【佳學基因檢測】脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮基因檢測Gyrate atrophy of the choroid and retina

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮基因檢測導讀

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)性萎縮是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，其特征是由于線粒體酶鳥氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶缺乏導致血漿鳥氨酸水平升高。它的主要特征是存在特定的眼科表現(xiàn)；然而，也可能存在神經(jīng)和肌肉特征。佳學基因檢測描述了脈絡膜和視網(wǎng)膜旋轉(zhuǎn)萎縮的評估和管理，并強調(diào)了跨專業(yè)團隊在評估和治療患有這種疾病的患者中的作用。

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮科普內(nèi)容：

• 描述脈絡膜和視網(wǎng)膜回旋萎縮的病理生理學。

• 概述脈絡膜和視網(wǎng)膜回旋萎縮患者的典型表現(xiàn)。

• 描述對脈絡膜和視網(wǎng)膜回旋萎縮患者的評估。

• 總結一例脈絡膜和視網(wǎng)膜回旋萎縮患者的治療。

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮介紹

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮（GA）是一種罕見的常染色體隱性遺傳的遺傳病。它主要影響眼部組織，由于缺乏鳥氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(OAT)導致血漿中氨基酸鳥氨酸水平比正常血漿水平增加10到20倍，這被認為會導致在與病情相關的眼部表現(xiàn)中。這是由于位于10號染色體上的OAT基因發(fā)生突變，導致OAT酶活性降低或缺失。該病的特征是脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮斑塊的發(fā)展，該斑塊在前十年開始于視網(wǎng)膜中部周邊，并向中心擴散至黃斑區(qū)、近視、黃斑變化，包括在先進和第二個十年出現(xiàn)的囊性變化，以及后囊下白內(nèi)障?；颊咄ǔ３霈F(xiàn)夜盲癥，隨后視野縮小，賊終中心視力下降和失明。通過存在特征性臨床表現(xiàn)、血漿中存在高鳥氨酸血癥以及檢測到OAT基因突變來診斷該病癥。治療主要涉及飲食調(diào)整和并發(fā)癥管理。

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮致病基因鑒定基因解碼：病因?qū)W

脈絡膜和視網(wǎng)膜的Gyrate萎縮是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，它是由影響染色體10q26上的OAT基因的突變引起的，導致吡哆醛依賴性線粒體酶OAT的缺乏，該酶通常將氨基酸鳥氨酸代謝成pyrroline-5-羧酸。目前，有超過60種報告的OAT基因突變導致GA。有缺陷的鳥氨酸代謝導致過量的鳥氨酸在血漿、尿液、腦脊液和房水中積聚，這被認為可能是由于高鳥氨酸血癥的毒性作用導致的病癥表現(xiàn)，尤其是對視網(wǎng)膜色素上皮細胞。這種情況也可能與尿液中賴氨酸和胱氨酸的過量排泄有關，血漿中賴氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、氨和肌酸的水平降低。雖然OAT酶在大多數(shù)組織中都有表達，但該病的主要病理表現(xiàn)是涉及眼睛的那些。

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮基因檢測的大數(shù)據(jù)分析流行病學

旋轉(zhuǎn)萎縮是一種罕見的疾病，由于未知原因，據(jù)報道在芬蘭特別普遍，但在世界許多其他國家也有報道，包括美國、日本、德國、英國、印度、中國、澳大利亞、法國、突尼斯、埃及、韓國、巴西、尼泊爾和土耳其。估計約為50,000分之一。與該病癥相關的近視、夜盲癥和視野影響通常在生命的頭十年開始，隨后由于黃斑影響和白內(nèi)障形成而導致視力下降，通常在第二個十年之后出現(xiàn)，然而，中心視力喪失開始根據(jù)芬蘭的一項研究，它的變異性很大，并且可以在任何年齡發(fā)生。一些研究表明，與男性相比，女性可能會保留更大的視野，并保留夜視能力；然而，其他研究表明，男性和女性的視野同樣受到影響。在一項比較日本患者和芬蘭患者自然史的研究中，日本患者的視覺功能較差，這表明該病的自然史在不同人群的患者中可能存在差異。然而，患者在40至55歲之間的視力通常低于20/200。

