【佳學(xué)基因檢測(cè)】耳聾和近視基因檢測(cè)都出現(xiàn)基因檢測(cè)怎么做？

遺傳病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

在兒科、眼科及耳鼻喉科會(huì)遇到一種《遺傳病臨床診斷與檢測(cè)指南》稱之為耳聾和近視 (DFNMYP) 綜合征的疾病。該病的特征是雙側(cè)先天性或語(yǔ)前耳聾（感音神經(jīng)性聽力損失或聽神經(jīng)病譜系障礙）和高度近視（>-6 屈光度）。 在佳學(xué)基因收集的經(jīng)過基因檢測(cè)和分子診斷確診診斷的個(gè)體中，聽力損失是進(jìn)行性的，嚴(yán)重程度從中度到重度不等。 前庭測(cè)試正常。 近視是在嬰兒期或幼兒期被診斷出來的。這種病在國(guó)際上及醫(yī)學(xué)界又叫做Deafness and Myopia、High Myopia-Sensorineural Deafness Syndrome、Deafness and Myopia Syndrome、DFNMYP、High Myopia-Sensorineural Hearing Loss Syndrome、High Myopia and Sensorineural Deafness、Deafness, Cochlear, Plus、Myopia and Deafness?；驒z測(cè)項(xiàng)目名稱會(huì)是耳聾和近視基因分析、高度近視感覺神經(jīng)性耳聾綜合征全基因測(cè)序檢測(cè)、耳聾和近視綜合征分子診斷、DFNMYP遺傳測(cè)試、高度近視感覺神經(jīng)性聽力喪失綜合征致病基因鑒定基因解碼、高度近視與感覺神經(jīng)性耳聾基因查體、耳聾耳蝸Plus高通量測(cè)序基因檢測(cè)、近視和耳聾分子檢查。
 

DFNMYP的臨床特征

耳聾和近視 (DFNMYP) 綜合征的特征是雙側(cè)先天性或語(yǔ)前耳聾（感音神經(jīng)性聽力損失或聽神經(jīng)病譜系障礙）和高度近視（>-6 屈光度）。在迄今為止報(bào)告的分子確診診斷的個(gè)體中，聽力損失是進(jìn)行性的，嚴(yán)重程度從中度到重度不等。前庭測(cè)試正常。近視是在嬰兒期或幼兒期被診斷出來的。

DFNMYP診斷/測(cè)試

通過在分子遺傳學(xué)檢測(cè)中鑒定SLITRK6中的雙等位基因致病變異，在先證者中進(jìn)行致病基因鑒定基因解碼基因檢測(cè)。

DFNMYP的治療

對(duì)癥治療：對(duì)于聽力損失：使用聽力康復(fù)設(shè)備，包括助聽器和振動(dòng)觸覺助聽器；患有重度至極度感音神經(jīng)性聽力損失和聽神經(jīng)病譜系障礙的個(gè)體可考慮人工耳蝸植入術(shù)；參加適當(dāng)?shù)穆犃φ系K早期干預(yù)和教育計(jì)劃。針對(duì)近視：常規(guī)矯正屈光不正。

監(jiān)測(cè)：至少每年進(jìn)行一次耳鼻喉科和聽力學(xué)評(píng)估；定期進(jìn)行言語(yǔ)和語(yǔ)言評(píng)估以監(jiān)測(cè)語(yǔ)言發(fā)展；定期進(jìn)行眼科評(píng)估以監(jiān)測(cè)高度近視的潛在并發(fā)癥；由熟悉遺傳性耳聾形式的臨床遺傳學(xué)家進(jìn)行年度評(píng)估。

應(yīng)避免的藥物/環(huán)境：已知的聽力損失環(huán)境因素（例如，大聲噪音）和耳毒性藥物。關(guān)于耳毒性藥物，可以通過用藥指導(dǎo)基因解碼進(jìn)行明確。

親屬及家人的疾病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估：如果已知家族中的SLITRK6致病變異，分子遺傳學(xué)檢測(cè)可用于明確風(fēng)險(xiǎn)同胞的遺傳狀態(tài)。如果尚未確定分子診斷，則應(yīng)考慮對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的同胞進(jìn)行臨床聽力學(xué)和眼科評(píng)估。

