【佳學(xué)基因檢測(cè)】安徒生糖原貯積癥基因解碼、基因檢測(cè)

遺傳病、罕見病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

安徒生糖原貯積癥是《人體代謝系統(tǒng)異常及其基因原因》中的一個(gè)罕見病分子診斷項(xiàng)目中的疾病名稱。安徒生糖原貯積癥的英文名稱是Andersen glycogenosis。 該疾病的英文形式有很多種，佳學(xué)基因?qū)ζ淇偨Y(jié)列表如下：
 

佳學(xué)基因?yàn)槭裁匆瞥霭餐缴窃A積癥基因檢測(cè)？

安徒生糖原貯積癥又叫做糖原貯積病 IV型 (GSD IV) ， 是由糖原分枝酶（GBE）缺乏引起的常染色體隱性疾病。這種酶在全身范圍內(nèi)表達(dá)，并催化糖原合成過程中 α-1,6 分支點(diǎn)的形成 。致病基因鑒定基因解碼表明該酶活性的缺失或減弱導(dǎo)致線性、淀粉樣糖原分子（多葡萄糖體）的積累，這些分子由于缺少正常的分枝模式而相對(duì)不溶于水。基因解碼指出多葡萄糖體的積累可能通過異物反應(yīng)或滲透機(jī)制對(duì)細(xì)胞造成傷害。
 

在臨床上，安徒生糖原貯積癥的特點(diǎn)是表型異質(zhì)性顯著。雖然在1950年和1960年代新穎報(bào)道此疾病時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者存在進(jìn)行性、致命的肝病，但后來發(fā)現(xiàn)此疾病的表型范圍擴(kuò)大，包括主要表現(xiàn)為肌肉神經(jīng)或心臟病癥狀的患者，以及肝病較輕的患者。成年人多葡萄糖體?。ˋPBD）是一種以尿失禁、神經(jīng)病、步態(tài)異常和其他神經(jīng)紊亂為特征在成年時(shí)期發(fā)病的疾病。實(shí)際上基因解碼的結(jié)果表明，該病也是由 GBE活性不足引起的。盡管安徒生糖原貯積癥和 APBD具有相同的基礎(chǔ)酶缺陷，但是在臨床診斷中它們被看做不同的疾病?；蚪獯a的應(yīng)用使這種觀點(diǎn)受到質(zhì)疑 。
 

在編輯《神經(jīng)系統(tǒng)疾病的代謝異常起源》的過程中，為了認(rèn)識(shí)到這種疾病的表型異質(zhì)性，安徒生糖原貯積癥被劃分為幾種不同的臨床亞型，這些亞型已在與該疾病相關(guān)的基因解碼過程中被描述清楚。在現(xiàn)有的基于亞型的分類系統(tǒng)下，患者被分類為肝臟亞型或肌肉神經(jīng)亞型，然后根據(jù)臨床嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展速度進(jìn)一步細(xì)分。肝臟亞型包括1）嚴(yán)重的“經(jīng)典肝臟”形式，通包括在生命的前5年內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性肝功能障礙導(dǎo)致死亡或需要肝臟移植較輕的“非進(jìn)行性肝臟”亞型，這一類型還沒有清晰的描述。包括到5歲時(shí)肝病穩(wěn)定不發(fā)展為需要移植的重度肝衰竭的患者。肌肉神經(jīng)亞型包括1）“圍生期肌肉神經(jīng)”和2）“先天性肌肉神經(jīng)”亞型。有的基因檢測(cè)合作醫(yī)院將其視為不同的亞型，而其他的主任醫(yī)師則將其合并為一組。這兩個(gè)亞型（以下稱為“圍生期-先天性肌肉神經(jīng)”）的特點(diǎn)是存在深度的骨骼肌肉無力，明顯出現(xiàn)在出生前或出生時(shí)，導(dǎo)致早期嬰兒期的呼吸衰竭和死亡。3）“兒童期肌肉神經(jīng)”或“少年期肌肉神經(jīng)”亞型（以下稱為“少年期肌肉神經(jīng)”）被認(rèn)為較輕，臨床過程拖延，表現(xiàn)為兒童期的慢性進(jìn)行性肌病和運(yùn)動(dòng)耐受不良?；蚪獯a揭示心肌病與所有上述的亞型相關(guān)。