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮病理生理學

吡哆醛依賴性線粒體酶OAT（通常將氨基酸鳥氨酸代謝為吡咯啉-5-羧酸）缺乏會導致鳥氨酸在GA患者的血漿、尿液、腦脊液和房水中積聚，這被認為是導致該病癥的表現(xiàn)可能是由于高鳥氨酸血癥的毒性作用，特別是對視網(wǎng)膜色素上皮細胞的毒性作用，導致進行性脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮。事實上，在GA的小鼠模型中，有組織病理學證據(jù)表明RPE是GA的初始損傷部位。OAT在RPE中以高水平表達，而在光感受器中表達水平較低，并且在OAT缺乏的情況下，RPE對鳥氨酸的積累可能特別敏感。RPE損傷和萎縮可能導致脈絡膜毛細血管萎縮，從而導致在GA中看到的特征性脈絡膜視網(wǎng)膜退行性斑塊。GA患者的光感受器受損可能是多種機制共同作用的結果，包括高鳥氨酸血癥的直接毒性、RPE細胞退化產(chǎn)生的有毒殘留物造成的損害、RPE細胞無法為光感受器提供正常營養(yǎng)、由于脈絡膜毛細血管萎縮，血視網(wǎng)膜屏障破壞，導致光感受器微環(huán)境受損，影響其正常功能。這導致視野逐漸惡化，賊終導致中心視力下降。

與GA相關的其他生化發(fā)現(xiàn)包括尿液中賴氨酸和胱氨酸的過量排泄，以及賴氨酸、氨、谷氨酰胺和肌酸的血漿水平降低。GA的幾種表現(xiàn)，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，例如智力遲鈍和癲癇，以及相關的肌肉表現(xiàn)，可能是由于高鳥氨酸血癥導致肌酸合成抑制導致的繼發(fā)性磷酸肌酸缺乏癥.這種能量缺乏也可能影響RPE的功能，導致脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮。

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮組織病理學

GA的組織病理學研究很少見。在對吡哆醇反應性GA患者的尸檢研究中，視網(wǎng)膜顯示光感受器局部萎縮，相鄰RPE增生。從幾乎正常的視網(wǎng)膜到幾乎有效萎縮的視網(wǎng)膜、RPE和脈絡膜區(qū)域的突然轉(zhuǎn)變出現(xiàn)在視網(wǎng)膜中周。電子顯微鏡檢查顯示角膜內(nèi)皮線粒體和睫狀體無色素上皮異常。也有類似的，雖然不太嚴重，影響感光細胞的線粒體異常。

在一只患有類似于GA的以OAT缺乏和血漿高鳥氨酸血癥為特征的成年家貓中，尸檢研究顯示整個眼底的RPE和光感受器萎縮，并伴有異常和不連續(xù)的脈絡膜毛細血管層。

在一項通過基因靶向開發(fā)的OAT缺陷型GA小鼠模型的研究中，在標準飲食的小鼠中，RPE細胞明顯腫脹，形狀不規(guī)則，并且充血。感光器的外部部分也缺失，而內(nèi)部部分則雜亂無章并縮短。外核層的厚度也明顯減少。這些變化在精氨酸限制飲食的小鼠中并不明顯。電子顯微鏡也證實了這一發(fā)現(xiàn)。

GA患者的肌肉活檢通常顯示明顯的脂肪變化，伴有2型肌纖維萎縮和管狀聚集。

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮發(fā)病史及身體變化

患有脈絡膜和視網(wǎng)膜旋轉(zhuǎn)性萎縮的患者通常在其生命的頭十年出現(xiàn)夜盲癥和進行性視野收縮，這是由于進行性外周脈絡膜視網(wǎng)膜變性而發(fā)生的。有時可能存在該病癥的家族史，并通過在兒童早期進行篩查來早期發(fā)現(xiàn)該病癥。由于黃斑改變和后囊下白內(nèi)障的發(fā)展，中心視力逐漸下降通常伴隨著這些表現(xiàn)，發(fā)生在先進個或第二個十年的后期。與GA相關的黃斑變化包括視網(wǎng)膜內(nèi)囊性空間、囊樣黃斑水腫、中央凹劈裂、視網(wǎng)膜前膜和萎縮。近視也是該病癥的常見特征。諸如黃斑裂孔和中央凹下脈絡膜新生血管等并發(fā)癥也可能發(fā)生，但會導致中心視力更嚴重和急性下降。由于脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮晚期黃斑受累，大多數(shù)患者通常會在40至55歲之間成為法定失明（視力低于20/200）。