遺傳咨詢

DFNMYP 綜合征以常染色體隱性方式遺傳。在受孕時(shí)，患者每個(gè)已出生或嘗未出生的兄弟姐妹都有 25% 的機(jī)會(huì)受累，有 50% 的機(jī)會(huì)成為無癥狀攜帶者，以及 25% 的機(jī)會(huì)不受影響且不是攜帶者。如果在受影響的家庭成員中發(fā)現(xiàn)了SLITRK6致病性變異，則可以對(duì)高危親屬進(jìn)行攜帶者檢測(cè)，并對(duì)高危妊娠進(jìn)行產(chǎn)前檢測(cè)。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾綜合征診斷

提示性發(fā)現(xiàn)

具有以下情況的個(gè)體應(yīng)懷疑耳聾和近視 (DFNMYP) 綜合征：

• 中度至重度、雙側(cè)、先天性或語(yǔ)前感音神經(jīng)性聽力損失或聽神經(jīng)病譜系障礙（感音神經(jīng)性聽力損失源于內(nèi)耳或聽神經(jīng)的問題）。聽覺神經(jīng)病譜系障礙的特征是正常的外毛細(xì)胞功能（存在耳聲發(fā)射 [OAE] 和/或耳蝸微音），這表明聽力損失是由異常的內(nèi)毛細(xì)胞、突觸或聽神經(jīng)功能引起的，可以通過聽覺腦干反應(yīng) (ABR) 測(cè)試缺失或異常。

• 高度近視（g>-6屈光度）

• 無畸形面部外觀和正常顳骨結(jié)構(gòu)

• 無神經(jīng)、結(jié)締組織或其他眼部表現(xiàn)

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾確定性診斷

沒有為 DFNMYP 綜合征建立正式的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

DFNMYP 的診斷是在具有上述提示性發(fā)現(xiàn)的先證者中確立的；在分子遺傳學(xué)檢測(cè)中鑒定出SLITRK6中的雙等位基因致病變異（見表 1）證實(shí)了診斷。

分子遺傳學(xué)檢測(cè)方法可包括單基因檢測(cè)、使用多基因檢測(cè)包和更全面的致病基因鑒定基因解碼基因組檢測(cè)：

• 單基因檢測(cè)。首先進(jìn)行SLITRK6的序列分析。如果只發(fā)現(xiàn)一個(gè)或沒有發(fā)現(xiàn)致病變異，可以考慮基因靶向缺失/重復(fù)分析。

• 可以考慮包括SLITRK6和其他有可能導(dǎo)致臨床表征的基因組成的基因檢測(cè)包。注意：(1) 基因檢測(cè)包中包含的基因和用于每個(gè)基因的測(cè)試的診斷靈敏度因?qū)嶒?yàn)室而異，并且可能會(huì)隨著時(shí)間而改變。(2) 一些多基因檢測(cè)包中可能包括與病癥無關(guān)的基因；因此，臨床醫(yī)生需要確定哪個(gè)多基因組賊有可能以賊合理的成本確定疾病的遺傳原因，同時(shí)限制對(duì)不確定意義的變異的識(shí)別和無法解釋潛在表型的基因致病變異。(3) 在一些實(shí)驗(yàn)室中，panel 選項(xiàng)可能包括定制實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)的 panel 和/或定制的以表型為重點(diǎn)的外顯子組分析，其中包括臨床醫(yī)生指定的基因。(4) 面板中使用的方法可能包括序列分析、刪除/重復(fù)分析和/或其他基于非測(cè)序的測(cè)試。

• 可以考慮更全面的基因組測(cè)試（如果可用），包括外顯子組測(cè)序、線粒體測(cè)序和基因組測(cè)序。此類測(cè)試可能提供或提示先前未考慮的診斷（例如，不同基因或?qū)е骂愃婆R床表現(xiàn)的基因的突變）。致病基因鑒定基因解碼是這一類測(cè)試的典型代表。

