【佳學(xué)基因檢測】2022年反復(fù)性流產(chǎn)基因檢測、分子診斷與治療的標(biāo)準(zhǔn)與專家共識
反復(fù)性流產(chǎn)的基因檢測與診治導(dǎo)讀:
反復(fù)性流產(chǎn)嚴(yán)重?fù)p害育齡夫婦的生活信息,給生育期女生帶來身心損害。而基因解碼技術(shù)的應(yīng)用為更為正確的診斷和更為有效的治療帶來一定程度的希望。這一點(diǎn)在2022年反復(fù)性流產(chǎn)基因檢測、分子診斷與正確治療共識里得到了一定程度的體現(xiàn)。佳學(xué)基因在此分享受這一領(lǐng)域的進(jìn)展,以幫助提高生育水平和質(zhì)量,促進(jìn)生殖科、婦科科整體診治水平的提高。
本文主體內(nèi)容刊登在《中華婦產(chǎn)科雜志》2022年9月第57卷第9期,由中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組反復(fù)性流產(chǎn)診治專家共識編寫組集體編寫。該文的通信作者是來自中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科張建平教授(Email:zjp2570@126.com)和來自北京大學(xué)先進(jìn)醫(yī)院婦產(chǎn)科的楊慧霞教授(Email:yanghuixia@bjmu.edu.cn)
摘 要
近年,反復(fù)性流產(chǎn)的發(fā)病率呈現(xiàn)增高趨勢,嚴(yán)重影響女性的身心健康,成為女性生殖健康領(lǐng)域的重要問題。為進(jìn)一步規(guī)范我國反復(fù)性流產(chǎn)的診治,中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組的相關(guān)專家在2016年《反復(fù)性流產(chǎn)診治的專家共識》的基礎(chǔ)上,結(jié)合賊新的國內(nèi)外研究和指南,共同更新本共識,內(nèi)容包括反復(fù)性流產(chǎn)的定義、病因、篩查方法和治療措施,旨在為臨床醫(yī)師在臨床實踐中做出合理決策提供參考。
自2016年中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組發(fā)布《反復(fù)性流產(chǎn)診治的專家共識》[1]以來,我國臨床工作者繼續(xù)對反復(fù)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,反復(fù)性流產(chǎn))進(jìn)行了大量的實踐工作,在生殖免疫學(xué)的基礎(chǔ)及臨床研究方面取得了一定的進(jìn)展。但是,由于反復(fù)性流產(chǎn)病因復(fù)雜,其仍然是一類未被有效清楚認(rèn)識的疾病,臨床工作中針對反復(fù)性流產(chǎn)的診治仍然存在諸多不規(guī)范和不合理之處。近年來,我國相關(guān)領(lǐng)域?qū)<乙灿懻摬l(fā)布了多個專家共識,如《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》[2]、《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》[3]、《反復(fù)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用中國專家共識》[4]、《自然流產(chǎn)診治中國專家共識(2020年版)》[5]和《反復(fù)性流產(chǎn)合并血栓前狀態(tài)診治中國專家共識》[6]等,這些共識積極推動了我國反復(fù)性流產(chǎn)診治的規(guī)范化。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組的相關(guān)專家經(jīng)過3次充分討論,在2016年《反復(fù)性流產(chǎn)診治的專家共識》的基礎(chǔ)上,參照國內(nèi)外賊新的相關(guān)指南及共識,結(jié)合賊新臨床、基礎(chǔ)研究證據(jù)和實踐經(jīng)驗,針對我國國情并遵循循證醫(yī)學(xué)理念,發(fā)布了《反復(fù)性流產(chǎn)診治專家共識(2022)》,對反復(fù)性流產(chǎn)的定義、病因、篩查和治療等相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了更新。本專家共識強(qiáng)調(diào)對反復(fù)性流產(chǎn)進(jìn)行合理的病因篩查,通過適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施降低流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險。
一、反復(fù)性流產(chǎn)的定義
【專家意見和推薦】建議將與同一配偶連續(xù)發(fā)生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丟失定義為反復(fù)性流產(chǎn),包括生化妊娠。
