【佳學(xué)基因檢測】感染性疾病發(fā)生的個(gè)體基因決定因素
多細(xì)胞真核生物在進(jìn)化后期從病毒、細(xì)菌、古細(xì)菌和單細(xì)胞真核生物的海洋中崛起,這些大型生物與各種微生物接觸并被感染。足夠大的生物體甚至可能受到多細(xì)胞真菌和寄生蟲的侵?jǐn)_。每次相互作用都是獨(dú)一無二的,因?yàn)樗l(fā)生在兩個(gè)獨(dú)特的生物體之間,且每種情況都有無限的可能性。這一現(xiàn)象在臨床上表現(xiàn)為感染的個(gè)體之間變異性極大,即使是對(duì)于同一種病原體,也可以從無癥狀到致命。佳學(xué)基因檢測研究并形成了一種觀點(diǎn),即人類的致命傳染病可能與個(gè)體單基因的先天免疫缺陷有關(guān),這些缺陷通常不遵循孟德爾遺傳規(guī)律,并且常常表現(xiàn)出不完全的外顯率。人體被感染的風(fēng)險(xiǎn)的基因解碼基因檢測回顧了近二十年里支持這一觀點(diǎn)的證據(jù),尤其是一些《人類遺傳學(xué)》上發(fā)表的詳盡評(píng)論。幾乎所有致命的傳染病都有可能由某種單基因缺陷引起,盡管這些缺陷可能與免疫系統(tǒng)有關(guān)。盡管單基因病例的比例仍不明確,但研究揭示了遺傳異質(zhì)性與生理同質(zhì)性結(jié)合的現(xiàn)象,可能初步揭示了人類嚴(yán)重傳染病的遺傳結(jié)構(gòu)。
介紹
人類群體中,微生物引發(fā)的良性和危及生命的感染存在巨大的差異。這種微生物間的變異現(xiàn)象顯而易見,且容易理解,因?yàn)樗此浦饕晌⑸锏亩玖Q定,與人類群體的差異無關(guān)。毒力是《人體基因序列變化與人體疾病表征》上面的一個(gè)專有名詞,旨在量化微生物對(duì)人群的影響,雖然大多數(shù)微生物的毒力分子基礎(chǔ)尚不清晰,但它具有普遍適用性。例如,埃博拉病毒比單純皰疹病毒的毒性要強(qiáng),因?yàn)榘2├《驹谧匀粭l件下的致死率為60%左右,而單純皰疹病毒的致死率不到0.01%。但這些比例可能隨著時(shí)間和微生物與宿主的共同進(jìn)化而發(fā)生變化。例如,埃博拉病毒可能在與人類共同進(jìn)化數(shù)百年后,其毒性逐漸減弱;而單純皰疹病毒的祖先可能曾更具毒性,并且古代人類更易感染這種病毒。此外,微生物對(duì)不同人群的危害也會(huì)因不同的生態(tài)環(huán)境和進(jìn)化事件而有所不同。因此,所有微生物都可以在某些時(shí)間和空間內(nèi)按毒性從無害到致命排序。
單個(gè)微生物與個(gè)體人類
這種微生物變異的分析促使人們提出了致命性與機(jī)會(huì)性感染的二元概念,試圖將微生物分為兩類:一類足夠毒性強(qiáng),能夠在“免疫功能正常”的個(gè)體中引起嚴(yán)重疾?。涣硪活悆H在“免疫功能低下”的個(gè)體中造成嚴(yán)重疾病。然而,現(xiàn)實(shí)遠(yuǎn)比這種二分法復(fù)雜,因?yàn)槲⑸锏闹滤缆蕩缀跏遣粩嘧兓?,因此難以將它們簡單地分為兩類。此外,這種二分法邏輯上也不成立,因?yàn)槿魏位加形<吧膫魅静〉娜耍瑢?shí)際上都表現(xiàn)出免疫功能的缺失。將“免疫缺陷”僅限于檢測出的免疫異常顯然不合適,因?yàn)闄z測方法和異常的實(shí)際含義也在不斷發(fā)展。這些簡化的概念雖然具有一定的實(shí)用性,但不能準(zhǔn)確描述人類感染的復(fù)雜性,尤其是它們沒有考慮人類群體與微生物群體的互動(dòng)結(jié)果。實(shí)際上,沒有通用的“宿主”或“病原體”,只有獨(dú)特的個(gè)體和微生物群體。
每個(gè)人與微生物的相互作用是獨(dú)特的
