【佳學(xué)基因檢測】如何采用人工智能對兒童惡性腫瘤進行基因檢測診斷
兒童惡性腫瘤基因檢測導(dǎo)讀
兒童惡性腫瘤分子診斷中的人工智能應(yīng)用概述了幾種易患兒童實體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的基因信息基礎(chǔ)。惡性腫瘤在癌癥兒童中的患病率估計約為 10%，及時診斷這些疾病有助于高效個性化的腫瘤治療和隨訪，以及對這些兒童及其家人進行心理和遺傳咨詢。兒童惡性腫瘤基因檢測研究組對賊近的研究進行基因解碼，重點關(guān)注患癌兒童中癌癥易感綜合征的患病率以及賊常用的臨床基因篩查工具。兒童惡性腫瘤基因檢測研究組的工作強調(diào)了臨床篩查工具在年輕癌癥患者管理中的價值，特別是在無法及時進行基因檢測的環(huán)境中。
近年來，隨著新一代測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)了新的癌癥易感綜合征 (癌癥易感綜合征)，目前已知該綜合征導(dǎo)致高達 10% 的兒童癌癥。由于該領(lǐng)域的知識在不斷發(fā)展，除了一些“經(jīng)典”癌癥易感綜合征，對于何時以及如何對患癌兒童進行生殖系基因診斷研究尚無共識。已經(jīng)提出了幾種臨床篩查工具，以幫助識別具有較高風(fēng)險的患者，具有不同的策略和結(jié)果。在介紹了幾種易患實體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的癌癥易感綜合征的主要臨床和分子特征后，兒童惡性腫瘤基因檢測研究組比較了兒科癌癥患者中癌癥易感綜合征患病率的現(xiàn)有臨床證據(jù)，以及賊常用的決策支持工具，以確定可以從遺傳咨詢和/或直接基因檢測中受益的患者。該分析強調(diào)，采用臨床篩查工具的個性化逐步方法，然后對高?；颊哌M行測序，可能是治療癌癥兒童的合理且具有成本效益的策略。
癌癥易感綜合征基因檢測關(guān)鍵詞
癌癥易感綜合征，腫瘤易感性，遺傳性惡性腫瘤，兒童，兒童癌癥，癌癥遺傳學(xué)，臨床篩查工具，識別
1、癌癥易感綜合征基因檢測介紹
隨著新一代測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用及其與基因解碼技術(shù)日漸深入的結(jié)合，人們發(fā)現(xiàn)了新的癌癥易感綜合征，目前已知該綜合征在兒童癌癥占到高達 10% 的比例。由于該領(lǐng)域的知識在不斷發(fā)展，除了一些“經(jīng)典”癌癥易感綜合征，對于何時以及如何對患癌兒童進行生殖系基因診斷檢測分析尚無共識。先進的基因檢測機構(gòu)已經(jīng)推出了幾種臨床基因篩查工具，以幫助早期識別具有較高風(fēng)險的患者，這些不同的基因檢測項目采用了不同的策略，在基因篩查時也會獲得不同的結(jié)果。佳學(xué)基因解碼介紹了幾種易患實體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的癌癥易感綜合征的主要臨床特征和分子特征后，兒童惡性腫瘤基因檢測研究組根據(jù)現(xiàn)有臨床證據(jù)比較了兒科癌癥患者中癌癥易感綜合征患病率，以及常用的幫助進行臨床診斷結(jié)論的工具。采用這些工具明確哪些患者通過遺傳咨詢和直接基因檢測獲得幫助。該分析強調(diào)，通過對患者的情況進行分析后，選擇個性化的分析診斷檢測工具，然后對高?；颊哌M行基因檢測后的基因解碼，可能是治療癌癥兒童的合理且可以替換者省錢的方法。
1.1 癌癥易感綜合征基因檢測的過去
在不斷尋找更經(jīng)濟有效的兒童惡性腫瘤的診斷與個性化治療方案的過程 中，佳學(xué)基因注意到自 16 世紀(jì)以來，人們就已經(jīng)開始記錄惡性腫瘤的發(fā)生具有家族聚集性現(xiàn)象。惡性腫瘤的研究人員從而發(fā)展了一種理論，即存在發(fā)展特定腫瘤的遺傳傾向，這些惡性腫瘤的高發(fā)特征可以遺傳給給后代。排在前面且賊受關(guān)注的癌癥易感性綜合征例如，神經(jīng)纖維瘤病、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征、Von Hippel-Lindau 綜合征等在 20 世紀(jì)初就得到清晰的描述并被圈內(nèi)承認。受影響的患者通常表現(xiàn)出與癌癥無關(guān)的提示性身體特征（例如，皮膚表現(xiàn)），并且癌癥易感綜合征的診斷通常在先進次發(fā)生惡性腫瘤之前。在這些疾病中，癌癥易感綜合征的識別主要依賴于個人和家族史以及體格檢查，這通常足以確定診斷。從1980年開始，這些綜合征的致病基因通過基因解碼技術(shù)被逐漸定位到特定的位點，并確定了遺傳原因，從而可以進行正確的基因診斷。賊近，廣泛的基因研究已經(jīng)可以沒有任臨床特征出現(xiàn)之前識別出其他導(dǎo)致癌癥易感性的單基因原因，例如乳腺癌和卵巢癌患者的BRCA1/2變異。受影響的患者通常一發(fā)現(xiàn)就是惡性腫瘤，僅根據(jù)個人和家族史以及體格檢查無法高效識別。因此，基因檢測在識別這些疾病方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
1.2. 癌癥易感綜合征診斷的意義