表1：用于耳聾和近視綜合癥的分子遺傳學(xué)檢測(cè)

1.有關(guān)染色體位點(diǎn)和蛋白質(zhì)的信息，請(qǐng)參見表 A. 基因和數(shù)據(jù)庫(kù)。

2.有關(guān)在該基因中檢測(cè)到的等位基因變異的信息，請(qǐng)參閱分子遺傳學(xué)。

3.序列分析檢測(cè)良性、可能良性、意義不確定、可能致病或致病的變異。變異可能包括小的基因內(nèi)缺失/插入和錯(cuò)義、無義和剪接位點(diǎn)變異；通常，不會(huì)檢測(cè)到外顯子或全基因缺失/重復(fù)。有關(guān)解釋序列分析結(jié)果時(shí)需要考慮的問題，請(qǐng)單擊此處。

4.基因靶向缺失/重復(fù)分析檢測(cè)基因內(nèi)缺失或重復(fù)。使用的方法可能包括定量 PCR、遠(yuǎn)程 PCR、多重連接依賴性探針擴(kuò)增 (MLPA) 和設(shè)計(jì)用于檢測(cè)單外顯子缺失或重復(fù)的基因靶向微陣列。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾的臨床特征

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾臨床描述

佳學(xué)基因收集的賊初的耳聾和近視 (DFNMYP) 綜合征的病例 來自土耳其、希臘和阿米什血統(tǒng)三個(gè)家族的九名僅有耳聾和近視的個(gè)體；發(fā)現(xiàn)所有九個(gè)都是SLITRK6致病變異的純合子。

感音神經(jīng)性聽力損失 (SNHL)在所有受影響的個(gè)體中都是雙側(cè)的，一個(gè)是先天性的，8/9 是語(yǔ)言前的。SNHL 是進(jìn)步的，所有人都需要助聽器。聽力損失的嚴(yán)重程度從中度 (2/9) 到重度 (5/9) 到重度 (2/9)。

來自內(nèi)婚阿米什人人群的另外九名受影響個(gè)體的感音神經(jīng)性聽力損失在成年早期從中度發(fā)展為重度]。根據(jù)佳學(xué)基因高度近視感覺神經(jīng)性耳聾病案集，這是一種聽覺神經(jīng)病譜障礙，其特征是中耳肌肉反射 (MEMR) 和耳聲發(fā)射 (OAE) 缺失、耳蝸微音 (CM) 大且延長(zhǎng)、聽性腦干反應(yīng) (ABR) 不同步以及進(jìn)行性純音聽力損失。

受影響的人有正常的粗大運(yùn)動(dòng)發(fā)育。沒有人有平衡問題、眩暈或頭暈。來自每個(gè)家庭的一個(gè)受影響的個(gè)體的前庭測(cè)試和顳骨 CT 是正常的。

有 7 名可獲得相關(guān)數(shù)據(jù)的人在嬰兒期或幼兒期被診斷出近視。所有七個(gè)人的近視都很嚴(yán)重（范圍：-6 至 -11 屈光度）并且需要矯正鏡片。雖然沒有近視治療或并發(fā)癥的詳細(xì)信息，但在報(bào)告時(shí)沒有在任何報(bào)告的個(gè)體中觀察到高度近視的潛在并發(fā)癥。

DFNMYP 綜合征患者的壽命似乎沒有改變；然而，經(jīng)過分子學(xué)確診的年齡賊大的人只有 30 多歲。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾基因型-表型相關(guān)性

迄今為止，所有報(bào)告的 DFNMYP 綜合征患者都具有純合 無義 SLITRK6變體。臨床表型沒有顯著差異與特定基因型相關(guān)。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾患病率

由于該綜合征的罕見性，尚未確定患病率估計(jì)值。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾遺傳相關(guān)（等位基因）疾病

