【佳學(xué)基因檢測】新生兒耳聾基因檢測

耳聾是賊常見的出生缺陷之一,影響語言、認(rèn)知和社會情感發(fā)展。新生兒期進行聽力篩查和早期診斷對于開展及時干預(yù)十分重要。近年來,分子遺傳學(xué)技術(shù)的進步為嬰兒耳聾的診斷和治療帶來了新的契機。佳學(xué)基因檢測綜述了耳聾的遺傳學(xué)基礎(chǔ)、常見病因基因、新生兒聽力篩查的意義以及基因檢測在新生兒耳聾診斷中的應(yīng)用,旨在加深對新生兒耳聾基因檢測的認(rèn)識。

耳聾是賊常見的出生缺陷之一,其發(fā)生率約為千分之一至千分之三。根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn),新生兒期常規(guī)聽力篩查對于發(fā)現(xiàn)和診斷聽力損害具有重要意義。近年來基因檢測技術(shù)的發(fā)展為嬰兒耳聾的診斷和治療帶來了新的契機。本文將重點介紹耳聾的分類、發(fā)生機制、常見病因基因以及新生兒耳聾基因檢測在早期診斷中的應(yīng)用價值。

一、耳聾的分類

根據(jù)病因?qū)W,耳聾可分為遺傳性耳聾、獲得性耳聾和不明原因耳聾。遺傳性耳聾占所有嬰兒耳聾的50%以上,其中非綜合征性耳聾約占30%,綜合征相關(guān)耳聾約占20%。綜合征相關(guān)耳聾常伴有其他系統(tǒng)性癥狀。獲得性耳聾可由于生產(chǎn)損傷、產(chǎn)后感染、ototoxic藥物等原因引起。不明原因耳聾指在規(guī)范檢查后仍無法明確病因的耳聾。

遺傳性耳聾按遺傳方式又可分為常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖隱性和線粒體遺傳類型。常染色體顯性耳聾多為嚴(yán)重到深度聽力損失,發(fā)病早,常在語言獲得關(guān)鍵期前發(fā)病。常染色體隱性耳聾多見于輕、中度耳聾,發(fā)病可以晚至成人期,對語言發(fā)育影響較小。X連鎖隱性耳聾好發(fā)于男性。線粒體遺傳較為少見,具有母系遺傳特征。

二、耳聾的發(fā)生機制

外胚層來源的耳道、中耳和內(nèi)耳有機構(gòu)發(fā)育異常可導(dǎo)致傳導(dǎo)性聽力損失。而發(fā)生在蝸牛的感覺上皮及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的病變則可引起感音神經(jīng)性耳聾。常見的發(fā)生機制包括:

1. 毛細(xì)胞發(fā)育異常:導(dǎo)致毛細(xì)胞數(shù)量不足或功能缺陷。

2. 蝸牛發(fā)育異常:主要表現(xiàn)為蝸牛形態(tài)發(fā)育不全。嚴(yán)重者僅有一個蝸牛腔。

3. 耳蝸 membranous 迷路發(fā)育異常。

4. 皮質(zhì)器及其他支持結(jié)構(gòu)發(fā)育異常。 

5. 胚層發(fā)育異常導(dǎo)致外胚層、中胚層及內(nèi)胚層結(jié)構(gòu)發(fā)育異常。

6. 聽神經(jīng)發(fā)育異常。

三、常見病因基因

迄今為止,已發(fā)現(xiàn)與遺傳性耳聾相關(guān)的病因基因超過150個,新基因仍持續(xù)被發(fā)現(xiàn)[4]。GJB2 基因突變是賊常見的遺傳性耳聾病因,我國華人人群約占遺傳性耳聾的20%。其次常見的致病基因有SLC26A4、MITF、KCNQ4等。不同人群常見病因基因有一定區(qū)別。表1列出了與耳聾相關(guān)的幾個常見基因。

表1 與耳聾相關(guān)的幾個常見基因

四、新生兒聽力篩查的含義 

新生兒聽力篩查目的是發(fā)現(xiàn)聽力損傷, 盡早進行干預(yù)治療。據(jù)統(tǒng)計,及時發(fā)現(xiàn)并治療嬰兒耳聾,則言語智力可達正常兒童的80%以上,否則語言智商將顯著降低。中國自1999年在北京啟動新生兒聽力篩查以來,篩查工作逐步在全國推廣。篩查目前主要采用otoacoustic emission 檢測和自動聽力腦干反應(yīng)技術(shù)。聽力篩查陽性的嬰兒需進一步進行聽力診斷評估。

五、新生兒基因檢測在耳聾診斷中的應(yīng)用

基因檢測不僅可以明確遺傳性耳聾的病因,為家長提供生育咨詢,而且可評估患兒的發(fā)病風(fēng)險、為干預(yù)治療提供指導(dǎo)。對于耳聾診斷不明確的患兒,基因檢測有助于確定病因類別。同時,基因檢測還可以了解患兒對人工耳蝸植入的潛在反應(yīng)。因此,基因檢測是新生兒耳聾診斷的重要手段。常規(guī)新生兒耳聾基因檢測建議針對我國常見的10余個耳聾致病基因進行檢測,包括GJB2、SLC26A4、MT-RNR1、GJB3等。對于常見疾病位點沒有發(fā)現(xiàn)致病基因突變者，需要采用耳聾致病基因鑒定基因解碼進行。分析后還需要對其家族成員進行進一步檢測驗證。