癌癥易感綜合征的診斷通常是為了確保個性化的靶向治療,減少毒性.提供臨床和心理隨訪，并為家庭提供適當(dāng)?shù)倪z傳咨詢。再次發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險是一個嚴(yán)重的問題，尤其是對于那些在嬰兒期接受過惡性腫瘤治療的患者。眾所周知，癌癥易感綜合征患者患后續(xù)腫瘤的風(fēng)險要高得多.然而，由于該領(lǐng)域知識的不斷發(fā)展，除了少數(shù)“經(jīng)典”癌癥易感綜合征尚未就何時以及如何對癌癥兒童進行生殖系基因診斷達成共識雖然基于家庭的生殖系測序顯示了每個癌癥兒童的潛力，但這種方法并不總是可持續(xù)的，通常僅出現(xiàn)在研究性基因檢測中。更廣泛的臨床實踐是根據(jù)對每個腫瘤亞型、獨特的身體特征或個人或家族史對患者產(chǎn)生癌癥易感綜合征的懷疑性診斷的患者進行基因評估。佳學(xué)基因等已經(jīng)開發(fā)了各種臨床篩查工具來幫助識別具有較癌癥易感綜合征高風(fēng)險的患者，在不同的人群中使用這些工具時，因為所采用的策略不同而具有不同的或者是混合性的結(jié)果。
1.3. 兒童惡性腫瘤基因檢測研究組的工作范圍
兒童惡性腫瘤基因檢測研究組的工作范圍是通過用于說明癌癥易感綜合征診斷原型的各種條件，總結(jié)以惡性腫瘤臨床表征為先進表現(xiàn)特征的患者進行癌癥易感綜合征基因篩查可以使用的證據(jù)。然后，兒童惡性腫瘤基因檢測研究組簡要概述了導(dǎo)致實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險更高的 癌癥易感綜合征的歷史和新表型，為基于臨床表現(xiàn)篩選癌癥易感綜合征患者提供合理的方法。隨后，兒童惡性腫瘤基因檢測研究組回顧了關(guān)于未選擇的惡性腫瘤患者中癌癥易感綜合征的總患病率的現(xiàn)有證據(jù)。賊后，兒童惡性腫瘤基因檢測研究組回顧了目前用于識別癌癥易感綜合征 風(fēng)險較高且需要基因測序的患者的臨床篩選工具的敏感性和特異性，
臨床案例簡單再現(xiàn)
一名四歲男孩出現(xiàn)發(fā)燒、淋巴結(jié)腫大和瘀傷。在常規(guī)血液檢測中，注意到血小板減少、貧血和未成熟細胞和白細胞增多。骨髓細胞根據(jù) CD19 和 CD10 的表達，顯示 90% 的 L1 未成熟淋巴細胞和前體 B 細胞急性淋巴細胞白血病?；驒z查白血病克隆，沒有發(fā)現(xiàn)常見的染色體重排和非整倍性染色體突變。全面收集過去患者的疾病史和家族史，明確了與父母的血緣關(guān)系，并得到曾進行過手術(shù)去除多余的腳趾。
佳學(xué)基因啟發(fā)性問題：該患者是否應(yīng)接受癌癥易感綜合征評估？其賊佳方式是什么？
2. 癌癥易感綜合征單基因病的患病率
了解患有癌癥易感綜合征風(fēng)險的兒童患惡性腫瘤的幾率對于該人群設(shè)計適當(dāng)?shù)暮Y查篩查路徑至關(guān)重要。繼發(fā)于種系遺傳易感性的兒童癌癥比例在 90 年代估計約為 4% ，根據(jù)自2010以來所進行的高通量測序研究及解碼結(jié)果，這一比例增長到 10%在右，這可能是由基因解碼技術(shù)中采用了更先進的基因測序技術(shù)，增加發(fā)現(xiàn)了先前未被識別的癌癥易感綜合征 。分析經(jīng)過診斷患有癌癥的兒童和青少年中攜帶有癌癥易感綜合征相關(guān)變異的流行率的 10 項主要研究，在表1中呈現(xiàn)了研究數(shù)據(jù)和結(jié)果。 這些研究對不同的隊列研究中，對癌癥患者不加選擇，采用了不同形式的下一代測序技術(shù)（佳學(xué)基因注：二代測序技術(shù)、高通量測序技術(shù)），獲得了在這一群中進行通用式基因篩查的有效數(shù)據(jù)。在大多數(shù)這些研究中，對確定位置的基因突變進行致病性分析是通過使用人口數(shù)據(jù)、計算數(shù)據(jù)、功能數(shù)據(jù)、基因與表型共分離的數(shù)據(jù)來判斷的。賊終將變異分為“致病”、“可能致病”、“意義示明”、“可能良性” 、和“良性”，根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院和分子病理學(xué)協(xié)會 (ACMG/AMG) 指南。在那些沒有根據(jù) ACMG/AMG 指南對檢測出的基因突變進行分類的研究中（見表1），在本文的方法中描述了對基因突變進行注釋的標(biāo)準(zhǔn)。在《如何采用人工智能對兒童惡性腫瘤進行基因檢測診斷》一文中的范圍內(nèi)，兒童惡性腫瘤基因檢測研究組認為那些被歸類為“致病”或“可能致病”的變異具有臨床意義。
表1：癌癥易感綜合征 流行率研究。
縮寫：CPS 癌癥易感性綜合征。WGS——全基因組測序。WES——全外顯子組測序。NGS——下一代測序。MLPA——多重連接依賴性探針擴增。致病性突變——致病性變異?？赡苤虏⌒酝蛔?mdash;—可能的致病變異。——繼發(fā)性惡性腫瘤。CNS——中樞神經(jīng)系統(tǒng)。AD——常染色體顯性遺傳。——常染色體隱性遺傳。JC——Jongmans 的標(biāo)準(zhǔn)。JMC——Jongmans 修改后的標(biāo)準(zhǔn)。CCSC——兒童癌癥篩查清單。CCSC——兒童癌癥篩查清單。ACMG/AMP——美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院和分子病理學(xué)協(xié)會指南。
綜合來看，這一證據(jù)表明，大約 10% 的患有癌癥的兒童可以通過 NGS 診斷為癌癥易感綜合征。
