【佳學(xué)基因檢測】視網(wǎng)膜色素變性疾病診斷基因檢測？

基因解碼如何認(rèn)識(shí)視網(wǎng)膜色素變性這種遺傳病

視網(wǎng)膜色素變性（RP） 是一種遺傳性視網(wǎng)膜疾病的統(tǒng)稱，涉及一系列異質(zhì)性的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良（IRD）。其主要特征是原發(fā)性視桿細(xì)胞的喪失，隨后視錐細(xì)胞也會(huì)繼發(fā)性喪失。這種退行性過程會(huì)導(dǎo)致患者的視覺功能逐漸喪失，并可能最終導(dǎo)致更晚期的視覺功能完全喪失。根據(jù)不同地區(qū)的研究數(shù)據(jù)，視網(wǎng)膜色素變性（RP）的發(fā)病率在1/750到1/9000之間，而在西方國家，全球患病率約為每3000至5000人中就有1人患病。

視網(wǎng)膜色素變性這一術(shù)語最早由荷蘭醫(yī)生 FC Donders 于1857年提出。在此之前，已有幾例RP的疑似病例被報(bào)告，包括荷蘭醫(yī)生 Van Trigt 在檢眼鏡發(fā)明后不久繪制的首張RP（或無脈絡(luò)膜白斑）患者眼底圖。盡管“視網(wǎng)膜色素變性”這一術(shù)語被認(rèn)為可能存在不準(zhǔn)確之處，但它仍在臨床和學(xué)術(shù)環(huán)境中廣泛使用。由于這種視網(wǎng)膜疾病中光感受器變性的順序，常用“視桿-視錐細(xì)胞營養(yǎng)不良”這一術(shù)語與RP互換使用。

盡管視網(wǎng)膜色素變性曾被認(rèn)為是無法治愈的，但近年來醫(yī)學(xué)進(jìn)展，特別是基因療法的發(fā)展，為減緩或阻止光感受器退化、甚至恢復(fù)一定程度的視覺功能提供了新的希望。對IRD的細(xì)胞機(jī)制和遺傳背景的深入了解，以及眼睛免疫特權(quán)特性的認(rèn)識(shí)，使得基因療法成為RP治療中最有前景的選擇之一。在小鼠和犬模型中進(jìn)行的概念驗(yàn)證研究表明，基因治療對RPE65相關(guān)視網(wǎng)膜病變具有潛力，這些研究促使了人類臨床基因治療試驗(yàn)的開展。這些試驗(yàn)在安全性和臨床終點(diǎn)方面取得了積極成果，促使voretigene neparvovec獲得FDA批準(zhǔn)，成為首個(gè)針對RPE65相關(guān)視網(wǎng)膜病變的基因療法，該療法目前以Luxturna®的名稱在市場上銷售。這一重大進(jìn)展激發(fā)了對其他IRD及其候選基因的廣泛興趣，許多基因治療臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始并取得了一定成果。

盡管基因組醫(yī)學(xué)的進(jìn)步迅速，但在實(shí)施這些治療策略時(shí)，仍需考慮幾個(gè)重要因素?；虔煼m然對IRD患者大有裨益，但并非所有患者都適合這種治療。一般來說，基因療法的有效應(yīng)用需要識(shí)別致病基因和光感受器活力。因此，許多IRD患者可能不符合這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。這要求患者根據(jù)其遺傳狀況和疾病階段獲得量身定制的治療方案，或者在不考慮具體遺傳原因的情況下應(yīng)用普遍適用的治療方案。此外，在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，需要選擇與目標(biāo)視網(wǎng)膜疾病和患者相關(guān)且有意義的結(jié)果測量指標(biāo)。由于視網(wǎng)膜色素變性（RP）主要是一種進(jìn)行性退行性疾病，及時(shí)干預(yù)將能夠帶來最大的益處。

視網(wǎng)膜色素變性（RP）還可能增加其他眼部并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如白內(nèi)障和黃斑囊樣水腫（CME），這些并發(fā)癥可能導(dǎo)致額外的視力障礙。視網(wǎng)膜色素變性（RP）與其他可能損害視力的并發(fā)癥相結(jié)合，通常在早期就會(huì)造成嚴(yán)重的視力障礙，這也會(huì)影響患者的身心健康。目前，視網(wǎng)膜色素變性（RP）的治療選擇包括遺傳和心理咨詢以及視網(wǎng)膜色素變性（RP）相關(guān)并發(fā)癥的處理。雖然這些治療選擇被視為支持性治療，但它們在一定程度上緩解了患者可能經(jīng)歷的身心和社會(huì)情感負(fù)擔(dān)。