每個(gè)人與微生物的互動(dòng)都是獨(dú)一無二的。感染發(fā)生在具體的個(gè)體與特定微生物接觸時(shí),而非在理論上的人類物種與微生物物種之間發(fā)生。雖然人類物種的定義在進(jìn)化上很困難,但從生理角度來說并不復(fù)雜。而微生物物種的定義則更加復(fù)雜。此外,生命的延續(xù)本質(zhì)上與個(gè)體有關(guān),不僅是群體的事情。每個(gè)生物在空間和時(shí)間上的表現(xiàn)都是獨(dú)特的,這一觀點(diǎn)正是達(dá)爾文和伯納德的進(jìn)化和生理學(xué)理論的核心,也是生命科學(xué)與物理學(xué)的根本區(qū)別。在進(jìn)化和生理學(xué)的背景下,個(gè)體差異是不可忽視的。人類體內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞在遺傳和表觀遺傳上都會(huì)有所不同,因此身體從未被單一微生物感染。相反,身體內(nèi)可能會(huì)同時(shí)存在多種微生物,而這些微生物又會(huì)進(jìn)一步進(jìn)化、變異和分化,增加了更多的多樣性和復(fù)雜性。
巨大的個(gè)體差異
這種獨(dú)特的互動(dòng)方式使得感染的臨床表現(xiàn)差異極大,從無癥狀到致命性疾病。最具毒性的微生物對(duì)一些人可能是無害的,而最不具毒性的微生物卻可能致命,盡管這種情況較為少見。這就是“感染之謎”的所在。在感染過程中,臨床結(jié)果的差異可能是由微生物本身的變異、宿主的差異或其他外部因素(如入侵微生物的數(shù)量或傳播途徑)造成的。這些因素已經(jīng)在臨床研究和實(shí)驗(yàn)?zāi)P椭械玫阶C實(shí)。例如,皮膚破損后的葡萄球菌感染和創(chuàng)傷性腦脊液漏引起的腦膜炎都可以影響感染的結(jié)果。微生物接種量也極為重要,這在動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)感染中有廣泛驗(yàn)證。
微生物毒力的作用
微生物種群內(nèi)的變異偶爾能解釋毒性較強(qiáng)的微生物株出現(xiàn)的原因。例如,季節(jié)性流感病毒與大流行性流感病毒的區(qū)別,前者通過基因漂變形成毒性變化小的流行株,而后者通過基因轉(zhuǎn)移形成毒性較大的流行株。雖然這些研究揭示了微生物毒力的多樣性,但它們通常假設(shè)人類群體是同質(zhì)的,忽視了個(gè)體間的差異。這種忽略可能導(dǎo)致對(duì)流感等病毒的研究不夠全面,特別是對(duì)不同個(gè)體的反應(yīng)差異沒有足夠的關(guān)注。
獲得性免疫缺陷的作用
獲得性免疫缺陷也對(duì)感染的易感性產(chǎn)生重要影響,最常見的例子包括麻疹和艾滋病毒(HIV)感染,這些病毒會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受損。免疫抑制藥物,尤其是免疫抑制治療,也被認(rèn)為是感染易感性的一個(gè)重要因素。此外,還有許多未知的獲得性免疫缺陷形式,可能與體細(xì)胞基因突變或表觀遺傳修飾相關(guān),這些缺陷可能導(dǎo)致與衰老相關(guān)的免疫功能下降。帶狀皰疹便是一個(gè)例子,這種疾病由水痘帶狀皰疹病毒的再激活引起,通常出現(xiàn)在50歲以上的人群中。
原發(fā)性感染的重大影響
然而,我們不討論人類在繼發(fā)性或再激活感染中的基因控制,主要有兩個(gè)原因。首先,繼發(fā)性或潛伏性感染的結(jié)果通常受到適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的顯著影響。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在進(jìn)化過程中通過趨同進(jìn)化獨(dú)立出現(xiàn)了兩次。盡管其受到基因控制,但該系統(tǒng)及其賦予的免疫力通過體細(xì)胞重排產(chǎn)生抗原受體,與種系分開。在繼發(fā)性感染中,適應(yīng)性免疫系統(tǒng)通過對(duì)先前感染的記憶提供增強(qiáng)的免疫力,這本質(zhì)上是一個(gè)體細(xì)胞過程。需要重申的是,我們并不是說這一過程不受種系遺傳控制,但我們認(rèn)為,與原發(fā)性感染相比,種系和體細(xì)胞變異對(duì)繼發(fā)性感染結(jié)果的影響更加復(fù)雜。