國際上對反復(fù)性流產(chǎn)的定義尚不統(tǒng)一,多結(jié)合本國家或本地區(qū)的經(jīng)濟(jì)情況及社會背景具體制定,即使是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家,對于反復(fù)性流產(chǎn)的定義也不盡相同。其差別主要是:妊娠的定義、流產(chǎn)次數(shù)、流產(chǎn)的孕周上限、流產(chǎn)是否連續(xù)、是否包括生化妊娠。見表1。既往流產(chǎn)2次與3次及以上的反復(fù)性流產(chǎn)患者的病因篩查發(fā)現(xiàn),兩者的子宮畸形、夫婦染色體異常、抗磷脂綜合征、甲狀腺功能及血栓前狀態(tài)等異常結(jié)果的檢出率無顯著差異,支持對既往流產(chǎn)2次及以上的反復(fù)性流產(chǎn)人群進(jìn)行病因篩查[7]。近年來,我國平均生育年齡延后,生育政策調(diào)整后高齡孕婦增多,孕婦不良妊娠的風(fēng)險增加,且既往流產(chǎn)次數(shù)是反復(fù)性流產(chǎn)的預(yù)后影響因素,故大部分專家認(rèn)為既往發(fā)生2次流產(chǎn)的婦女再次妊娠前需要進(jìn)行干預(yù)。流產(chǎn)的孕周上限考慮目前國內(nèi)的實際情況,仍定為28周。
目前多認(rèn)為已育有活胎的反復(fù)性流產(chǎn)患者的預(yù)后較好[8],多個指南建議反復(fù)性流產(chǎn)的定義應(yīng)強(qiáng)調(diào)流產(chǎn)的連續(xù)性。研究顯示,生化妊娠丟失與臨床妊娠丟失都會影響反復(fù)性流產(chǎn)患者的預(yù)后[9]。2017年,歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(European Society of Human Reproduction and Embryology,ESHRE)指南對于反復(fù)性流產(chǎn)的定義中包含生化妊娠[10]。
近年來,國外部分指南或綜述將反復(fù)性流產(chǎn)稱為反復(fù)妊娠丟失(recurrent pregnancy loss, RPL;或recurrent miscarriage,RM)。2017年的ESHRE指南更新學(xué)術(shù)用語,建議使用妊娠丟失(pregnancy loss,PL)替代自然流產(chǎn)(spontaneous abortion,SA)[10]。2011年的英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,RCOG)指南[11]使用的是RM,2012 年的美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(American Society for Reproductive Medicine,ASRM)指南[12]使用的是RPL(超聲檢查或組織學(xué)確認(rèn)的臨床妊娠),2017年ESHRE指南[10]也使用RPL[與ASRM指南不同,其范圍擴(kuò)大至血或尿人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)陽性診斷的妊娠,將宮內(nèi)妊娠丟失定義為RM],2018年的德國婦產(chǎn)科學(xué)會(German Society of Gynecology and Obstetrics,DGGG)、奧地利婦產(chǎn)科學(xué)會(Austrian Society of Gynecology and Obstetrics,OEGGG)、瑞士婦產(chǎn)科學(xué)會(Swiss Society of Gynecology and Obstetrics,SGGG)聯(lián)合指南[13]使用的是RM。自我國2016年《反復(fù)性流產(chǎn)診治的專家共識》發(fā)布以來,相繼出版的專家共識一直沿用“反復(fù)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,反復(fù)性流產(chǎn))”這一術(shù)語,并在臨床廣泛使用,本共識仍使用“反復(fù)性流產(chǎn)”這一術(shù)語。
考慮國內(nèi)外對于生化妊娠的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一,本共識反復(fù)性流產(chǎn)定義中的生化妊娠是指經(jīng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的血hCG檢查明確的、但未能經(jīng)超聲或組織學(xué)檢查確認(rèn)的妊娠后流產(chǎn),需由專業(yè)醫(yī)師綜合判斷后進(jìn)行診斷,并保留詳細(xì)的病史記錄。
二、反復(fù)性流產(chǎn)的危險因素及病因
【專家意見和推薦】詳細(xì)詢問夫婦雙方的病史,包括年齡、月經(jīng)史、生育史、既往疾病史、家族史以及手術(shù)史等,詢問并記錄有無不良生活習(xí)慣(吸煙、飲酒等)、不良環(huán)境的暴露。對既往所有妊娠情況均應(yīng)詳細(xì)記錄(包括妊娠次數(shù)、每次妊娠的結(jié)局)。對于既往流產(chǎn)史,需要記錄流產(chǎn)的次序、周數(shù)、伴隨癥狀、治療措施和相關(guān)檢查結(jié)果(如胚胎染色體核型分析)等。