佳學(xué)基因檢測進(jìn)行科普的目的是讓讀者了解并熟悉當(dāng)前用于視網(wǎng)膜色素變性（RP）臨床管理的基因檢測技術(shù)及其應(yīng)用。通過基因解碼技術(shù)，我們能夠準(zhǔn)確地識(shí)別和診斷視網(wǎng)膜色素變性（RP）的遺傳背景，提高對疾病的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)能力，從而為患者提供個(gè)性化的治療方案，并推動(dòng)新療法的研究和開發(fā)?；蚪獯a不僅有助于深入理解RP的遺傳機(jī)制，還可以在臨床上為患者提供精準(zhǔn)的治療方案和預(yù)防措施。

2. 基因解碼解析視網(wǎng)膜色素變性（RP）的發(fā)病原因及過程

視網(wǎng)膜色素變性（RP）主要是單基因疾病，其中大多數(shù)疾病相關(guān)的遺傳變異在感光細(xì)胞或視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 細(xì)胞中表達(dá)，盡管也有雙基因遺傳的病例記錄。由于每個(gè)基因都有其自身的功能，遺傳變異會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)不同的生化變化。最終，這些變化導(dǎo)致感光細(xì)胞和 RPE 細(xì)胞的退化。迄今為止，已有 90 多個(gè)基因與視網(wǎng)膜色素變性（RP）相關(guān)，而且由于診斷檢測技術(shù)的不斷改進(jìn)，尤基因是基因解碼技術(shù)得到更多的認(rèn)可，導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性的發(fā)生的基因?yàn)橛懈噙M(jìn)行用于基因檢測結(jié)果比對的數(shù)據(jù)庫。視網(wǎng)膜色素變性（RP）是一種臨床和遺傳學(xué)上高度異質(zhì)性的疾病，與其他 IRD 有相當(dāng)大的重疊。相同的疾病相關(guān)遺傳變異可能表現(xiàn)為不同的臨床癥狀，而不同基因的不同變異也可能導(dǎo)致相似的表型。視網(wǎng)膜色素變性（RP）中的不同致病基因及其與其他 IRD 的重疊的概述見圖1。因此，單憑臨床診斷結(jié)果和臨床觀察不能指定視網(wǎng)膜色素變的的基因檢測范圍。

圖1：目前已發(fā)現(xiàn)的與視網(wǎng)膜色素變性 (RP) 相關(guān)的基因及其與其他遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良的遺傳重疊的維恩圖。例如，RHO基因的變異可以表現(xiàn)為 視網(wǎng)膜色素變性（RP）或先天性靜止性夜盲癥表型。所有基因均已在人類在線孟德爾遺傳 (OMIM) 數(shù)據(jù)庫中注冊，并遵循 HUGO 基因命名委員會(huì) (HGNC) 的最新符號(hào)。與 視網(wǎng)膜色素變性（RP）綜合征形式相關(guān)的基因標(biāo)有星號(hào) (*)。ACHM = 全色盲；CO(R)D = 視錐細(xì)胞（視桿細(xì)胞）營養(yǎng)不良；CSNB = 先天性靜止性夜盲癥；LCA = 萊伯先天性黑蒙；MD = 黃斑營養(yǎng)不良。

為什么基于全外顯子測序的視網(wǎng)膜色素變性基因檢測具有更高的準(zhǔn)確性和檢出率

視網(wǎng)膜色素變性（RP）是一種復(fù)雜且高度異質(zhì)性的遺傳性視網(wǎng)膜疾病，涉及超過90個(gè)與RP相關(guān)的基因。這些基因中的遺傳變異會(huì)引發(fā)感光細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞的退化，最終導(dǎo)致視力逐漸喪失。RP的遺傳背景和臨床表現(xiàn)的高度多樣性使得診斷變得相當(dāng)復(fù)雜。在這種情況下，全外顯子測序（WES）作為一種基因檢測技術(shù)，展現(xiàn)出了其優(yōu)越性，為RP的準(zhǔn)確診斷和高檢出率提供了重要支持。