其次,從生理和進(jìn)化的角度來看,微生物威脅對(duì)人類和其他物種構(gòu)成的根本挑戰(zhàn),更多來自原發(fā)性感染而非繼發(fā)性感染。在人類中有確鑿的證據(jù)表明,在自然條件下,缺乏或幾乎沒有醫(yī)療保健的人類在出生時(shí)的預(yù)期壽命至少維持在20到25歲,且在10,000年內(nèi)幾乎沒有變化,直到19世紀(jì)末。一半的兒童在15歲之前死亡,且大多數(shù)死于原發(fā)性感染,而非戰(zhàn)斗、戰(zhàn)爭或饑荒。現(xiàn)代人類壽命的增長主要?dú)w功于衛(wèi)生、無菌手術(shù)、血清療法、疫苗接種和抗感染藥物的進(jìn)步,這些進(jìn)步緊隨細(xì)菌學(xué)理論而來?,F(xiàn)代人類的適應(yīng)性免疫反應(yīng)從50歲左右開始對(duì)水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)的效力逐漸減弱,這無疑是2020年的一個(gè)重大醫(yī)學(xué)問題,但從進(jìn)化角度來看,這只是一個(gè)次要的生物學(xué)問題,因?yàn)樗l(fā)生在晚期,對(duì)生殖的影響微乎其微。
人類遺傳假說
因此,人類面臨的一個(gè)基本進(jìn)化和生理問題是:為什么許多兒童因感染死亡?鑒于大多數(shù)兒童(包括死者的親屬)在感染相同或相關(guān)微生物后能夠幸存且沒有嚴(yán)重后果,這一現(xiàn)象的根本原因是什么?人類遺傳假說正是為了回答這一問題而提出,并通過20世紀(jì)上半葉的經(jīng)典遺傳學(xué)得到了證實(shí)。我們在其他地方回顧了這一領(lǐng)域的歷史。簡而言之,生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家和遺傳學(xué)家從1905年開始為植物,1923年為動(dòng)物,以及1909至1943年期間為人類提供了有關(guān)嚴(yán)重感染可能具有遺傳起源的原理證據(jù)。植物生物學(xué)家通過研究小麥真菌感染,首次提供了有力證據(jù),證明嚴(yán)重感染可能是遺傳的,甚至是孟德爾遺傳的。然而,巴斯德本人也證實(shí),蠶的兩種感染之一——軟化病,屬于“遺傳”的,不是指微生物從父母傳給后代,而是后代繼承了父母的感染傾向。巴斯德雖然沒有意識(shí)到孟德爾遺傳定律,也未朝這個(gè)方向開展研究。植物感染的遺傳成分后來成為弗洛爾于1942年提出的一般模型。多項(xiàng)研究證實(shí)了遺傳背景對(duì)動(dòng)物感染結(jié)果的重要性,包括小鼠、大鼠、兔子和豚鼠的研究。在人類中,從1909年到1940年代,研究者采用了多種流行病學(xué)和臨床遺傳學(xué)方法,其中最具影響力且最有說服力的研究是雙胞胎研究,通過比較同卵雙胞胎和異卵雙胞胎對(duì)特定表型的一致性。后來,還進(jìn)行了同樣有效的過繼研究。
微生物學(xué)家、免疫學(xué)家和遺傳學(xué)家的各自貢獻(xiàn)
有趣的是,免疫學(xué)家和微生物學(xué)家并未解決原發(fā)性感染過程中個(gè)體臨床表現(xiàn)的差異性問題。這一點(diǎn)值得簡要說明。微生物學(xué)家通常將微生物視為病因,因此認(rèn)為個(gè)體間的臨床差異是由于某種形式的微生物變異,無論是定性還是定量的。盡管如今絕大多數(shù)病原體殺死的感染者不到1%,微生物學(xué)家通常將疾病和死亡歸因于微生物,盡管他們并未記錄哪些具體的微生物變異導(dǎo)致了特定患者的發(fā)病或死亡。免疫學(xué)家在這方面是另一種歷史學(xué)說的繼承者。許多人不愿承認(rèn),免疫系統(tǒng)即便在群體層面有效,在個(gè)體層面卻可能無效。大多數(shù)免疫學(xué)家依然不承認(rèn),至少某些人群可能對(duì)特定微生物存在免疫缺陷,盡管這一觀點(diǎn)在邏輯上有很強(qiáng)的說服力。這種情況或許可以部分解釋為何在1917年,許多免疫學(xué)家放棄了對(duì)感染免疫的研究,因?yàn)樘m德斯坦納發(fā)現(xiàn)抗體對(duì)半抗原(即自然界中不存在的合成分子)反應(yīng)的現(xiàn)象震驚了他們。免疫學(xué)家一直專注于Kindt和Capra提出的“抗體之謎”,這與感染之謎有所不同(Kindt和Capra,1984年)。微生物學(xué)家和免疫學(xué)家對(duì)解決這一問題不感興趣,這或許可以解釋為何植物、動(dòng)物和人類遺傳學(xué)家的第三個(gè)學(xué)術(shù)群體決定著手解決感染之謎。