在現(xiàn)有的基于亞型的分類系統(tǒng)中至少有兩個(gè)關(guān)鍵假設(shè)。先進(jìn)個(gè)是大多數(shù)安徒生糖原貯積癥患者主要表現(xiàn)為肝臟或肌肉神經(jīng)癥狀。第二個(gè)是表型變異聚集在肝臟和神經(jīng)肌肉領(lǐng)域內(nèi)的離散、互斥的亞組中，而不是沿著連續(xù)體變化。這些假設(shè)的有效性已經(jīng)被安徒生糖原貯積癥報(bào)告所挑戰(zhàn)，他們的表型并不有效符合任何現(xiàn)有的亞型，這促使一些作者質(zhì)疑安徒生糖原貯積癥是否更好地被概念化為一個(gè)臨床連續(xù)體，而不是離散的亞型。然而，這個(gè)主張尚未被系統(tǒng)地評(píng)估，因?yàn)榈侥壳盀橹?，關(guān)于這種疾病的臨床研究主要局限于個(gè)別病例報(bào)告和小型病例系列。因此，佳學(xué)基因代謝異?；驒z測(cè)對(duì)所有的基因解碼數(shù)據(jù)中在兒童期或早期成人期確診為安徒生糖原貯積癥的患者進(jìn)行了分析。這些案例應(yīng)用了一種新的表型特征描述方法，以評(píng)估現(xiàn)有的基于亞型的分類系統(tǒng)的有效性，并全面描述了安徒生糖原貯積癥中的多系統(tǒng)參與。

基因解碼基因檢測(cè)結(jié)果如何幫助安徒生糖原貯積癥患者的診斷和治療？

安徒生糖原貯積癥是一種極其罕見的常染色體隱性遺傳病，由 GBE 缺乏引起，GBE 是一種普遍表達(dá)的酶，對(duì)正常糖原分支點(diǎn)的合成至關(guān)重要。 在臨床上，這種疾病的特征是顯著程度的表型異質(zhì)性，并分為由不同的肝臟（經(jīng)典或非進(jìn)行性）和神經(jīng)肌肉（圍產(chǎn)期先天性或青少年）臨床亞型組成。 然而，這種基于亞型的分類系統(tǒng)的有效性尚未經(jīng)過實(shí)證評(píng)估，迄今為止，已發(fā)表的關(guān)于安徒生糖原貯積癥的臨床文獻(xiàn)主要限于個(gè)案報(bào)告和小型病例系列。 佳學(xué)基因致病基因鑒定基因解碼綜合了基因解碼報(bào)告的所有符合條件的病例的臨床數(shù)據(jù)，以全面捕捉 安徒生糖原貯積癥 中的多系統(tǒng)參與。 在這個(gè)人體疾病表征人析系統(tǒng)中使用一種新的表型評(píng)分系統(tǒng)產(chǎn)生了許多重要的認(rèn)識(shí)，這些認(rèn)識(shí)挑戰(zhàn)了離散臨床亞型的存在，并強(qiáng)調(diào)了對(duì)所有安徒生糖原貯積癥患者進(jìn)行長期、多學(xué)科臨床隨訪的重要性。