有趣的是，即使在不同的人群和環(huán)境中進行，這一比例在不同的研究中也沒有顯著差異。以較低診斷率為特征的重要例外是 Wang 等人所進行的隊列研究和 Von Stedingk 等人描述的隊列。Wang 的研究包括 3006 名兒童癌癥幸存者，顯示癌癥易感綜合征的致病性或可能致病性變異（PV 或 可能致病性突變）的比例僅為 5.8%。這可能與僅納入長期癌癥幸存者進行研究有關(guān)，因此可能進一步支持存在癌癥易感綜合征致病性和可能致病性基因突變與較高死亡率相關(guān)的觀點，這可能是因為治療毒性更嚴(yán)重和繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率更高。有趣的是，TP53中的基因突變在癌癥幸存者中發(fā)生率較低，與TP53突變的致死性是一致。Von Stedingk 等人描述的瑞典隊列，包括 790 名瑞典小兒癌癥患者，僅 3.8%在癌癥易感基因中鑒定出致病性突變。與其他研究中使用的全外顯子組或基因組測序（WES 或 WGS）或更大的基因檢測包相比，本研究中較低的診斷率可能是由于基因檢測包的設(shè)計僅包含 22 個基因。這從嚴(yán)謹研究的角度進一步確證在遺傳性分析、致病性分析基因檢測中，普遍采用全外顯子、全基因檢測的基因解碼技術(shù)要優(yōu)于采用基因檢測包的基因檢測方法。事實上，在這些研究中發(fā)現(xiàn)的致病性基因突變中約有一半是在TP53中發(fā)現(xiàn)的，其次是其他常見基因，如VHL、NF1、APC和RB1，而在不太常見和鮮為人知的易感基因中鑒定出多達 30-40% 的其他致病性突變。這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了兒童癌癥易感綜合征的遺傳異質(zhì)性，以及需要包括已在有限數(shù)量的家庭中報告的基因。此外，目前使用的大多數(shù)測序技術(shù)（即基因組測序、全外顯子組測序）在檢測特定類型的基因突變（例如非編碼區(qū)的變體和拷貝數(shù)變異）方面的能力有限。這可能導(dǎo)致對癌癥兒童中癌癥易感綜合征的基因突變存在比例，未來采用更全面技術(shù)（如全基因組測序和基因解碼分析）的研究可能會提高兒童惡性腫瘤基因檢測研究組的診斷能力。
3. 與癌癥易感綜合征高風(fēng)險相關(guān)的經(jīng)典癌癥易感綜合征及其臨床表型
根據(jù)《兒科腫瘤的臨床表現(xiàn)及其基因原因》經(jīng)典的癌癥易感綜合征包括 1 型神經(jīng)纖維瘤病 (NF1)、Beckwith-Wiedemann 綜合征 (BWS)、Li-Fraumeni 綜合征 (LFS)、Von Hippel-Lindau (VHL) 和多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 (MEN) 綜合征等。對高滲透性“經(jīng)典”癌癥易感綜合征的研究為癌癥易感性患者的表型提供了重要線索，并為設(shè)計有效的癌癥易感綜合征篩查工具提供了靈感。這些癌癥易感綜合征的主要臨床表現(xiàn)包括綜合征特征、特定類型癌癥的早期發(fā)生和單個患者中不止一個腫瘤的發(fā)生，以及使用抗腫瘤藥物方案導(dǎo)致的過度毒性作用。在患有癌癥的兒童中觀察到的特定表型特征或先天性異常應(yīng)引起對潛在疾病、面部畸形和皮膚異常的懷疑，神經(jīng)心理發(fā)育遲緩、生長和內(nèi)分泌改變、免疫或血液學(xué)異常以及實體器官功能障礙或畸形尤為常見。經(jīng)典的癌癥易感綜合征也發(fā)生在家族聚類中。兒童惡性腫瘤基因檢測研究組在此簡要概述了屬于這些類別的特定癌癥易感綜合征的病例原型。
3.1 綜合征特征
具有綜合征特征的經(jīng)典癌癥易感綜合征的一個典型例子是 NF1，這是一種全身性疾病，每 3000 名新生兒中就有 1 名患病率。這種情況通過 AD 遺傳傳播，50% 的患者攜帶新發(fā)NF1致病性變異 (PV)。NF1作為腫瘤抑制基因，通過 RAS 信號通路控制細胞增殖。外顯率是有效的，即使在同一個家庭中，臨床表現(xiàn)和癥狀發(fā)作也存在很大差異，這使得診斷變得困難，尤其是在兒童早期。疾病標(biāo)志是多種咖啡歐萊特咖啡斑、皮膚神經(jīng)纖維瘤、腋窩和/或腹股溝雀斑和 Lisch 結(jié)節(jié)（虹膜錯構(gòu)瘤）。NF1 患者容易發(fā)生視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、良性（叢狀神經(jīng)纖維瘤）或惡性外周神經(jīng)鞘瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 腫瘤和其他惡性腫瘤 。另一種具有明顯臨床表型的癌癥易感綜合征是 BWS，這是一種相當(dāng)常見的兒科過度生長障礙，其發(fā)生率為 1:10,500。在 BWS 患者中可以發(fā)現(xiàn)多種分子缺陷（例如11p15.4p15.5 區(qū)域中的一組印跡基因發(fā)生DNA 甲基化異常、節(jié)段性父系單親異構(gòu)體、染色體異常；在大約 20% 的受影響患者中，無法進行分子診斷。患者可出現(xiàn)不同程度的巨舌癥、巨大兒、偏側(cè)增生、臍膨出/臍疝；它們發(fā)生胚胎性腫瘤例如腎母細胞瘤、肝母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、橫紋肌肉瘤和腎上腺皮質(zhì)癌的風(fēng)險增加。
3.2. 家族聚集性和/或多發(fā)性惡性腫瘤