臨床和群體遺傳學(xué)
快進(jìn)到20世紀(jì)50年代初,人類傳染病遺傳學(xué)從傳統(tǒng)遺傳學(xué)轉(zhuǎn)向了分子遺傳學(xué)。在接下來的60年中,該領(lǐng)域繼續(xù)分為兩個(gè)分支:臨床遺傳學(xué)家和群體遺傳學(xué)家從不同角度探討這個(gè)問題。盡管他們研究的是相同的問題,但提出了不同的假設(shè),并使用不同的方法來描述患者的表型和分析其基因型。群體遺傳學(xué)家通過人群研究進(jìn)行分析,較少關(guān)注詳細(xì)的臨床表型、家族史和疾病機(jī)制。他們對(duì)人類遺傳變異進(jìn)行基因分型,并將其作為標(biāo)記進(jìn)行分析,而不是候選的致病變異。相對(duì)而言,臨床遺傳學(xué)家則進(jìn)行以患者或家庭為基礎(chǔ)的研究,方法更加精細(xì),開展詳細(xì)的臨床研究,直接尋找候選的致病突變,并試圖破譯疾病機(jī)制。從事后看來,毫無疑問,在1950年至2010年期間,臨床遺傳學(xué)相較群體遺傳學(xué)更為信息豐富。傳染病群體遺傳學(xué)領(lǐng)域最偉大的成就仍然是1954年發(fā)現(xiàn)的HbS性狀,該性狀可使個(gè)體對(duì)嚴(yán)重的惡性瘧原蟲瘧疾具有十倍的抵抗力,這一發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著該領(lǐng)域的誕生。后續(xù)的群體研究并未發(fā)現(xiàn)如此高的遺傳保護(hù)或易感性,即使這些研究揭示了IL28B變異在丙型肝炎病毒感染清除中的重要作用。此外,嚴(yán)重瘧疾的十倍抗性更多的是告訴我們,嚴(yán)重感染對(duì)人類遺傳變異分布的影響(如瘧疾選擇了HbS等位基因),而不是人類基因型與嚴(yán)重感染之間的因果關(guān)系(HbS雜合子未能完全免受瘧疾侵害)。
感染易感性/抵抗力的“孟德爾”基礎(chǔ)
到2010年為止,已有基因解碼指出至少200種先天性免疫缺陷和3種孟德爾感染抗性。這一領(lǐng)域的起源可追溯到1946年,當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)常染色體隱性疣狀表皮發(fā)育不良,盡管這一領(lǐng)域的起步常被歸因于1952年發(fā)現(xiàn)的X連鎖無丙種球蛋白血癥和1950年發(fā)現(xiàn)的常染色體隱性中性粒細(xì)胞減少癥。自此,相關(guān)研究揭示了許多由先天免疫缺陷引起的傳染病案例。該領(lǐng)域的核心概念是克勞德·伯納德的決定論,與群體遺傳學(xué)家常用的易感性概念有所不同。1996年是一個(gè)重要的轉(zhuǎn)折點(diǎn),科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)了孟德爾抗性及其對(duì)應(yīng)特定傳染病易感性的分子遺傳基礎(chǔ):對(duì)HIV感染的抗性和對(duì)弱毒性分枝桿菌的易感性。CCR5缺陷導(dǎo)致的CD4+ T細(xì)胞對(duì)HIV的抗性,受到1976年關(guān)于抗間日瘧原蟲個(gè)體紅細(xì)胞缺乏Duffy抗原研究的啟發(fā)。然而,直到1995年,才通過DARC啟動(dòng)子中一個(gè)細(xì)微突變的發(fā)現(xiàn),確定了這一表型的分子遺傳基礎(chǔ)。特定健康患者中所發(fā)現(xiàn)的“特發(fā)性”分枝桿菌感染的孟德爾基礎(chǔ)尤為令人驚訝,因?yàn)樗c20世紀(jì)50年代以來描述的其他原發(fā)性免疫缺陷的發(fā)現(xiàn)相矛盾,這些免疫缺陷通常伴隨免疫異常和多種感染。孟德爾分枝桿菌病易感性(MSMD)被證實(shí)是由IFN-γ免疫的先天性錯(cuò)誤引起的。尋找“孟德爾感染”分子基礎(chǔ)的啟示,來源于1986年和1993年發(fā)現(xiàn)的小鼠特定感染的單基因病變,如Mx和Nramp1,以及植物領(lǐng)域的相關(guān)研究。