在檢眼鏡檢查中，外周脈絡膜視網(wǎng)膜變性表現(xiàn)為脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮的離散扇形區(qū)域，逐漸合并在一起，并有色素沉著的邊緣，下面有可見的大脈絡膜血管。這些萎縮性斑塊通常始于視網(wǎng)膜中部周邊，但隨后擴散至中央黃斑區(qū)和周邊鋸齒狀緣，累及整個視網(wǎng)膜，導致視野惡化。它們也可能與視乳頭周圍萎縮有關。也可能存在視網(wǎng)膜晶體。由于相關的黃斑囊性變化，正常的中央凹反射可能不明顯。與GA相關的白內(nèi)障通常是后囊下型，賊好通過裂隙燈生物顯微鏡或使用紅色反射的直接檢眼鏡檢查來發(fā)現(xiàn)。視網(wǎng)膜下存在灰黃色病變，周圍有視網(wǎng)膜下液、出血和滲出液，懷疑有脈絡膜新生血管。

盡管眼部特征是GA的主要表現(xiàn)，但一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)也可能與該病癥有關，包括攻擊性行為、智力低下和癲癇。外周神經(jīng)系統(tǒng)異常也有報道，患者可能偶爾會出現(xiàn)肌肉無力。

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮基因檢測與臨床檢驗

脈絡膜和視網(wǎng)膜回旋萎縮的診斷取決于該病的特征性臨床特征的存在和血漿鳥氨酸水平升高的存在，這對于該病的診斷是必不可少的，通常比該病高出10至20倍。血漿鳥氨酸水平正常。其他實驗室發(fā)現(xiàn)包括尿液中賴氨酸和胱氨酸的過量排泄，血漿中賴氨酸、谷氨酰胺和肌酸的水平降低。OAT酶活性的缺乏也可以在患者的培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞中得到證明，這也可能在載體中部分缺乏。目前已知的導致GA的OAT基因突變有60多種，檢測這些突變有助于確診。由于該病是以常染色體隱性方式遺傳的，因此篩查患者的親屬，尤其是他們的兄弟姐妹非常重要，因為早期治療可能會帶來更好的長期視力結果。已發(fā)現(xiàn)GA患者的背景腦電圖活動異常緩慢，伴有局灶性和致癲癇性病變，部分患者還可能有智力低下、攻擊性行為或癲癇。一些患者在腦磁共振成像中還表現(xiàn)出退行性病變和萎縮性變化，在腦磁共振波譜上檢測到嚴重的肌酸缺乏。肌電圖也可能出現(xiàn)肌病模式異常，肌肉活檢可能顯示萎縮，這也可能與肌酸缺乏有關。

關于病情的眼科評估，GA患者的熒光素血管造影顯示明顯的視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)透射窗缺陷，該缺陷始于視網(wǎng)膜周邊，對應于RPE和脈絡膜毛細血管萎縮區(qū)域，這些區(qū)域具有高熒光襯里的疾病特征。這些缺陷的邊界。通過這些缺陷可以清楚地看到大的脈絡膜血管。這些缺陷在隨訪中逐漸擴大并逐漸融合在一起。一些患者還伴有黃斑滲漏的黃斑囊樣水腫。其他人，如中央凹劈裂患者，沒有黃斑滲漏。后來，黃斑也可能與脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮有關。熒光素血管造影也可以證明在GA并發(fā)脈絡膜新生血管的情況下滲漏。

GA也可以使用超寬場成像進行評估和跟進，這允許視網(wǎng)膜周邊與后極同時進行出色的成像。視網(wǎng)膜電圖(ERG)顯示視桿細胞和視錐細胞的a和b波反應減弱，在晚期疾病中無法檢測到；然而，據(jù)報道，與GA相關的ERG幾乎正常。在患者的眼電圖和暗適應測量中也檢測到異常。

視野測試在使用靜態(tài)和動態(tài)視野測量的隨訪中很有用，并顯示隨著年齡的增長而進行的視野收縮和敏感性喪失，通過適當?shù)闹委熆梢詼p緩這種情況。視野對于考慮駕駛和確定視力殘疾狀態(tài)也很重要。將目標刺激應用于視網(wǎng)膜的離散區(qū)域的顯微視野測量法也可用于測試黃斑敏感性和功能，這取決于黃斑病變的嚴重程度。