一、全外顯子測序的特點(diǎn)和優(yōu)勢

1. 定義和覆蓋范圍

全外顯子測序（WES）是一種通過高通量測序技術(shù)對所有編碼蛋白質(zhì)的外顯子區(qū)域進(jìn)行系統(tǒng)測序的技術(shù)。外顯子是基因中編碼蛋白質(zhì)的部分，占據(jù)了基因組中的一小部分，但包含了大多數(shù)與遺傳病相關(guān)的變異。因此，WES能夠高效地識(shí)別與疾病相關(guān)的突變，尤其是在涉及單基因遺傳病時(shí)，如視網(wǎng)膜色素變性（RP）。

2. 高準(zhǔn)確性和檢出率

全外顯子測序在RP基因檢測中的準(zhǔn)確性和檢出率高，主要有以下幾個(gè)原因：

• 全面覆蓋相關(guān)基因：WES能夠覆蓋所有已知的外顯子，包括與RP相關(guān)的90多個(gè)基因。這種全面的覆蓋范圍確保了檢測到與RP相關(guān)的所有可能的致病變異，減少了遺漏風(fēng)險(xiǎn)。

• 高靈敏度和特異性：WES技術(shù)具有高靈敏度和特異性，能夠檢測到低頻突變和稀有變異。這對于RP這種具有遺傳異質(zhì)性的疾病尤為重要，因?yàn)椴煌颊呖赡苡胁煌耐蛔兾稽c(diǎn)。

• 提高診斷率：由于RP的臨床表現(xiàn)和遺傳背景高度異質(zhì)性，許多不同的變異可能會(huì)導(dǎo)致類似的臨床癥狀。WES能夠系統(tǒng)性地檢測所有可能的編碼區(qū)變異，減少了依賴于單一變異或少量變異的診斷局限，從而提高了準(zhǔn)確率和檢出率。

二、視網(wǎng)膜色素變性的遺傳復(fù)雜性

1. 高度異質(zhì)性

視網(wǎng)膜色素變性（RP）具有高度的臨床和遺傳異質(zhì)性。相同的遺傳變異可以引起不同的臨床表現(xiàn)，而不同基因的突變也可能導(dǎo)致相似的臨床表型。這種異質(zhì)性使得RP的診斷變得復(fù)雜，單純依靠臨床觀察可能無法確定具體的致病基因。

2. 診斷挑戰(zhàn)

由于RP的遺傳背景復(fù)雜，并且存在大量的基因和變異，傳統(tǒng)的基因檢測方法如PCR和芯片技術(shù)往往只能檢測有限的基因或變異。這可能導(dǎo)致一些致病變異未被發(fā)現(xiàn)，從而影響診斷的準(zhǔn)確性。全外顯子測序的優(yōu)勢在于其廣泛的覆蓋范圍和高檢測靈敏度，使得這些挑戰(zhàn)得以有效應(yīng)對。

三、全外顯子測序在RP基因檢測中的應(yīng)用

1. 提供全面的基因檢測

全外顯子測序不僅能夠檢測所有已知的RP相關(guān)基因，還能夠識(shí)別那些尚未明確的致病變異。通過這種全面的基因檢測，能夠更準(zhǔn)確地找到導(dǎo)致患者RP的具體遺傳變異，提高診斷的準(zhǔn)確性。

2. 支持個(gè)體化醫(yī)療

全外顯子測序提供的詳細(xì)遺傳信息能夠幫助醫(yī)生制定個(gè)體化的治療方案。例如，根據(jù)檢測結(jié)果，醫(yī)生可以選擇最適合患者的基因治療方案，或者提供針對性的遺傳咨詢服務(wù)。

3. 加快診斷過程

與傳統(tǒng)基因檢測方法相比，WES能夠在一次檢測中同時(shí)分析多個(gè)基因，減少了檢測所需的時(shí)間和成本。這種效率提高了疾病的早期診斷率，并加快了患者獲取治療的速度。

四、總結(jié)

全外顯子測序（WES）作為一種基因檢測技術(shù)，在視網(wǎng)膜色素變性（RP）的診斷中具有顯著的優(yōu)勢。其全面的基因覆蓋、高靈敏度和特異性，使得WES能夠有效檢測到與RP相關(guān)的各種遺傳變異，從而提高了準(zhǔn)確性和檢出率。鑒于RP的遺傳復(fù)雜性和臨床表現(xiàn)的多樣性，WES為患者提供了更為精準(zhǔn)的診斷和個(gè)體化治療方案。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，全外顯子測序?qū)⒃谖磥淼腞P基因檢測中發(fā)揮越來越重要的作用。