綜上所述,耳聾基因檢測技術(shù)的應(yīng)用改善了耳聾的診斷水平,特別是對于嬰兒期發(fā)現(xiàn)的耳聾?；驒z測結(jié)果不僅有助于確定病因,為暫時無能力配合聽力檢查的嬰兒提供了重要的診斷依據(jù),而且為后續(xù)的干預(yù)措施提供指導(dǎo),對提高耳聾患兒的語言能力具有重要意義。

六、佳學(xué)基因?qū)π律鷥憾@的深度了解

聽力損害是人類賊常見的感覺神經(jīng)系統(tǒng)疾病。約1-3/1000的新生兒在出生時或出生后的頭幾年內(nèi)受到嚴(yán)重聽力損傷或耳聾的影響。同樣數(shù)量的兒童在成年前變聾。嚴(yán)重聽力損傷的原因非常不均一。根據(jù)生理缺陷的形式,聽力障礙可分類為導(dǎo)電性聽力損失、感音神經(jīng)性聽力損失或兩者的組合。聽力障礙的原因可能包括環(huán)境因素或病毒感染、強烈的噪音源、耳毒藥物以及遺傳因素。聽力障礙可以在任何發(fā)育階段發(fā)生,并且在若干年內(nèi)從輕度聽力損失發(fā)展為耳聾,呈現(xiàn)漸進性過程。耳聾的致病基因鑒定基因解碼是國際上公認(rèn)的區(qū)發(fā)耳聾遺傳性的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。

約60%的所有語前聽力障礙屬于遺傳性。遺傳性聽力障礙分為綜合征性和非綜合征性;非綜合征性聽力障礙(NSHL)為單獨出現(xiàn),而綜合征性聽力障礙(SHL)伴有其他疾病。近70%的遺傳性聽力損失屬于非綜合征,主要是由感音神經(jīng)性原因引起。其中,約80%的病例遵循常染色體隱性(DFNB)遺傳模式,18%遵循常染色體顯性(DFNA)遺傳模式;約2%是X連鎖(DFNX)或線粒體相關(guān)(MT)。迄今為止,耳聾基因檢測數(shù)據(jù)庫已記錄了193個基因座位,其中已確定了143個基因,至少有50個基因仍未知，需要通過基因解碼進行明確。 

在大多數(shù)病例中,非綜合征性聽力障礙(NSHL)是單基因效應(yīng)所致,即一個基因缺陷導(dǎo)致疾病,但遺傳異質(zhì)性存在。然而,在極少數(shù)情況下,多基因缺陷似乎是解釋遺傳模式所需的。

與非綜合征性聽力障礙(NSHL)一樣,綜合征性聽力障礙(SHL)具有許多不同的遺傳原因。綜合征性聽力障礙例如與外耳、內(nèi)耳或巖骨畸形相關(guān),并且常伴有其他器官疾病,如甲狀腺、腎功能障礙或眼疾。迄今為止,已確定與聽力障礙相關(guān)的綜合征約400種。在許多這些綜合征中,聽力損失輕微至中度且波動,其中一些綜合征非常罕見。

DFNB1基因座[MIM 220290],定位于13q11-12染色體段,由GJB2基因[MIM 121011]突變引起,該基因編碼連接蛋白26,以及GJB6基因(連接蛋白30)[MIM604418][5]缺失引起。  

所有非綜合征性隱性聽力損傷的一半是由于這一基因位點的改變引起的。這導(dǎo)致DFNB1基因位點的這些雜合子基因缺陷在一般人群中的患病率約為1/60。

Pendred綜合征是賊常見的遺傳性綜合征性聽力障礙形式之一,發(fā)病率約為1-8/10萬。它遵循常染色體體隱性遺傳方式,臨床特征為感音神經(jīng)性聽力障礙伴甲狀腺功能障礙,后者通常只發(fā)生在第二十年代初期或中期。此外,還存在胖大泡(EVA = 胖大耳道)或蒙迪尼發(fā)育不良。迄今為止,SLC26A4基因[MIM 605646]變異被認(rèn)為是Pendred/EVA綜合征的原因。

佳學(xué)基因檢測的臨床數(shù)據(jù)顯示,父母希望盡快知道他們的新生兒是否與患有遺傳性疾病的孩子具有相同的遺傳缺陷。育兒壓力增加會導(dǎo)致聾兒和健聽兒行為問題的發(fā)生率更高。聾兒的父母不僅要面對交流困難、增加的醫(yī)療護理和教育挑戰(zhàn),關(guān)于孩子未來的擔(dān)憂也是聾兒父母的主要壓力源之一。新生兒基因檢測提供了一種簡單直接的方法,可以盡早明確新生兒的遺傳狀態(tài)。

七、新生兒耳聾的深度理解