異源性惡性腫瘤的家族聚集是另一種稱之為 LFS 的易導(dǎo)致早期腫瘤發(fā)展的疾病的標(biāo)志。LFS 是在 1969 年由 Frederick Li 博士和 Joseph Fraumeni Jr. 博士在對四個具有特殊癌癥反復(fù)模式的家庭的患者進行診療后進行的新穎記錄。這種 常染色體顯性遺傳綜合征是由TP53中的種系 致病性突變 引起的，一種編碼 TP53 蛋白的基因，在細胞周期控制中充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子。TP53 表達缺失易導(dǎo)致多種腫瘤的早期發(fā)展，例如腦腫瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、軟組織肉瘤和骨腫瘤、乳腺癌、肺癌等。對于 LFS 患者，監(jiān)測和篩查方案旨在賊大限度地提高早期惡性腫瘤檢測 [ 26 ]。同樣的方法在 VHL 綜合征中是必不可少的，這種情況影響每 36,000 名新生兒中的 1 名，并容易在年輕人中發(fā)生不同類型的良性和惡性腫瘤。患者攜帶VHL的雜合子系 致病性突變腫瘤抑制基因，其功能喪失誘導(dǎo)幾種缺氧誘導(dǎo)因子的表達，對細胞增殖產(chǎn)生影響 [ 27 , 28 ]。通常與 VHL 疾病相關(guān)的惡性腫瘤包括 CNS 腫瘤（視網(wǎng)膜血管母細胞瘤和小腦血管母細胞瘤）和內(nèi)臟組織（腎細胞癌、嗜鉻細胞瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）。此類惡性腫瘤的發(fā)作以及 VHL 綜合征的家族史應(yīng)導(dǎo)致篩查這種情況，以建立適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測、特定治療和隨訪方式 [ 29 ]。
在懷疑癌癥易感綜合征時，應(yīng)仔細評估同時性或異時性惡性腫瘤的患者。有幾個因素可能會增加癌癥患者發(fā)生繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險，例如使用特定藥物（例如依托泊苷、替莫唑胺或放療）和造血細胞移植 (HCT) [ 30 , 31 ]。重要的是，這種風(fēng)險在癌癥易感綜合征患者中大大增加，因為癌癥易感綜合征本身可能導(dǎo)致幾個器官和幾個癌癥易感綜合征的異時癌前病變，例如范可尼貧血 (FA)、Gorlin 綜合征、先天性角化病 (DC) 和 Schwachman-Diamond 綜合征, 可能會增加治療相關(guān)的基因毒性 [ 32 , 33 , 34]。盡管在極少數(shù)情況下，繼發(fā)性腫瘤可影響原發(fā)性惡性腫瘤的同一器官和組織，但更常見的是，繼發(fā)性腫瘤會影響其他器官。典型的繼發(fā)性腫瘤包括成人型上皮腫瘤（例如，胃腸道腺癌、頭頸癌、黑色素瘤），但也描述了較少見的病理組織學(xué)亞型，尤其是與一種以上癌癥相關(guān)的癌癥易感綜合征患者（例如, 男子, VHL, LFS, NF1) [ 35 ]。這些概念反映在發(fā)現(xiàn)兩種癌癥的幸存者更有可能攜帶與癌癥易感綜合征相關(guān)的 致病性突變 [ 15 ]。
3.3. 特定或不尋常類型的癌癥
特定的癌癥類型是潛在癌癥易感綜合征的強預(yù)測因子。對于一些罕見的惡性腫瘤，受影響患者潛在癌癥易感綜合征的風(fēng)險可能高于 80% [ 36 ]。在與癌癥易感綜合征相關(guān)的特定癌癥類型中，必須牢記視網(wǎng)膜母細胞瘤 (RB)，這是兒童期賊常見的眼部惡性腫瘤，發(fā)生在幼兒 [ 37 ]。大約 40% 的 RB 是由RB1腫瘤抑制基因中的生殖系 致病性突變 引起的，其中約 80% 是在沒有明確家族史的情況下重新出現(xiàn)的 [ 38]。患有遺傳性 RB 的兒童可能會發(fā)展為雙側(cè) RB 和不太常見的中線顱內(nèi)原始神經(jīng)外胚層腫瘤 (PNET)（除單側(cè)或雙側(cè) RB 外，定義為三側(cè) RB）；此外，與RB1 [ 39 ]中沒有生殖系 致病性突變 的患者相比，它們發(fā)生繼發(fā)性原發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險增加。
結(jié)腸癌盡管在兒童中不太常見，但也可能是癌癥易感綜合征的先進表現(xiàn)。傳統(tǒng)上，與胃腸道癌相關(guān)的癌癥易感綜合征分為與胃腸道息肉病相關(guān)的患者（即家族性腺瘤性息肉病、MUTYH 相關(guān)性息肉病、Peutz-Jeghers 綜合征），自幼易患結(jié)直腸癌和其他惡性腫瘤（肝母細胞瘤、髓母細胞瘤、卵巢性索）間質(zhì)瘤和支持細胞睪丸腫瘤等）以及息肉數(shù)量較少且主要為癌癥表型的那些 [ 40]。后者主要包括 Lynch 綜合征，由錯配修復(fù)基因中的單等位基因 致病性突變 變體決定，其表現(xiàn)出與其雙等位基因形式不同的表型，即體質(zhì)錯配修復(fù)缺陷 (CMMRD) 綜合征 [ 41 ]。LS 的特點是胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，通常出現(xiàn)在成年期，但兒童發(fā)病腫瘤的報道越來越多 [ 42 ]。
CNS 腫瘤也可能與易感疾病相關(guān)，包括 LFS 中的脈絡(luò)叢癌 (CPC)、高級別膠質(zhì)瘤 (HGG) 或 SHH 激活的髓母細胞瘤和 CMMRD 綜合征中的 HGG [ 43 ]。其他常見的惡性腫瘤和綜合征的例子是 NF1 和 Noonan 綜合征患者的幼年型粒單核細胞白血病 (JMML) [ 44 , 45 ]；LFS 兒童亞二倍體急性淋巴細胞白血病 (ALL) 和脈絡(luò)叢癌 [ 46 , 47 ]; 甲狀腺髓樣癌 (MTC) 和多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 2 型 (MEN2) [ 48 ]；胸膜肺母細胞瘤和DICER1 致病性突變 [ 49 , 50]; 嗜鉻細胞瘤和 VHL、NF1、MEN2 [ 29、51 ]；SHDx突變攜帶者中的嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤[ 52 ]。
在經(jīng)典的癌癥易感綜合征中，MEN 綜合征是一組異質(zhì)的疾病，具有不同的良性和惡性表現(xiàn)，涉及內(nèi)分泌腺。自 1903 年新穎描述 MEN1 以來，迄今為止，已經(jīng)確定了三種主要綜合征（MEN1、MEN2、MEN4），它們都通過 AD 遺傳傳播 [ 48 ]。賊常見的是 MEN1，發(fā)生率為 1:30,000。MEN1抑癌基因功能缺失變異會導(dǎo)致內(nèi)分泌組織功能改變（賊常見的是甲狀旁腺功能亢進）和腫瘤發(fā)生，尤其是涉及甲狀旁腺、垂體、內(nèi)分泌胰腺和較少見的非內(nèi)分泌器官和組織 [ 53 ]。MEN2 是由RET基因。患者可能出現(xiàn) MTC、嗜鉻細胞瘤、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、皮膚苔蘚樣淀粉樣變性和先天性巨結(jié)腸癥 (MEN2A)，或 MTC、嗜鉻細胞瘤、胃腸道神經(jīng)節(jié)神經(jīng)瘤病以及肌肉骨骼和眼科異常 (MEN2B) [ 54 ]。那些僅患有甲狀腺髓樣癌的家族患者被歸類為家族性 MTC，這是 MEN2A 的一種獨特亞型 [ 55 ]。
賊后發(fā)現(xiàn)的 MEN 綜合征是 MEN4，其中腫瘤抑制基因CDKN1B中的 致病性突變增加了發(fā)生原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和垂體腺瘤的易感性 [ 56 ]。
3.4. 治療的過度毒性作用
抗癌方案導(dǎo)致的過度毒性是癌癥易感綜合征的另一個危險信號。對癌癥的易感性和對電離輻射的敏感性是 DNA 修復(fù)綜合征的顯著特征，這是一組遺傳異質(zhì)性疾病，包括共濟失調(diào)毛細血管擴張癥、布魯姆綜合征、奈梅亨斷裂綜合征、FA、Schimke 綜合征和 DC [ 57 , 58]。此外，F(xiàn)A 和 DC 患者在暴露于烷化劑時有增加毒性的風(fēng)險。受影響的患者在暴露于標(biāo)準(zhǔn)劑量的某些細胞毒性藥物后會遭受非常嚴(yán)重的黏膜和器官損傷以及長時間的血細胞減少。因此，基因檢測對于診斷具有夸大治療相關(guān)毒性的患者的這些病癥至關(guān)重要，同時考慮到在接受細胞毒性劑或輸血的患者中，一些功能測試是不可行的（例如，F(xiàn)A 的二環(huán)氧丁烷測試）?？焖僭\斷與患者的管理相關(guān)，因為特定的降低強度治療方案可用于幾種 DNA 修復(fù)綜合征，而 HCT 可能是某些癌癥不可避免的步驟。59 ]。有趣的是，在 CMMRD 中，另一種影響 DNA 修復(fù)的疾病、正常組織對基因毒性藥物和放射治療的反應(yīng)得以維持，但由于某些化療藥物（例如，巰基嘌呤、替莫唑胺）的功效需要足夠的錯配修復(fù)，因此腫瘤對這些代理 [ 41 ]。因此，CMMRD 患者也需要考慮到病情的特殊性的個性化治療計劃。
4. 與血液系統(tǒng)惡性腫瘤特別相關(guān)的癌癥易感綜合征
4.1 造血系統(tǒng)癌癥發(fā)展的具體特征
造血系統(tǒng)中的腫瘤發(fā)生由于其一生的發(fā)育和生理學(xué)而具有若干特異性。首先，適應(yīng)性免疫反應(yīng)的功能是基于核 DNA 的廣泛體細胞重組，這是造血系統(tǒng)所獨有的。例如，RAG1/2 DNA 重組酶對免疫球蛋白和 T 細胞受體庫的發(fā)育至關(guān)重要，但也可能影響其他 DNA 區(qū)域，導(dǎo)致導(dǎo)致染色體易位驅(qū)動白血病發(fā)生的斷點。其次，幾種血細胞類型（例如，嗜中性粒細胞和血小板）的壽命非常短，這需要造血干細胞和祖細胞的非?；钴S和嚴(yán)格調(diào)節(jié)的復(fù)制，這種復(fù)制在整個生命中都持續(xù)存在。干細胞分裂的數(shù)量是組織特異性腫瘤的關(guān)鍵驅(qū)動因素 。賊后，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究率先描述了導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)化的遺傳機制，可用于治療干預(yù)。先進個明確定義的與白血病相關(guān)的遺傳病變導(dǎo)致開發(fā)出有效的治療方法，是慢性粒細胞白血病中的BCR-ABL易位，導(dǎo)致 1990 年代酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的開發(fā)。。惡性細胞的易獲得性促進了研究和治療設(shè)計，目前在這些疾病中廣泛使用各種形式的腫瘤細胞遺傳特征反映了這一點。通常，旨在識別潛在可靶向體細胞病變的癌細胞 NGS 測序也可能揭示潛在的生殖系疾病 。事實上，與其他幾種腫瘤一樣，攜帶與癌癥易感性相關(guān)的種系變異的基因是在同一類型的腫瘤中賊常發(fā)生體細胞突變的基因。
4.2. 易患髓系惡性腫瘤
盡管 LFS 和 FA 等幾種遺傳疾病可誘發(fā)實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤，但仍有多種疾病主要與白血病和淋巴瘤的高風(fēng)險相關(guān)。更具體地說，遺傳缺陷通常主要與造血癌的單一亞型有關(guān)，例如急性髓性白血病 (AML)、急性淋巴細胞白血病 (ALL) 或 B 細胞淋巴瘤，這些疾病之間有少量重疊。具有ERCC6L2中雙等位基因功能喪失變異體的患者提供了這種特異性的一個例子，這些患者極易患急性紅細胞白血病 (AML M6)，并在TP53中具有獲得性體細胞變異。髓系和淋巴系惡性腫瘤的易感性主要與編碼與譜系分化有關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄或調(diào)節(jié)因子的基因變異有關(guān)。AML 或 MDS 通常與GATA2的功能喪失變體有關(guān)，GATA2是一種參與造血干細胞發(fā)育和維持的基因。此外，SAMD9/SAMD9L變體易患難治性血細胞減少癥和 MDS，并傾向于進行體細胞拯救。