當(dāng)前研究的先進(jìn)個(gè)主要結(jié)論是許多安徒生糖原貯積癥患者表現(xiàn)出一定程度的多系統(tǒng)受累。 鑒于已建立的分類系統(tǒng)將患者分為離散的肝臟或神經(jīng)肌肉亞型，目前的研究采用了一種系統(tǒng)的表型表征方法，評(píng)估了每位患者的肝臟、神經(jīng)肌肉和心臟受累的程度。 這種方法確定了許多具有混合表型的患者，這些患者在已建立的基于亞型的分類系統(tǒng)下難以解釋。 這些患者包括出生時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)肌肉無力證據(jù)，隨后出現(xiàn)進(jìn)行性肝功能障礙導(dǎo)致死亡或需要移植（L55、L143 和 L12）的患者，這與先天性神經(jīng)肌肉亞型和典型肝亞型的特征一致。 在疾病譜的不太嚴(yán)重的一端，其他幾名患者表現(xiàn)出與非進(jìn)行性肝病和幼年神經(jīng)肌肉亞型（L35、L36、L141）元素一致的特征。這些發(fā)現(xiàn)表明，肝病和神經(jīng)肌肉病不構(gòu)成 互斥的 GSD IV 亞型，而是可以被認(rèn)為代表表型變異的不同維度，這些變異在每個(gè)患者中都有不同程度的參與。 與傳統(tǒng)的基于亞型的觀點(diǎn)相比，該模型更好地解釋了在該樣本中觀察到的廣泛表型，包括僅受累于肝臟或神經(jīng)肌肉的患者； 混合性肝臟和神經(jīng)肌肉受累； 并且既沒有肝臟也沒有神經(jīng)肌肉受累，這兩個(gè)患者的情況有效是心臟表現(xiàn)（L150，L165）。

這項(xiàng)研究的結(jié)果還表明，對(duì)于臨床受累于一個(gè)以上系統(tǒng)的患者，疾病進(jìn)展的速度可能因不同的器官系統(tǒng)而異。 這一想法得到以下觀察結(jié)果的支持，即在當(dāng)前樣本中，由于嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉無力（評(píng)分為 N3）而在出生后的頭 6 個(gè)月內(nèi)死亡的患者均未報(bào)告顯示出如前所述的臨床嚴(yán)重肝病。 然而，這些患者中有許多表現(xiàn)出較輕的肝病證據(jù)，例如肝腫大（L65、L90、L92、L96 和 L149）、轉(zhuǎn)氨酶升高（L45、L74、L75 和 L93）和/或尸檢時(shí)的肝纖維化 （L72 和 L102）。 對(duì)這一發(fā)現(xiàn)的一個(gè)可能解釋是，臨床疾病進(jìn)展的速度可能因器官系統(tǒng)而異，因此，在組織水平上同時(shí)受累肝臟和骨骼肌的患者中，可能需要更多時(shí)間才能使肝病表現(xiàn)變得臨床嚴(yán)重 . 因此，神經(jīng)肌肉受累程度賊嚴(yán)重的患者可能在肝病進(jìn)展的足夠時(shí)間過去之前死亡。 盡管肝臟和神經(jīng)肌肉疾病的表現(xiàn)（如果存在）往往在生命的賊初幾年內(nèi)變得明顯，但在該樣本中所代表的患者中檢測(cè)到心肌病的年齡差異很大，從嬰兒期到生命的三十歲。 然而，這一發(fā)現(xiàn)在多大程度上反映了診斷延遲與發(fā)病年齡的真實(shí)差異尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。 總的來說，導(dǎo)致不同器官系統(tǒng)疾病表達(dá)的時(shí)間和嚴(yán)重程度發(fā)生變化的因素仍然知之甚少。 因此，需要對(duì)所有患者進(jìn)行仔細(xì)、長期的臨床監(jiān)測(cè)。

基因解碼的第二個(gè)主要結(jié)論是，安徒生糖原貯積癥患患者疾病嚴(yán)重程度的變異更好地被描述為一個(gè)連續(xù)體，而不是離散的類別。在基于亞型的分類系統(tǒng)中，主要表現(xiàn)為肝臟癥狀的患者被分類為更嚴(yán)重的"經(jīng)典肝臟"亞型--通常以5歲前需要肝臟移植為定義--或者較輕的"非進(jìn)展性"肝臟亞型。在進(jìn)行基因解碼時(shí)中，對(duì)肝臟表型的仔細(xì)分析識(shí)別出了一些患者，他們的結(jié)果似乎在這些亞型之間（評(píng)分為H2）。其中包括兩名患者（L21和L44），他們?cè)?歲后仍然存活，沒有接受移植，因此并不符合經(jīng)典肝臟亞型的定義，但后來發(fā)展出嚴(yán)重的肝臟并發(fā)癥，包括一例肝細(xì)胞癌，導(dǎo)致了在生命的第二個(gè)十年期間的死亡或肝臟移植。這些發(fā)現(xiàn)表明，在安徒生糖原貯積癥患中，肝臟疾病的進(jìn)展速度存在分級(jí)變化，這削弱了將肝臟疾病二分為兩個(gè)亞型的觀點(diǎn)。