流行病學(xué)調(diào)查顯示,年齡和既往流產(chǎn)次數(shù)是反復(fù)性流產(chǎn) 的主要危險因素[14]?;仡櫺匝芯勘砻?,20~29歲女性發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險賊低,30歲之后顯著上升,45歲以后流產(chǎn)的風(fēng)險可達(dá)50%以上[15]。僅有1次流產(chǎn)史的女性,其再次發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險較低,隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加,再次流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險將顯著增加,尤其是發(fā)生3次及以上流產(chǎn)的女性,其流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險可達(dá)40%以上[15]。
反復(fù)性流產(chǎn)的病因十分復(fù)雜,其構(gòu)成多來源于回顧性臨床統(tǒng)計數(shù)據(jù),反復(fù)性流產(chǎn)的病因構(gòu)成比例也隨既往流產(chǎn)的次數(shù)和發(fā)生時期的不同而發(fā)生變化。反復(fù)性流產(chǎn)的病因主要包括:染色體或基因異常、解剖結(jié)構(gòu)異常(包括先天性和獲得性)、自身免疫性疾病、血栓前狀態(tài)(prethrombotic state,PTS;包括遺傳性和獲得性)、內(nèi)分泌因素、感染因素、男方因素以及環(huán)境心理因素等。需要指出的是,相當(dāng)一部分反復(fù)性流產(chǎn)的具體原因及發(fā)病機(jī)制不明,排除以上因素的反復(fù)性流產(chǎn)稱為原因不明反復(fù)性流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion,U反復(fù)性流產(chǎn))。
1. 染色體或基因異常:包括胚胎染色體異常、夫婦染色體異常及基因異常。
(1)胚胎染色體異常:流產(chǎn)胚胎中的染色體異常比例可達(dá)50%~60%,是自然流產(chǎn)賊常見的原因[16?17]。胚胎染色體異常主要以染色體數(shù)目異常為主,如非整倍體(包括21三體、13三體、18三體及性染色體非整倍體等),少部分為染色體結(jié)構(gòu)異常,如染色體區(qū)段性缺失或重復(fù)?,F(xiàn)有證據(jù)表明,早期流產(chǎn)的胚胎染色體異常概率高于晚期流產(chǎn)[18]。隨著年齡的增加,特別是35歲以上流產(chǎn)人群,胚胎染色體異常概率明顯升高[16]。
(2)夫婦染色體異常:目前報道的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦行傳統(tǒng)染色體核型分析的染色體異常比例為3%~6%,采用基因測序方法檢測后這一比例可升高至約12%[19?22]。夫婦染色體異常主要為結(jié)構(gòu)異常(如染色體易位、倒位、微缺失和微重復(fù)等),少部分為數(shù)目異常(如嵌合體和性染色體數(shù)目異常等)[23]。夫婦雙方的異常染色體可以通過減數(shù)分裂產(chǎn)生的配子遺傳給胚胎,進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生[24]。目前,回顧性研究對于攜帶異常染色體的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦再次妊娠的結(jié)局報道并不一致;部分研究顯示,攜帶異常染色體的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦發(fā)生再次流產(chǎn)的風(fēng)險增加,但胎兒活產(chǎn)率較染色體正常者無明顯差異[19]。這可能與入組人群數(shù)量、反復(fù)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)及隨訪時間不同有關(guān),同時提示隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加,非遺傳因素在反復(fù)性流產(chǎn)發(fā)生中的作用逐漸凸顯。
(3)基因異常:傳統(tǒng)的染色體核型分析技術(shù)僅能發(fā)現(xiàn)染色體的數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常,隨著二代測序技術(shù)(next generation sequencing,NGS)在臨床上的應(yīng)用,較多研究通過全外顯子測序(whole exome sequencing,WES)或全基因組測序(whole genome sequencing,WGS)發(fā)現(xiàn)了與流產(chǎn)可能相關(guān)的基因,基因異??赡苁菍?dǎo)致反復(fù)性流產(chǎn)的一個重要因素[25]。這些流產(chǎn)相關(guān)基因主要與母體的凝血功能、免疫代謝及胚胎的著床、生長發(fā)育相關(guān),但具體的分子機(jī)制有待深入研究[26]。