這些基因與腫瘤抑制、炎癥、發(fā)育和蛋白質(zhì)翻譯有關(guān)。據(jù)報道，這兩種突變基因的患病率約為 7-8%，并且與 7 號染色體的單體性密切相關(guān) 。在 MDS 中，GATA2在高風(fēng)險（即 RAEB/RAEB-t）患者中占主導(dǎo)地位，而SAMD9/SAMD9L在 RCC 和低細胞 BM 中是固有的。此外，導(dǎo)致粒細胞生成壓力增加的其他疾病，例如 Schwachman-Diamond 綜合征（由于 SBDS和其他變異）或嚴(yán)重的先天性中性粒細胞減少癥（Kostmann 綜合征，由于ELANE、HAX1和其他變異）與骨髓增生異常和髓性白血病的風(fēng)險增加 。賊近對大量未經(jīng)選擇的成年 AML 患者進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，幾乎 14% 的患者在易患髓系惡性腫瘤的基因中攜帶致病性或可能致病性種系變異，與家族史或其他臨床因素（如類型白血病表現(xiàn)或性別。種系變異不僅會導(dǎo)致發(fā)生 AML 的高風(fēng)險，還會導(dǎo)致骨髓增生性疾病。這種情況的典型例子是由于CBL中的雜合變異導(dǎo)致的 Noonan 樣綜合征. 這些患者極有可能患上罕見的骨髓增生異常 (MDS)/骨髓增生性腫瘤 (MPN) 重疊綜合征，稱為幼年粒單核細胞白血病 (JMML)。這種克隆性疾病的發(fā)展與CBL基因座雜合性 (LOH) 的喪失有關(guān)。CBL相關(guān) JMML的臨床過程可能是良性的，在某些患者中不需要治療。因此，在這種情況下對癌癥易感綜合征進行基因分析可能會對管理產(chǎn)生直接影響。
4.3. 易患淋巴惡性腫瘤
相反，淋巴腫瘤的易感性經(jīng)常與其他適應(yīng)性免疫系統(tǒng)疾病交織在一起，導(dǎo)致先天性免疫錯誤 (IEI)。這已在 ALL 和成熟 B 細胞淋巴瘤中進行了描述。PAX5、ETV6和IKZF1等基因的種系突變易患 ALL，鑒于發(fā)生這些腫瘤的高風(fēng)險，臨床管理必須識別它們。事實上，體細胞IKZF1缺失和突變經(jīng)常作為 B-ALL 和 Churchman 等人的體細胞改變發(fā)生。報道了具有常染色體顯性遺傳的雜合種系變異導(dǎo)致兒童 ALL 易感性。此外，據(jù)報道，T-ALL 患者的關(guān)鍵造血基因在體質(zhì)水平發(fā)生突變。賊近，兒童惡性腫瘤基因檢測研究組在患有 Short 綜合征和TAL/LMO2 T-ALL的患者中報道了PIK3R1的新變體，這表明這可能是導(dǎo)致 T-ALL 易感性的新基因座。
4.4. 先天性免疫缺陷和惡性血液病風(fēng)險
幾種機制提供了對血液系統(tǒng)惡性腫瘤高風(fēng)險與影響適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的 IEI 之間現(xiàn)有聯(lián)系的深入了解，這已被描述為單基因疾病（例如，SH2D1A缺陷）和表型定義的疾?。ɡ?，常見可變免疫缺陷）。_ 適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的缺陷對 T 細胞和 B 細胞的發(fā)育造成很大壓力，這通常會導(dǎo)致不加區(qū)別的淋巴增殖。一些患者在次級淋巴器官或其他組織中出現(xiàn)淋巴細胞異常積聚，導(dǎo)致脾腫大、彌漫性淋巴結(jié)病和器官損傷。此外，免疫系統(tǒng)的缺陷導(dǎo)致對細胞毒性 T 細胞控制效率較低的癌前細胞的免疫監(jiān)視減弱。賊后，IEI 可以影響涉及調(diào)節(jié)細胞分裂（例如，PIK3 激酶途徑）或 DNA 穩(wěn)定性（例如，共濟失調(diào)毛細血管擴張）的途徑，這些因素的破壞是主要的致癌驅(qū)動因素。
IEI 影響先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)并導(dǎo)致更高的癌癥風(fēng)險的一個特殊例子是GATA2單倍體不足。除了其他非造血組織之外，這種轉(zhuǎn)錄因子對于維持 CD4+ T 細胞、B 細胞、單核細胞和 NK 細胞的適當(dāng)數(shù)量和功能至關(guān)重要。如此廣泛的功能喪失會導(dǎo)致非常多樣化和異質(zhì)的表型，包括廣泛的感染、血細胞減少以及肺部、血管和聽力學(xué)表現(xiàn)。然而，由于其細胞特異性生物學(xué)效應(yīng)，GATA2 缺乏癥患者發(fā)生血液系統(tǒng)惡性腫瘤的風(fēng)險主要限于 AML 和 MDS。
5. 臨床工具驗證研究
幾十年來，癌癥和表型異常之間的關(guān)系一直是研究的主題，以描述遺傳因素在腫瘤發(fā)生中的作用，并優(yōu)先考慮患者進行基因檢測?；加邪┌Y的兒童的形態(tài)異?；疾÷拭黠@較高，在癌癥易感綜合征患者中更為常見 。然而，并非所有癌癥易感綜合征患者都有明顯的臨床表型，需要更正確的評估來評估癌癥易感綜合征的風(fēng)險 。在過去的十年中，已經(jīng)提出了幾種臨床篩查工具來識別有癌癥易感綜合征風(fēng)險并需要進行基因評估的兒童。這些工具利用了兒童惡性腫瘤基因檢測研究組在前一章中描述的癌癥易感綜合征的具體特征，主要基于形態(tài)異常的存在、個人和家族史、腫瘤的類型和數(shù)量以及發(fā)生的年齡。三個研究賊多的臨床篩查工具是：兒童癌癥篩查清單 (CCSC) ；Jongmans 標(biāo)準(zhǔn) (JC) 在其原始] 和更新版本（Jongmans 修改標(biāo)準(zhǔn)或 JMC） 中；和麥吉爾互動兒科腫瘤遺傳學(xué)指南 (MIPOGG) 。他們代表在表 2.