眼底自發(fā)熒光是RPE結構的一個指標，可能有助于證明和跟蹤脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮區(qū)域作為特征性低自發(fā)熒光區(qū)域。

光學相干斷層掃描可用于評估黃斑區(qū)域，并且可以顯示包括視網(wǎng)膜內(nèi)囊性空間在內(nèi)的可變特征。黃斑囊樣水腫，中央凹劈裂，黃斑裂孔，脈絡膜新生血管，視網(wǎng)膜前膜，中央凹變薄，視網(wǎng)膜外管，和脈絡膜變薄。賊近描述了GA患者的光學相干斷層掃描血管造影結果，包括淺表和深部視網(wǎng)膜缺血，中央凹周圍深部視網(wǎng)膜微血管改變，淺表和深部毛細血管叢水平的中心凹無血管區(qū)擴大，與中心凹囊腫大小相關，和黃斑血管密度降低。

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮的治療/護理

回轉(zhuǎn)體萎縮的治療主要包括飲食調(diào)整，以幫助降低升高的全身鳥氨酸水平。已發(fā)現(xiàn)在飲食中限制精氨酸（鳥氨酸的前體氨基酸）可有效降低血漿鳥氨酸水平并延緩人和GA小鼠模型中脈絡膜視網(wǎng)膜變性的進展。然而，一些患者繼續(xù)發(fā)展為進行性脈絡膜視網(wǎng)膜變性和視網(wǎng)膜電圖變化，盡管精氨酸限制后血漿鳥氨酸水平降低，這可能是由于與病情相關的遺傳異質(zhì)性.飲食中應避免或減少的富含精氨酸的食物包括堅果、種子、谷類食品、乳制品、海鮮、肉類、雞肉、西瓜和巧克力。

一些患者也可能受益于維生素B6補充劑的降低血漿鳥氨酸水平，這通過增加吡哆醇依賴性OAT酶的活性起作用，而其他患者則沒有。這些分別被稱為吡哆醇反應者和非反應者，這已通過體內(nèi)和體外方法得到證明。這可能是由于影響OAT基因的不同突變所致。在研究中用于GA患者的維生素B6補充劑的劑量是可變的，范圍從120到600毫克/天。

肌酸補充劑也可能在延緩脈絡膜視網(wǎng)膜變性和改善神經(jīng)和肌肉表現(xiàn)方面發(fā)揮作用。其他可能有益的飲食調(diào)整包括補充脯氨酸和賴氨酸。

家庭成員的眼底檢查對于早期發(fā)現(xiàn)疾病和早期干預非常重要，以便嘗試減少進展的方法。

屈光和低視力輔助是管理的重要組成部分，可以改善患者的生活質(zhì)量。

與GA相關的黃斑囊樣水腫和視網(wǎng)膜內(nèi)囊性空間的治療包括限制飲食中的精氨酸、補充維生素B6、局部和口服碳酸酐酶抑制劑、局部非甾體抗炎藥、玻璃體內(nèi)或然而，具有白內(nèi)障進展和眼內(nèi)壓升高風險的眼球下類固醇注射，以及玻璃體內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長因子注射。在熒光素血管造影中沒有明顯黃斑滲漏的中央凹劈裂病例中，可以使用碳酸酐酶抑制劑。

GA眼部并發(fā)癥的治療包括針對視覺顯著性白內(nèi)障的白內(nèi)障手術，這也可能與小帶無力有關，黃斑裂孔的扁平部玻璃體切除術，孔源性視網(wǎng)膜脫離，和玻璃體出血，[5]77]和玻璃體內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長因子注射用于脈絡膜新生血管。

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮基因檢測鑒別診斷

回旋萎縮的鑒別診斷包括以下情況：

• 無脈絡膜癥

• 色素性視網(wǎng)膜炎

• 先天性靜止性夜盲癥

• X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥

• Bietti結晶性營養(yǎng)不良

• 色素性靜脈旁視網(wǎng)膜脈絡膜萎縮

• 雙焦點脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮

• 病理性近視

• 脈絡膜硬化

• 具有正常血漿鳥氨酸的Gyrate萎縮樣表型

• 廣泛的鋪路石（鵝卵石）退化，但這是外圍的

根據(jù)患者的病史、遺傳模式、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結果、遺傳分析、電生理學和多模式成像分析，可以將這些情況與GA區(qū)分開來。