傳染病的單基因基礎(chǔ)
自1946年起,只有5種嚴(yán)重的人類傳染病被證實(shí)具有孟德爾遺傳性,且往往在家族中呈現(xiàn)遺傳性(見表1)。這些疾病的分子遺傳基礎(chǔ)于1996年被揭示,證實(shí)其孟德爾遺傳特性。盡管如此,絕大多數(shù)傳染病并非孟德爾遺傳。然而,迄今為止研究的所有傳染病中,至少在一個(gè)兒童身上已證明它們是單基因病。包括病毒、細(xì)菌、真菌和寄生蟲病在內(nèi),超過15種人類感染屬于這一類(見表1)。這些感染的標(biāo)志之一是遺傳異質(zhì)性,包括基因座和等位基因異質(zhì)性。而這些感染在生理上表現(xiàn)出一定的同質(zhì)性。例如,MSMD是由IFN-γ免疫的先天性缺陷引起的,已知涉及15種基因和30種等位基因突變;慢性粘膜皮膚念珠菌病(CMC)則是由IL-17A/F免疫的先天性缺陷引起的,涉及10種基因和11種等位基因突變。隨著下一代測序技術(shù)(NGS)的應(yīng)用,遺傳異質(zhì)性和生理同質(zhì)性的概念得到了進(jìn)一步發(fā)展。2010年成為另一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn),因?yàn)?a href='lucasfraser.com/tk/jiema/cexujishu/2021/31917.html' target='_blank'>NGS使臨床遺傳學(xué)和群體遺傳學(xué)家能夠使用相同的遺傳數(shù)據(jù),顯著拉近了這兩個(gè)領(lǐng)域的距離。得益于這種聯(lián)合研究方法,關(guān)于嚴(yán)重傳染病背后單基因病變的研究蓬勃發(fā)展。例如,人群研究發(fā)現(xiàn)P1104A TYK2等位基因的純合性是結(jié)核病易感性的一個(gè)因素。然而,我們并不是說所有新的遺傳病因都能輕易與已知病因在生理上聯(lián)系起來。例如,SNORA31突變被認(rèn)為是單純皰疹性腦炎的病因,但它似乎與TLR3通路中的突變無關(guān)。這項(xiàng)工作可能需要時(shí)間去解決,正如解開一個(gè)巨大的拼圖。然而,我們有理由預(yù)測,對(duì)于每種嚴(yán)重的傳染病,必定存在一個(gè)對(duì)應(yīng)的、最終能被解開的分子謎題。
表 1.孟德爾和單基因感染易感性/抗性
感染因子 | 臨床表型 | 免疫表型 | 基因 | 遺傳性 |
---|---|---|---|---|
BCG疫苗和環(huán)境分枝桿菌 | MSMD | IFN-γ 缺乏 | IFNGR1、IFNGR2、IL12RB1、IL12B、NEMO、STAT1、CYBB、IRF8、ISG15、TYK2、RORC、IL12RB2、IL23R、SPPL2A、JAK1 |
孟德爾或單基因 AR、AD、XR |
結(jié)核分枝桿菌 | 結(jié)核病 | IFN-γ 缺乏 | IL12RB1, TYK2 |
單基因 常染色體隱性遺傳 |
奈瑟氏菌 | 侵襲性疾病 | 補(bǔ)體缺乏 | C5、C6、C7、C8A、C8B、C9、CFB、CFD、CFP |
單基因 常染色體隱性遺傳、XR |
莢膜化膿性細(xì)菌 | 侵襲性疾病 | 補(bǔ)體缺乏 | C1QA、C1QB、C1QC、C1S、C2、C3、C4A、C4B、CFH、CFI |
單基因 常染色體隱性遺傳 |
肺炎鏈球菌 | 侵襲性疾病 | TIR 反應(yīng)缺陷 | IRAK4, MYD88, NEMO, HOIL1, HOIP, RPSA |