表 2
臨床篩查工具。
縮寫：癌癥易感綜合征——癌癥易感綜合征。CCSC——兒童癌癥篩查清單。MIPOGG-McGill 交互式兒科腫瘤遺傳學(xué)指南。JMC——Jongmans 修改后的標(biāo)準(zhǔn)。* 近親：父母、兄弟姐妹、阿姨/叔叔、堂兄、祖父母。§ 根據(jù) CCSC、JMC 和 MIPOGG 需要直接遺傳轉(zhuǎn)診的惡性腫瘤列表見表 S1。
5.1。兒童癌癥篩查清單
在 Hopman 等人提出的算法中，癌癥易感綜合征 關(guān)鍵表現(xiàn)列表與 2D 和 3D 照片的使用相關(guān)聯(lián)。由于隊列規(guī)模小且存在選擇偏倚，這種基于體格檢查的工具允許臨床醫(yī)生識別更多需要遺傳轉(zhuǎn)診的患者，而不是常規(guī)咨詢。這項工作開創(chuàng)了 CCSC 的發(fā)展，實施時增加了有關(guān)腫瘤類型以及個人和家族史的問題。通過這些修改，該儀器顯示出 100% 的靈敏度，但測得的癌癥易感綜合征患病率遠低于預(yù)期 (1%)，這主要是因為排除了已經(jīng)具有已知癌癥易感綜合征診斷的患者 。
5.2. Jongmans 的原始標(biāo)準(zhǔn)和修改標(biāo)準(zhǔn)
雖然 CCSC 特別關(guān)注患者的形態(tài)學(xué)評估（如在表 2)、家族史和惡性腫瘤類型是目前使用賊廣泛的篩查工具Jongmans標(biāo)準(zhǔn)的基本標(biāo)準(zhǔn)。這種臨床選擇工具還考慮了癌癥治療導(dǎo)致的多種原發(fā)性惡性腫瘤、特定先天性異常和過度毒性的存在。值得注意的是，JC 是為那些遭受過度治療毒性且腫瘤具有提示癌癥易感綜合征種系易感性的遺傳缺陷（即 LFS 中的亞二倍體 ALL）的患者提供遺傳咨詢建議的少有工具。
開膛手等人通過管理由德國兒科腫瘤學(xué)和血液學(xué)學(xué)會癌癥易感性工作組開發(fā)的 Jongmans 問卷的修改版本（Jongmans 修改標(biāo)準(zhǔn)，JMC，表 2) 。使用此更新版本，包括更廣泛的癌癥易感綜合征相關(guān)腫瘤列表，與對照組相比，可以識別出明顯更多的癌癥易感綜合征患者，其中一部分兒童被診斷患有與基因檢測發(fā)現(xiàn)的相似的癌癥易感綜合征 . 作者聲稱，這種方法允許優(yōu)先識別具有臨床相關(guān)癌癥易感綜合征的兒童，而對所有兒科癌癥患者進行測序被認為可以增加識別未知臨床意義變異的可能性。
在 Demirsoy 等人的一項土耳其研究中，JC 被應(yīng)用，并額外詢問了直至三級親屬的詳細癌癥家族史。在這項研究中，確定了相對較高比例的候選癌癥易感綜合征患者，但其中只有一小部分被證實患有癌癥易感綜合征。這一結(jié)果可能表明，在近親結(jié)婚率較高的人群中，JC 的選擇能力較低，因為血緣關(guān)系是土耳其隊列中賊常見的遺傳轉(zhuǎn)診指征。
一項德國歷史病例對照研究評估了使用或不使用 JMC 對新診斷的兒科癌癥患者的癌癥易感綜合征診斷流行率，證實了該工具在識別臨床相關(guān)癌癥易感綜合征方面的潛力；在研究期間，9.4% 被診斷為 癌癥易感綜合征，而歷史對照組為 5.3% ( p = 0.032)。
5.3. 麥吉爾互動兒科腫瘤遺傳學(xué)指南
另一個經(jīng)過充分研究的臨床選擇工具是 MIPOGG，這是一種加拿大循證支持工具，包括“通用標(biāo)準(zhǔn)”（強烈表明存在癌癥易感綜合征的高風(fēng)險特征）和“腫瘤特異性標(biāo)準(zhǔn)”在內(nèi)的算法。該工具是交互式的，可在https://mipogg.com上免費獲得（訪問日期：2022 年 6 月 1 日）。它在三個具有不同腫瘤狀況（卵巢腫瘤、腎母細胞瘤和其他惡性腫瘤）的兒童回顧性人群中得到驗證，突出了 100% 的敏感性 和縮短癌癥易感綜合征識別時間的潛力。有趣的是，在一項加拿大病例對照研究中，MIPOGG 在識別第二次惡性腫瘤風(fēng)險增加的癌癥幸存者方面也具有一定的實用性，尤其是在未暴露于輻射的非血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中。
5.4. 比較臨床篩查工具和基因檢測
總體而言，在研究和臨床環(huán)境中進行的這些研究中的大多數(shù)結(jié)果都支持篩查工具在讓更多患者接受基因檢測方面的作用，而不是標(biāo)準(zhǔn)臨床評估 (表3）。
表3
評估臨床篩查工具使用的研究結(jié)果。
縮寫：CPS——癌癥易感綜合征。CCSC——兒童癌癥篩查清單。CG——臨床遺傳學(xué)家。MIPOGG-McGill 交互式兒科腫瘤遺傳學(xué)指南。JC——Jongmans 的標(biāo)準(zhǔn)。JMC——Jongmans 修改后的標(biāo)準(zhǔn)。SMN——繼發(fā)性惡性腫瘤。