肌肉神經(jīng)疾病的表現(xiàn)也可能沿著一個(gè)連續(xù)體變化?，F(xiàn)有的分類系統(tǒng)將圍產(chǎn)期-先天性神經(jīng)肌肉亞型--以出生時(shí)或出生前開始的嚴(yán)重虛弱為特征，導(dǎo)致呼吸不足和在嬰兒期早期死亡--與青少年神經(jīng)肌肉亞型區(qū)別開來。然而，當(dāng)前的研究識(shí)別出了幾個(gè)患者，他們的臨床病程似乎介于這些亞型之間（L55, L86, L130, L143, L168, L171, 和 L172）。這些患者（評(píng)分為N2）在出生時(shí)表現(xiàn)出明顯的虛弱和/或攣縮，但在新生期后生存，并展現(xiàn)出比賊嚴(yán)重影響的患者更長的臨床病程。其中一些患者的跟蹤情況一直持續(xù)到兒童期甚至青少年期，大多數(shù)患者被報(bào)告表現(xiàn)出明顯的運(yùn)動(dòng)遲緩，和/或需要使用輔助移動(dòng)設(shè)備，如行走器或輪椅（L86, L168, 和 L171）。對(duì)于這些患者，他們的癥狀起始時(shí)間賊符合圍產(chǎn)期-先天性亞型，而他們的臨床病程更接近青少年神經(jīng)肌肉亞型。這些發(fā)現(xiàn)暗示，安徒生糖原貯積癥的神經(jīng)肌肉表現(xiàn)形式存在一個(gè)關(guān)于臨床嚴(yán)重程度和起病時(shí)間的連續(xù)體。
 

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)削弱了GSD IV由離散的，相互排斥的臨床亞型組成的觀點(diǎn)。相反，可能更正確地表述為GBE缺乏可能引起跨多個(gè)系統(tǒng)的一系列表現(xiàn)，每個(gè)受影響的個(gè)體可能在不同的時(shí)間點(diǎn)表現(xiàn)出不同程度的肝臟，神經(jīng)肌肉和/或心臟受累。盡管當(dāng)前研究中使用的評(píng)分系統(tǒng)是為描述目的設(shè)計(jì)的，并沒有打算用作前瞻性的臨床評(píng)分工具，但它引發(fā)了關(guān)于采用能夠考慮到在多個(gè)系統(tǒng)中疾病表達(dá)的分級(jí)變化的表型分類方法的優(yōu)點(diǎn)的重要問題。這些問題遠(yuǎn)非僅僅在語義上，對(duì)受影響的患者有重要的影響。在臨床環(huán)境中，需要正確理解GSD IV的表型譜，以指導(dǎo)受影響的家庭，確定適合移植的候選人，并確?；颊攉@得充分的長期監(jiān)測(cè)。此外，表型變異的分類方式對(duì)于研究也有影響?？紤]到預(yù)測(cè)GSD IV單個(gè)患者的可能臨床軌跡所涉及的挑戰(zhàn)，描繪潛在預(yù)后標(biāo)記物，包括基因型，是未來研究的關(guān)鍵優(yōu)先事項(xiàng)。由于關(guān)于假設(shè)標(biāo)記物預(yù)后價(jià)值的正確結(jié)論的能力至少部分取決于用于推斷關(guān)系的表型數(shù)據(jù)的質(zhì)量，使用不正確或不正確的表型類別可能會(huì)模糊真實(shí)存在的關(guān)系，或?qū)е伦R(shí)別出虛假的關(guān)聯(lián)。