單基因 AR、AD |
金黃色葡萄球菌 | 復(fù)發(fā)性疾病 | TLR2 反應(yīng)缺陷或 IL-6 缺陷 | TIRAP、IL6RA、ZNF341、STAT3、IL6ST e |
孟德爾或單基因 AR、AD |
惠普爾養(yǎng)育苗 | 惠普爾病 | IRF4 缺乏癥 | 干擾素因子4 |
單基因 常染色體顯性遺傳 |
EB病毒 | X連鎖淋巴細(xì)胞增生性疾?。粐?yán)重感染;B細(xì)胞淋巴瘤 | 細(xì)胞毒性 T/NK 細(xì)胞缺乏 | SH2D1A、XIAP、CD27、CD70、ITK、TNFRSF9、MAGT1 |
孟德爾或單基因 常染色體隱性遺傳、XR |
人乳頭狀瘤病毒 |
疣狀表皮發(fā)育不良 復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤病 |
EVER-CIB1 缺乏癥 NLRP1 功能增益 (GOF) |
EVER1, EVER2, CIB1
NLRP1 |
孟德爾 常染色體隱性遺傳 單基因 常染色體隱性遺傳 |
單純皰疹病毒 (HSV) | 前腦腦炎 | TLR3-IFN-α/β 缺乏癥 | UNC93B,TLR3,TRAF3,TRIF,TBK1,IRF3 |
單基因 AR、AD |
snoRNA31 缺乏癥 | SNORA31 |
單基因 常染色體顯性遺傳 |
||
HSV、流感等 | 腦干腦炎 | DBR1 缺乏癥 | DBR1 |
孟德爾 常染色體隱性遺傳 |
流感 | 重癥流感 | I 型和 III 型干擾素缺乏癥 | IRF7、IRF9、TLR3 |
單基因 AR、AD |
巨細(xì)胞病毒(CMV) | 致命感染 | NOS2 缺乏 | 一氧化氮合酶2 | 孟德爾AR |
鼻病毒、呼吸道合胞病毒 (RSV) | 復(fù)發(fā)性/嚴(yán)重感染 | MDA5 缺乏 | IFIH1 |
單基因 AR、AD |
人類皰疹病毒 8 | 卡波西肉瘤 | OX40 缺乏 | OX40 |
單基因 常染色體隱性遺傳 |
甲型肝炎病毒 | 暴發(fā)性肝炎 | IL18BP 缺乏癥 | IL18結(jié)合蛋白 |
單基因 常染色體隱性遺傳 |
麻疹和黃熱病活疫苗 | 嚴(yán)重感染 | IFN-α/β 反應(yīng)缺陷 | 干擾素受體1、干擾素受體2、STAT1、STAT2 |
單基因 常染色體隱性遺傳 |
念珠菌 | 羧甲基纖維素鈉 | IL-17 缺乏 | IL17F,IL17RA,IL17RC,TRAP3IP2,STAT1,JNK1 |
孟德爾 AR、AD |
皮膚癬菌 | 侵襲性皮膚癬菌病 | CARD9 缺乏癥 | CARD9 |
孟德爾 常染色體隱性遺傳 |
伊氏錐蟲 | 錐蟲病 | APOL1 缺乏癥 | 載脂蛋白1 |
單基因 常染色體隱性遺傳 |
間日瘧原蟲 | 抵抗感染 | 紅細(xì)胞中缺乏病原體受體 | 達(dá)卡雷爾 |
孟德爾 常染色體隱性遺傳 |
人類免疫缺陷病毒-1 | 抵抗感染 | CD4 + T 細(xì)胞缺乏病原體受體 | CCR5 |
孟德爾 常染色體隱性遺傳 |
諾如病毒 | 抵抗感染 | 腸道上皮缺乏病原體受體 | FUT2 |
孟德爾 常染色體隱性遺傳 |
a我們將具有完全臨床外顯率的單基因疾病稱為孟德爾疾病,將具有不完全臨床外顯率的單基因疾病稱為單基因疾病
b AR為常染色體隱性遺傳,AD為常染色體顯性遺傳,XR 為X 連鎖隱性遺傳
c我們僅列出在兩名或兩名以上結(jié)核病患者中發(fā)現(xiàn)突變的基因。大多數(shù) MSMD 致病基因也是結(jié)核病的罕見遺傳病因。我們沒有指出等位基因形式之間的任何差異。這對(duì)于TYK2尤其重要,因?yàn)楣δ軉适?(LOF) 變異的純合性是結(jié)核病的罕見病因,而 P1104A 等位基因的純合性在一般人群中很常見,可能占?xì)W洲血統(tǒng)人類結(jié)核病病例的約 1%
d RPSA的變異是孤立性先天性無脾癥的基礎(chǔ)
STAT3、ZNF341和IL6ST的變體是葡萄球菌病和其他一些感染的根源
人類傳染病遺傳學(xué):何去何從?