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮毒性和副作用管理

Gyrate萎縮患者，尤其是兒童，他們在飲食中限制精氨酸且總蛋白質(zhì)攝入量較低，應在飲食中攝入足夠的卡路里，并輔以必需氨基酸、維生素和礦物質(zhì)，以避免營養(yǎng)不良和內(nèi)源性蛋白質(zhì)的過度分解。

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮基因檢測與疾病分期

根據(jù)疾病進展描述了旋轉(zhuǎn)萎縮的四個階段：

• I期的特點是周圍脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮的清晰和分離的區(qū)域，具有正常的椎間盤、黃斑和視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)，以及同心視野限制。

• II期的特點是脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮的尖銳區(qū)域變得更加融合并向后極擴散，血管更窄，視乳頭周圍變性和與I期類似的同心視野限制。

• III期的特征是大面積的視盤周圍變性，在其與周邊變性之間有一個功能性視網(wǎng)膜的環(huán)形區(qū)，以及具有較窄血管的蒼白視盤。黃斑仍然沒有細色素沉著，但視野更加惡化。

• IV期的特點是后極部有效萎縮，只有一個小的功能性黃斑區(qū)和一個極其狹窄的視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)。一些患者還出現(xiàn)外周晶體色素沉著。

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮的治療效果

由于進行性脈絡膜視網(wǎng)膜變性，GA患者通常會出現(xiàn)進行性夜盲癥和視野收縮，這通常可以通過飲食中精氨酸限制和維生素B6補充劑來減緩，有時會導致類似于早期視網(wǎng)膜炎的情況色素變性。隨之而來的是中心視力下降，這通常發(fā)生在先進個或第二個十年，由于進行性黃斑變化和白內(nèi)障形成，可以通過治療黃斑疾病和白內(nèi)障摘除來控制，分別導致視力提高。當脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮到達中央黃斑區(qū)時，會發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的視力喪失和失明（視力低于20/200），這通常發(fā)生在40至55歲之間。然而，這可能會根據(jù)包括治療在內(nèi)的幾個因素而變化。與GA相關的某些并發(fā)癥的發(fā)展，例如黃斑裂孔、中心凹下脈絡膜新生血管和視網(wǎng)膜脫離，可能導致更早和更嚴重的視力喪失。

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮并發(fā)癥

• 黃斑并發(fā)癥

  • 黃斑囊樣水腫

  • 中心凹變薄

  • 視網(wǎng)膜前膜

  • 視網(wǎng)膜內(nèi)囊性空間

  • 中央凹

  • 黃斑裂孔

  • 脈絡膜新生血管

• 玻璃體視網(wǎng)膜并發(fā)癥

  • 玻璃體出血

  • 人工晶狀體脫位

  • 孔源性視網(wǎng)膜脫離

• 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

  • 智力低下

  • 言語缺陷

  • 癲癇

  • 周圍神經(jīng)病變

  • 肌肉無力

脈絡膜和視網(wǎng)膜的旋轉(zhuǎn)萎縮基因檢測與預防

必須對患者及其父母進行有關病情和長期遵守飲食調(diào)整的重要性的教育，包括限制飲食中的精氨酸，因為這已被證明會極大地影響患者的視覺功能。篩查患者的家庭成員對于在早期實施飲食措施也非常重要，因為這也被證明會極大地影響視力結果。

如何提高脈絡膜和視網(wǎng)膜的整體治療效果

脈絡膜和視網(wǎng)膜回旋萎縮的正確管理需要兒科醫(yī)生、眼科醫(yī)生、神經(jīng)科醫(yī)生、遺傳學家、營養(yǎng)師和其他衛(wèi)生專業(yè)人員的共同努力。只有這些跨學科的醫(yī)療保健提供者之間以及與患者及其父母之間進行有效的跨專業(yè)溝通，才能確保為這些患者提供適當?shù)淖o理。目前治療GA賊有效的方法是早期診斷病情，然后調(diào)整飲食，特別是限制飲食中的精氨酸，以及治療并發(fā)癥。這可以通過對患者進行早期篩查和轉(zhuǎn)診，然后進行適當?shù)幕颊呓逃?、循證管理和長期隨訪來實現(xiàn)。然而，目前，關于治療這種罕見的常染色體隱性遺傳病及其并發(fā)癥的大部分證據(jù)來自歷史隊列研究和病例系列。[4級和5級]