【佳學(xué)基因檢測(cè)】自閉癥、孤獨(dú)癥與耳聾基因檢測(cè)

基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

自閉癥譜系障礙（ASD）是一種以社交孤立、刻板行為和興趣狹窄為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙，全球范圍內(nèi)的發(fā)病率約為1%，且男性患病率明顯高于女性（Johnson et al., 2007；Lai et al., 2014a）。除了社交和行為方面的障礙外，自閉癥譜系障礙患者還常伴有感覺(jué)功能障礙，包括觸覺(jué)、嗅覺(jué)、味覺(jué)、視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)等方面的問(wèn)題。雖然自閉癥的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但研究表明，遺傳多態(tài)性和環(huán)境因素共同作用可能會(huì)影響自閉癥的表型變異（Bailey et al., 1995；Veenstra-VanderWeele et al., 2004；Lopez-Rangel and Lewis, 2006）。在自閉癥患者中，常見(jiàn)小腦和腦干發(fā)育不良的現(xiàn)象（Courchesne et al., 1988；Hashimoto et al., 1992, 1995），包括小腦的Purkinje細(xì)胞減少、前腦神經(jīng)元成熟延遲、額葉和顳葉發(fā)育異常，以及腦干和新皮質(zhì)的偶發(fā)性畸形（Hardan et al., 2004；Pickett and London, 2005；Lainhart, 2006；Wegiel et al., 2010, 2014；Hampson and Blatt, 2015）。這些結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致了自閉癥患者典型的行為表現(xiàn)和感覺(jué)功能障礙。

聽(tīng)覺(jué)功能障礙與自閉癥

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥患者中聽(tīng)覺(jué)功能障礙的發(fā)生率較高，包括聽(tīng)力損失、過(guò)度敏感、在背景噪音和語(yǔ)言聲音編碼中的困難等（Tomchek and Dunn, 2007；Russo et al., 2009；Stiegler and Davis, 2010）。研究顯示，自閉癥群體中聽(tīng)力損失（從單側(cè)到雙側(cè)）和過(guò)度敏感的發(fā)生率較高（Rosenhall et al., 1999；Demopoulos and Lewine, 2016；Do et al., 2017）。Fitzpatrick等（2014）發(fā)現(xiàn)，大約29.4%的自閉癥兒童存在重度聽(tīng)力損失，并且這些兒童通過(guò)助聽(tīng)器得到了改善。此外，聽(tīng)覺(jué)功能障礙還與自閉癥相關(guān)的聽(tīng)覺(jué)通路神經(jīng)退行性變有關(guān)（Smith et al., 2019）。相反，Szymanski等（2012）發(fā)現(xiàn)，聽(tīng)力損失兒童中自閉癥的發(fā)生率較高，支持了外周聽(tīng)覺(jué)功能障礙可能與自閉癥功能障礙相關(guān)的觀點(diǎn)（Demopoulos and Lewine, 2016）。

盡管大量研究提供了關(guān)于自閉癥聽(tīng)覺(jué)腦干異常結(jié)構(gòu)和功能的證據(jù)，但仍有一些文獻(xiàn)顯示，自閉癥兒童的外周聽(tīng)覺(jué)表現(xiàn)與對(duì)照組相當(dāng)（Gravel et al., 2006；Tharpe et al., 2006）。Beers等（2014）對(duì)22篇關(guān)于自閉癥外周聽(tīng)力損失的文章進(jìn)行了綜述，認(rèn)為自閉癥兒童聽(tīng)力損失的風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有顯著增加。Tas等（2007）通過(guò)瞬態(tài)誘發(fā)耳聲發(fā)射和ABR評(píng)估了自閉癥兒童的聽(tīng)覺(jué)功能，發(fā)現(xiàn)積極的耳聲發(fā)射和正常的ABR聽(tīng)力水平表明自閉癥患者的外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)不受影響。然而，ABR結(jié)果顯示自閉癥兒童的III-V峰間潛伏期延長(zhǎng)（Rosenhall et al., 2003；Tas et al., 2007）。

遺傳背景與聽(tīng)覺(jué)功能障礙

大約10%的自閉癥病例有明確的遺傳背景。許多與自閉癥相關(guān)的遺傳和染色體疾病已被發(fā)現(xiàn)伴有聽(tīng)覺(jué)功能障礙，這暗示了自閉癥和聽(tīng)覺(jué)功能障礙之間可能存在共同的遺傳病因。染色體異常，如16p11.2缺失和重復(fù)、8q22.2-q22.3缺失等，常表現(xiàn)為聽(tīng)覺(jué)功能障礙、自閉癥、發(fā)育遲緩、癲癇等多種癥狀（Smith et al., 2002；Yang et al., 2015；Sinajon et al., 2015）。具體的遺傳因素中，ELMOD3和FGF2與聽(tīng)力相關(guān)，ELMOD3涉及常染色體隱性非綜合征性耳聾（Lahbib et al., 2019），而FGF2在聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)母細(xì)胞的增殖和生存中發(fā)揮作用（Wu et al., 2020a）。