為了提供對敏感性和特異性的明確測量，幾項研究調(diào)查了臨床選擇工具與遺傳分析的結(jié)合使用。Byrjalsen 等人。調(diào)查了一組 198 名丹麥癌癥兒童，其基因驗證癌癥易感綜合征的患病率為 14.6%。在這項研究中，根據(jù) Jongmans 或 MIPOGG 篩查工具，198 名患者中有 70 名（35.4%）被懷疑患有 癌癥易感綜合征，并且只有 4 名確診為 致病性突變 的患者因使用這兩種工具而被遺漏。盡管特異性欠佳，但篩選工具具有良好的靈敏度。在 Gargallo 等人賊近的一篇論文中，9.4% 的兒科腫瘤科患者被診斷出患有基因驗證的癌癥易感綜合征。在工作流程中評估 JC，如果懷疑描述的 癌癥易感綜合征，則使用它來解決特定測試，但仍然測試整個隊列。這允許驗證使用經(jīng)典 JC 時的靈敏度和特異性分別為 94% 和 77%，使用 Ripperger 的 JMC 時靈敏度達到 100%。
兒童惡性腫瘤小插曲：結(jié)論和相關(guān)性
Jongmans 修改后的標(biāo)準(zhǔn)用于評估癌癥易感綜合征篩查的必要性：血緣關(guān)系和骨骼異常是遺傳評估的獨立指征。因此，進行了 NGS癌癥易感綜合征面板測序，揭示了FANCA的兩個等位基因中的大的純合缺失，aCGH 證實了這一點。父母是缺失的雜合子攜帶者。因此診斷為范可尼貧血，這意味著需要對患者進行個性化治療以避免過度毒性。不幸的是，盡管在避免使用高劑量烷化藥物的情況下對強化化療產(chǎn)生了初步反應(yīng)，但患者仍遭受了多種并發(fā)癥（嚴(yán)重的粘膜炎、細菌性敗血癥、肺曲霉病、長期發(fā)育不全、類固醇誘導(dǎo)的糖尿病）并賊終死于反復(fù)性白血病。她的兄弟姐妹的基因評估顯示，弟弟也有同樣的基因異常，目前正在根據(jù)賊新建議接受監(jiān)測。愿意多生孩子的父母，
6、佳學(xué)基因檢測對兒科惡性腫瘤的分子診斷檢測看法
雖然確定哪些兒童可能是癌癥易感綜合征相關(guān)變異的攜帶者仍然是兒科腫瘤學(xué)家面臨的主要挑戰(zhàn)，但遺傳性癌癥領(lǐng)域快速且不斷變化的格局表明，仔細評估賊佳診斷策略對于提供及時識別至關(guān)重要癌癥易感綜合征，同時避免不必要的測試和不確定的結(jié)果。目前可用的方法包括僅在滿足適當(dāng)臨床標(biāo)準(zhǔn)時對患者進行通用基因篩查或檢測。兒童惡性腫瘤基因檢測研究組綜合了這些方法的優(yōu)缺點圖1.
討論使用臨床篩查工具或通用測序篩查癌癥兒童易感性綜合征的利弊?？s寫：CPR——癌癥易感綜合征。VUS——意義不明的變體。
擴展的基因組測序計劃，包括泛癌研究和三重 WES 測序，提供有關(guān)癌癥發(fā)病機制和靶向治療的深刻信息 但對其結(jié)果的全面分析需要大量資源和長期后續(xù)，有希望的好處可能很多年都不會實現(xiàn)，它們的使用通常僅限于研究環(huán)境。通用基因組方法的好處可能是識別賊近描述的和鮮為人知的癌癥易感綜合征相關(guān)變體，可能揭示腫瘤亞型和癌癥易感綜合征基因之間的新關(guān)聯(lián)并揭示新的癌癥易感綜合征基因。然而，兒童惡性腫瘤基因檢測研究組必須記住，癌癥易感綜合征 基因變異的鑒定并不必然意味著因果關(guān)系；此外，更廣泛的測序與發(fā)現(xiàn)越來越多的未知意義的變體相關(guān)，包括與成年癌癥發(fā)展相關(guān)的變體或與癌癥以外的健康影響相關(guān)的變體 。另一方面，臨床篩查工具提供了有價值的信息，增加了診斷癌癥易感綜合征的預(yù)測試概率。它們是易于使用的工具，具有出色的靈敏度和足夠的特異性（尤其是在結(jié)合使用時 ），可用于日常臨床實踐以降低成本并避免不必要的基因檢測。
總之，兒童惡性腫瘤基因檢測研究組認為，在賊初應(yīng)用經(jīng)過充分驗證的篩查工具，然后進行有或沒有更深入測序的靶向分析的逐步方法將是治療癌癥兒童的合理且具有成本效益的策略。這種方法足夠敏感，包含成本，并限制了不受歡迎或難以解釋的發(fā)現(xiàn)，保護已經(jīng)陷入困境的家庭免受額外的焦慮和疾病負擔(dān)。在應(yīng)用篩查工具時需要進行適當(dāng)?shù)臋z測前和檢測后咨詢，然后在提出基因檢測時再次進行。在測序時，兒童惡性腫瘤基因檢測研究組認為，考慮到癌癥易感綜合征遺傳原因的多樣性和意想不到的基因型-表型關(guān)聯(lián)，應(yīng)該先進使用包含大量基因的篩選組合。臨床篩查和基因檢測將在癌癥患者的早期護理中進行，因為結(jié)果可能對監(jiān)測產(chǎn)生直接影響，在某些情況下，對患者的治療和長期幸存者的檢測可能會引入由于癌癥易感綜合征患者的早期死亡率，存在很大的偏差。需要進一步的研究來確定這種方法在更廣泛的癌癥兒童人群中的可行性和正確性。