這些研究提出了三個(gè)關(guān)鍵問題,這些問題位于臨床和群體遺傳學(xué)的交叉點(diǎn)。首先,這種單基因病變模型(通常表現(xiàn)為不完全外顯率、遺傳異質(zhì)性和生理同質(zhì)性)是否適用于所有嚴(yán)重感染?迄今為止研究的所有感染中,至少在一名患者中已發(fā)現(xiàn)是單基因的,但這是否適用于所有類型的感染,無論是罕見的還是常見的?其次,是否只有罕見的遺傳病因,占常見感染的一小部分(且可以說罕見感染的比例更高)?最近發(fā)現(xiàn),TYK2 P1104A純合突變是結(jié)核病的常見隱性病因,這表明單基因(但非孟德爾)感染可能比以前認(rèn)為的更為常見。對(duì)于任何特定感染,包括常見感染,單基因形式的比例是多少?第三,不完全外顯率的決定因素是什么?這一點(diǎn)尤為重要,因?yàn)椴煌母腥疽驯蛔C明與等位基因相關(guān),且相同的等位基因在不同患者中可能引發(fā)不同類型的感染,例如,單純皰疹性腦炎和流感肺炎似乎都是由TLR3突變引起的,但影響的患者群體不同。遺傳修飾因素可能在此發(fā)揮作用,盡管微生物的數(shù)量和感染途徑等因素也可能是關(guān)鍵。感染易感性還可能存在雙基因或寡基因形式。大規(guī)模的基于人群的研究有助于解決這三個(gè)問題。例如,SARS-CoV-2疫情促成了COVID-19人類遺傳學(xué)研究(COVID-19人類遺傳學(xué)),這是一個(gè)國際聯(lián)盟,旨在分析曾經(jīng)健康且相對(duì)年輕(<50歲)的患者中危及生命的COVID-19的遺傳基礎(chǔ)。在這一背景下,值得注意的是,盡管單基因抗感染研究逐步發(fā)展,但與單基因易感性研究相比,其發(fā)展速度和范圍相對(duì)較慢。三個(gè)引人注目的耐藥性病例分別出現(xiàn)在1976年、1996年和2003年,涉及間日瘧原蟲感染(Miller 等人,1976年)、HIV感染(Dean 等人,1996年;Liu 等人,1996年;Samson 等人,1996年)和諾如病毒感染(Lindesmith 等人,2003年)。而對(duì)間日瘧原蟲的耐藥性基因損傷直到1995年才被描述(Tournamille 等人,1995年)。令人驚訝的是,盡管這一領(lǐng)域尚處于起步階段,但有一小部分人類對(duì)一些非常常見的病原體具有完全的自然免疫,這已通過陰性血清學(xué)檢測得以證實(shí)。
臨床意義
許多嚴(yán)重感染可能具有單基因基礎(chǔ),且具有不完全外顯率和遺傳異質(zhì)性,但在某些患者中表現(xiàn)出生理同質(zhì)性,這一發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床和生物學(xué)意義。從臨床角度看,這些發(fā)現(xiàn)為患者提供了分子診斷,并為家屬的遺傳咨詢提供了可能性。了解疾病的發(fā)病機(jī)制總是對(duì)臨床有益的,哪怕并非能立刻加速診斷過程。這為通過恢復(fù)免疫功能的預(yù)防或治療方法提供了基礎(chǔ)。例如,由遺傳性細(xì)胞因子缺陷引起的感染,最好通過相應(yīng)的重組細(xì)胞因子或由該細(xì)胞因子調(diào)控的關(guān)鍵產(chǎn)物來預(yù)防或治療。最好的例子是使用重組IFN-γ治療那些因基因缺陷無法產(chǎn)生IFN-γ的患者(Alangari 等人,2011年;Holland,2001年)。此外,闡明罕見單基因病例中傳染病的發(fā)病機(jī)制還可以揭示在更常見患者中(例如HIV感染者)的作用機(jī)制(Zhang 等人,2017年)。