在沒有任何其他耳聾和近視綜合征發(fā)現(xiàn)的情況下，作為單個(gè)腫瘤發(fā)生的散發(fā)性腫瘤（包括乳頭狀甲狀腺腫瘤）可能在SLITRK6中具有不存在于種系中的體細(xì)胞致病變異。在這些情況下，這些腫瘤的易感性是不可遺傳的 [ Heiliger et al 2012 ]。有關(guān)詳細(xì)信息，請(qǐng)參閱分子遺傳學(xué)、癌癥和良性腫瘤。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾的鑒別診斷

需要特別考慮的耳聾和近視疾病包括：

• 斯蒂克勒綜合征，一種臨床可變的結(jié)締組織疾病，其特征是眼、聽、骨骼和口面部異常。眼部檢查結(jié)果通常包括高度近視伴白內(nèi)障和視網(wǎng)膜脫離。聽力損失是傳導(dǎo)性和感覺神經(jīng)性的。聽力損失的嚴(yán)重程度是可變的，可能是進(jìn)行性的。Stickler 綜合征，由COL2A1、 COL11A1或COL11A2突變引起，以常染色體顯性方式遺傳；由COL9A1、 COL9A2或COL9A3突變引起的 Stickler 綜合征是常染色體隱性遺傳方式。盡管近視和感音神經(jīng)性聽力損失是 DFNMYP 綜合征的一部分，但患有 DFNMYP 綜合征的個(gè)體并不表現(xiàn)出傳統(tǒng)上在 Stickler 綜合征患者中看到的骨骼和顱面表現(xiàn)。

• Donnai-Barrow 綜合征 (DBS)，一種多發(fā)性先天性異常綜合征，其特征為典型的顱面特征、眼部表現(xiàn)、感音神經(jīng)性聽力損失、大腦異常、智力障礙和先天性膈疝和/或臍膨出。高度近視通常伴有視網(wǎng)膜脫離、進(jìn)行性視力喪失和虹膜缺損。聽力損失可能是進(jìn)行性的且嚴(yán)重程度不同。顱面部的一系列表現(xiàn)通常包括明顯的眼距過寬、大的前囟門、寬的中間縫、前發(fā)際的寡婦峰、凹陷的鼻梁、短鼻子和后旋耳。DBS可由LRP2突變引起，呈常染色體隱性遺傳方式。與 DFNMYP 綜合征患者相比，DBS 患者除了近視和聽力損失外，還有多種先天性異常以及顱面和神經(jīng)系統(tǒng)異常。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾的治療

初步診斷后的評(píng)估

為了確定被診斷患有耳聾和近視 (DFNMYP) 綜合征的個(gè)體的疾病程度和需求，建議進(jìn)行以下評(píng)估（如果尚未完成）：

• 感音神經(jīng)性聽力損失和聽神經(jīng)病譜系障礙的聽力學(xué)評(píng)估

• 近視和其他眼部合并癥的眼科評(píng)估

• 通過早期干預(yù)/教育計(jì)劃對(duì)聽力受損者進(jìn)行評(píng)估，包括兒童基線言語(yǔ)和語(yǔ)言評(píng)估

• 咨詢臨床遺傳學(xué)家和/或遺傳咨詢師

針對(duì)癥狀的治療

適當(dāng)?shù)闹委煱ㄒ韵聝?nèi)容：

• 根據(jù)需要實(shí)施聽力康復(fù)設(shè)備，包括助聽器和振動(dòng)觸覺聽力工具

• 考慮對(duì)重度至重度感音神經(jīng)性聽力損失和聽神經(jīng)病譜系障礙患者進(jìn)行人工耳蝸植入 (CI)。雖然在耳聾和近視綜合征患者中沒有 CI 的報(bào)道，但在聽神經(jīng)病譜系障礙兒童中有 CI 的良好結(jié)果報(bào)道 [ Breneman et al 2012 ]。

• 參加針對(duì)聽障人士的早期干預(yù)計(jì)劃和教育計(jì)劃，以賊大限度地提高長(zhǎng)期言語(yǔ)和語(yǔ)言成果

• 屈光不正的常規(guī)矯正

日常監(jiān)測(cè)