一些單基因疾病，如脆性X綜合征、MEIS2綜合征和ADNP綜合征，也同時(shí)表現(xiàn)出聽(tīng)覺(jué)功能障礙和自閉癥特征（Rotschafer et al., 2015；Douglas et al., 2018；Hacohen-Kleiman et al., 2019）。這些基因均在大腦發(fā)育中發(fā)揮作用，其中MEIS2基因在雞的內(nèi)耳發(fā)育中起關(guān)鍵作用（Douglas et al., 2018）。雖然關(guān)于這些基因及其功能的信息還不充分，但現(xiàn)有研究表明，它們可能在聽(tīng)覺(jué)功能中扮演重要角色。

自閉癥小鼠模型的聽(tīng)覺(jué)功能研究

自閉癥小鼠模型被用于研究聽(tīng)覺(jué)功能障礙。具有16p11.2缺失的染色體異常小鼠表現(xiàn)出全頻率的ABR和聽(tīng)覺(jué)驚嚇?lè)瓷洌ˋSR）閾值增加，表明該區(qū)域的基因可能與聽(tīng)覺(jué)功能障礙相關(guān)（Konyukh et al., 2011；Golzio et al., 2012；Blumenthal et al., 2014；Yang et al., 2015），但其與聽(tīng)覺(jué)功能的關(guān)系尚未確定。單基因疾病小鼠模型，如Fmr1–/–、Cntnap2–/–和Adnp±小鼠，表現(xiàn)出自閉癥的經(jīng)典特征，并顯示出聽(tīng)力和聽(tīng)覺(jué)處理功能受損。聽(tīng)覺(jué)通路的解剖學(xué)，如腹側(cè)耳蝸核和三叉體中核，顯示出神經(jīng)元大小和數(shù)量減少，聽(tīng)覺(jué)皮層和小腦中的相關(guān)蛋白水平如VGAT、ChAT和GAD67發(fā)生改變（Rotschafer et al., 2015；Ruby et al., 2015；Truong et al., 2015；Hacohen-Kleiman et al., 2019），這些發(fā)現(xiàn)揭示了自閉癥小鼠模型中的中心聽(tīng)覺(jué)和突觸病理。

結(jié)論與展望

自閉癥患者中聽(tīng)覺(jué)功能障礙的發(fā)生率較高，包括聽(tīng)力損失、過(guò)度敏感、聲音辨別困難和語(yǔ)言聲音編碼等問(wèn)題。自閉癥兒童中聽(tīng)力損失的發(fā)現(xiàn)往往晚于聽(tīng)力正常的兒童，這表明聽(tīng)力損失可能在自閉癥發(fā)展中扮演重要角色。雖然聽(tīng)力損失在自閉癥中的表現(xiàn)不常見(jiàn)，但兩者均影響兒童的溝通能力，因此，聽(tīng)力障礙可能對(duì)自閉癥的發(fā)展產(chǎn)生影響。針對(duì)確認(rèn)或疑似自閉癥的兒童進(jìn)行全面的聽(tīng)覺(jué)評(píng)估和早期聽(tīng)力干預(yù)，對(duì)于改善社會(huì)溝通能力和減輕自閉癥的攻擊性行為具有重要意義。

自閉癥與染色體及單基因疾病相關(guān)的聽(tīng)覺(jué)功能障礙相對(duì)應(yīng)，并且自閉癥小鼠模型中的神經(jīng)元大小和數(shù)量減少也得到了驗(yàn)證。這些研究表明，神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的基因可能在聽(tīng)覺(jué)功能中起作用，提示我們自閉癥相關(guān)基因可能作為潛在的耳聾基因。未來(lái)，需要應(yīng)用特定的轉(zhuǎn)基因小鼠模型以澄清這些基因在聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中的作用和影響。此外，下一代測(cè)序技術(shù)應(yīng)被用于識(shí)別更多潛在的自閉癥相關(guān)耳聾候選基因，以進(jìn)一步推動(dòng)對(duì)自閉癥及其聽(tīng)覺(jué)功能障礙的理解和治療。