最后,疫苗開發(fā)也將從這種研究方法中受益,因?yàn)橐呙绲哪康氖潜Wo(hù)那些具有遺傳易感性的個(gè)體,而自然免疫力強(qiáng)的個(gè)體則無需接種疫苗,并且可能是任何臨床試驗(yàn)中的主要干擾因素(Glass 等人,2012年)。這些研究的生物學(xué)意義也不容忽視。遺傳缺陷揭示了相應(yīng)基因的冗余和非冗余作用,以及這些作用在生態(tài)和進(jìn)化選擇中的功能(Barreiro 和 Quintana-Murci,2010年;Quintana-Murci,2019年;Quintana-Murci 和 Clark,2013年)。這些研究為自然免疫力的定義提供了基礎(chǔ)(Quintana-Murci 等人,2007年)。這與在動(dòng)物疾病模型下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)性感染研究相對(duì)照,形成了對(duì)比和補(bǔ)充(Casanova 和 Abel,2004年;Fortin 等人,2007年;Quintana-Murci 等人,2007年)。此類研究還定義了人類基因的冗余程度:冗余度低的基因突變后可能導(dǎo)致多種感染;冗余度高的基因突變后通常僅會(huì)導(dǎo)致一種或幾種感染;完全冗余的基因不會(huì)引發(fā)任何感染表型;而具有有益冗余的基因突變則可能產(chǎn)生對(duì)一種或多種感染的抵抗作用(Casanova 和 Abel,2018年)。
生物學(xué)意義
該領(lǐng)域的生物學(xué)意義顯而易見,或許比臨床意義更為突出。實(shí)際上,通過人類遺傳學(xué)的方法研究自然免疫力已推翻了許多免疫學(xué)的傳統(tǒng)觀念(Casanova 等人,2013年)。例如,TLR3和IL-1R以外的TLR曾被認(rèn)為對(duì)宿主防御各種傳染性病原體至關(guān)重要。然而,IRAK4和MyD88缺陷的發(fā)現(xiàn)表明,這些基因?qū)λ拗鞣烙窝浊蚓推咸亚蚓陵P(guān)重要,但在其他方面幾乎是多余的(Casanova 等人,2011年;Ku 等人,2007年;Picard 等人,2003年;von Bernuth 等人,2008年、2012年)。這一方法還揭示了除白細(xì)胞外,其他細(xì)胞在免疫反應(yīng)中的作用(Zhang 等人,2019年)。例如,TLR3突變被證明是單純皰疹病毒腦炎和流感肺炎的根本原因,其機(jī)制不是破壞白細(xì)胞免疫,而是損害皮質(zhì)神經(jīng)元和肺上皮細(xì)胞的病毒內(nèi)在免疫(Casanova 等人,2011年;Casrouge 等人,2006年;Lafaille 等人,2012年;Lim 等人,2019年;Zhang 等人,2007年;Zimmer 等人,2018年)。這些研究及其他相關(guān)研究與免疫學(xué)的傳統(tǒng)預(yù)測存在矛盾,這是一個(gè)值得進(jìn)一步探討的話題,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了本章的范圍。可以說,研究發(fā)現(xiàn),自然條件下對(duì)感染的免疫力比以往預(yù)期的具有更高的冗余度(Casanova 和 Abel,2018年)。先天性免疫缺陷對(duì)特定感染的特異性并非源于特定分子相互作用,正如大多數(shù)免疫學(xué)特異性那樣。相反,它反映了宿主防御基因缺陷的廣泛冗余性,臨床上僅表現(xiàn)為保護(hù)性免疫的缺陷。這些缺陷可以被視為感染的先天性免疫缺陷。