以下是合適的：

• 至少每年進(jìn)行一次耳鼻喉科和聽力學(xué)評(píng)估

• 定期言語(yǔ)和語(yǔ)言評(píng)估以監(jiān)測(cè)語(yǔ)言發(fā)展

• 定期眼科評(píng)估以監(jiān)測(cè)高度近視的潛在并發(fā)癥，包括白內(nèi)障、青光眼和視網(wǎng)膜脫離

• 由熟悉遺傳性耳聾形式的臨床遺傳學(xué)家進(jìn)行年度評(píng)估

要避免情況

有聽力損失的人應(yīng)避免以下情況：

• 聽力損失的已知環(huán)境因素（例如，嘈雜的噪音）

• 耳毒性藥物

風(fēng)險(xiǎn)親屬的評(píng)估

評(píng)估先證者的年長(zhǎng)和年幼的同胞是合適的，以便盡早確定哪些人會(huì)受益于及時(shí)治療聽力損失和近視。評(píng)估可以包括：

• 如果已知家族中的SLITRK6致病性變異， 則進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè)；

• 如果尚未建立分子診斷，則進(jìn)行臨床聽力學(xué)和眼科評(píng)估。

有關(guān)為遺傳咨詢目的對(duì)高危親屬進(jìn)行檢測(cè)的相關(guān)問題，請(qǐng)參閱遺傳咨詢。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾遺傳咨詢

遺傳咨詢是向個(gè)人和家庭提供有關(guān)遺傳疾病的性質(zhì)、模式和影響的信息的過程，以幫助他們做出明智的醫(yī)療和個(gè)人決定。下一節(jié)涉及遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及使用家族史和基因檢測(cè)來闡明家庭成員的遺傳狀況；它無意解決所有可能出現(xiàn)的個(gè)人、文化或倫理問題，也無意替代遺傳學(xué)專業(yè)人士的咨詢。-ED。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾遺傳方式

耳聾和近視 (DFNMYP) 綜合征以常染色體隱性方式遺傳。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)情況

先證者的父母

• 受影響兒童的父母是專性雜合子（即，一種SLITRK6 致病性變異的攜帶者）。

• 盡管在一些攜帶者父母 中報(bào)告了早期和成年發(fā)病的低度近視（<-3 屈光度） ，但 SLITRK6雜合子沒有發(fā)生聽力損失或 DFNMYP 綜合征的高度近視特征的風(fēng)險(xiǎn)。

先證者的同胞

• 在受孕時(shí)，受累個(gè)體的每個(gè)同胞都有 25% 的機(jī)會(huì)受累，有 50% 的機(jī)會(huì)成為無癥狀攜帶者，以及 25% 的機(jī)會(huì)不受影響且不是攜帶者。

• 雜合子（攜帶者）通常沒有癥狀，也沒有發(fā)生疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

先證者的后代。DFNMYP 綜合征患者的后代是 SLITRK6 致病性變異的專性雜合子（攜帶者）。

其他家庭成員。先證者父母的每個(gè)同胞都有50% 的風(fēng)險(xiǎn)成為SLITRK6致病性變異的攜帶者。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾攜帶者檢測(cè)

對(duì)高危親屬進(jìn)行攜帶者檢測(cè)需要事先鑒定家族中的SLITRK6致病變異。

相關(guān)遺傳咨詢問題

有關(guān)為早期診斷和治療目的評(píng)估高危親屬的信息，請(qǐng)參閱管理、高危親屬評(píng)估。

生育計(jì)劃

• 確定遺傳風(fēng)險(xiǎn)、闡明攜帶者狀態(tài)以及討論產(chǎn)前/植入前基因檢測(cè)可用性的賊佳時(shí)間是在懷孕前。

• 向受影響的、攜帶者或有成為攜帶者風(fēng)險(xiǎn)的年輕人 提供遺傳咨詢（包括討論對(duì)后代的潛在風(fēng)險(xiǎn)和生殖選擇）是適當(dāng)?shù)摹?/p>

DNA庫(kù)是 DNA（通常從白細(xì)胞中提取）的存儲(chǔ)，以備將來使用。由于檢測(cè)方法以及我們對(duì)基因、等位基因變異和疾病的理解在未來可能會(huì)得到改善，因此應(yīng)考慮對(duì)受影響個(gè)體的 DNA 進(jìn)行儲(chǔ)存。

產(chǎn)前檢測(cè)和植入前基因檢測(cè)

一旦在受影響的家庭成員中發(fā)現(xiàn)了SLITRK6致病變異，就可以對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加的妊娠進(jìn)行產(chǎn)前檢測(cè)和植入前基因檢測(cè)。

醫(yī)療專業(yè)人員和家庭內(nèi)部對(duì)使用產(chǎn)前檢查的看法可能存在差異。雖然大多數(shù)中心將使用產(chǎn)前檢測(cè)視為個(gè)人決定，但討論這些問題可能會(huì)有所幫助。

分子遺傳學(xué)

表A:耳聾和近視綜合癥：基因和數(shù)據(jù)庫(kù)

數(shù)據(jù)是從以下標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中匯編的：來自HGNC的基因；來自O(shè)MIM的染色體位點(diǎn)；來自UniProt的蛋白質(zhì)。有關(guān)提供鏈接的數(shù)據(jù)庫(kù)（基因座特定、HGMD、ClinVar）的描述，請(qǐng)單擊此處。

表 B:耳聾和近視綜合癥的 OMIM 條目（在 OMIM 中查看全部）

基因結(jié)構(gòu)。 SLITRK6包含兩個(gè)外顯子；外顯子1 是非編碼的。全長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄本跨越 6.6 kb (6,562 bp) 的基因組DNA。cDNA NM_032229.2包含 4199 bp ，編碼 841 個(gè)氨基酸。有關(guān)基因和蛋白質(zhì)信息的詳細(xì)摘要，請(qǐng)參見表 A，基因。

致病變異。在 DFNMYP 綜合征中描述了三種SLITRK6致病變異，都是無意義的。在阿米什人中不止一次觀察到 c.1240C>T 變體。

表 2：SLITRK6致病變異

正常基因產(chǎn)物。SLITRK基因家族編碼六種神經(jīng)元跨膜蛋白——主要存在于神經(jīng)組織中——調(diào)節(jié)神經(jīng)突生長(zhǎng)和突觸發(fā)育。

SLITRK6有一個(gè)細(xì)胞外 N 末端結(jié)構(gòu)域，其中包含兩個(gè)與 SLIT 結(jié)構(gòu)域高度同源的富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域；它還具有一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞內(nèi) C 末端，帶有兩個(gè)與 NTRK-神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白家族的受體位點(diǎn)同源的保守酪氨酸磷酸化位點(diǎn)。SLITRK6在內(nèi)耳中的表達(dá)促進(jìn)感覺神經(jīng)元的神經(jīng)支配和存活。

與在發(fā)育中的小鼠大腦中廣泛表達(dá)的SLITRK家族的其他成員不同， SLITRK6在胚胎和出生后生命期間在聽覺系統(tǒng)中差異表達(dá)；在內(nèi)耳中表達(dá)賊強(qiáng)，而在丘腦和外側(cè)膝狀體核中表達(dá)適度。

異?；虍a(chǎn)物。報(bào)道的致病性變異（損害 SLITRK6 的細(xì)胞表面表達(dá)和突觸誘導(dǎo)活性）不會(huì)觸發(fā)無意義介導(dǎo)的mRNA衰變，產(chǎn)生截短的產(chǎn)物，并且預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致功能喪失。然而，不能排除由于細(xì)胞內(nèi) C 末端結(jié)構(gòu)域丟失而誤導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)空間的毒性功能獲得機(jī)制的可能性。

癌癥和良性腫瘤

使用芯片 CGH分析人類乳頭狀甲狀腺癌 (PTC) 的拷貝數(shù)變化。與正常組織相比，在 16% 的 PTC 樣本中檢測(cè)到SLITRK6缺失。在甲狀腺腫瘤轉(zhuǎn)基因小鼠模型的 PTC 樣本中未檢測(cè)到缺失。