2. 解剖結(jié)構(gòu)異常:
子宮解剖結(jié)構(gòu)異常和子宮頸機(jī)能不全是常見的與反復(fù)性流產(chǎn)相關(guān)的解剖因素。子宮解剖結(jié)構(gòu)異常包括各種先天性子宮畸形(如縱隔子宮、弓形子宮、雙角子宮、單角子宮、雙子宮等),也包括各種獲得性子宮解剖結(jié)構(gòu)異常(如宮腔粘連、子宮肌瘤和子宮腺肌病等)。反復(fù)性流產(chǎn)人群的子宮畸形率約為16%,明顯高于正常人群,常見的子宮畸形為縱隔子宮和弓形子宮[27?28]。子宮頸機(jī)能不全是指先天性或獲得性因素的作用下,子宮頸無法維持其形態(tài)和功能至胎兒足月分娩的一種異常狀態(tài),主兒過早娩出,導(dǎo)致晚期流產(chǎn)和早產(chǎn),是解剖因素導(dǎo)致晚期流產(chǎn)的主要表現(xiàn)形式[29]。醫(yī)源性的操作也可能引發(fā)子宮頸機(jī)能不全,如子宮頸錐切術(shù)、引產(chǎn)術(shù)中的機(jī)械性損傷等。近年的研究提示,輔助生殖技術(shù)妊娠的女性子宮頸機(jī)能不全的發(fā)生風(fēng)險可能增加[30]。
3. 自身免疫性疾?。?/h3>
自身免疫性疾病是指機(jī)體產(chǎn)生的自身抗體、自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子攻擊自身正常細(xì)胞和組織,導(dǎo)致組織器官損傷及其功能障礙的一組疾病。常見的妊娠合并自身免疫性疾病包括:抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome,APS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、干燥綜合征(Sjogren′s syndrome,SS)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)及未分化結(jié)締組織?。╱ndifferentiated connective tissue disease,UCTD)等。
APS是以血液循環(huán)中存在可引起血栓或病理妊娠等不良后果的抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies,aPL)為主要特征的一種自身免疫性疾病,與反復(fù)性流產(chǎn) 關(guān)系密切[31]。aPL 包括狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant, LA) 、抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody,aCL)和抗β2糖蛋白Ⅰ抗體(anti?β2glycoproteinⅠantibody,anti?β2GPⅠAb)等。以病理妊娠為主要臨床特征的APS稱為產(chǎn)科APS(obstetric antiphospholipid syndrome, OAPS)[32] 。OAPS在反復(fù)性流產(chǎn)人群中的發(fā)病率約為15%,使用肝素和阿司匹林治療可以改善這部分反復(fù)性流產(chǎn) 患者的預(yù)后[7,33]。OAPS目前采用APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)中的病理妊娠表現(xiàn)進(jìn)行診斷[32,34]。OAPS的診斷及治療一直是熱點(diǎn)議題,傳統(tǒng)的APS診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)苛,加上實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一,致使只有較少的反復(fù)性流產(chǎn)患者符合診斷標(biāo)準(zhǔn)并接受相應(yīng)治療。我國參照歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism,EULAR)的《成人抗磷脂綜合征管理建議》[35],發(fā)布了《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》[3],將僅符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)中的臨床標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒炇覙?biāo)準(zhǔn)的OAPS稱為非典型OAPS(non?criteria OAPS)進(jìn)行診斷[3,35]。
除了APS,其他自身免疫性疾病如SLE、SS、RA、SSc及UCTD也與不良妊娠結(jié)局相關(guān)。妊娠過程中免疫系統(tǒng)會發(fā)生一系列復(fù)雜的變化,加之激素水平的影響,會加重大多數(shù)自身免疫性疾病所導(dǎo)致的局部組織或全身免疫炎癥損傷,引發(fā)血管內(nèi)皮損傷促使血栓形成,進(jìn)而影響胎盤的供血和胎兒發(fā)育,導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、子癇前期和胎兒生長受限等諸多不良妊娠結(jié)局[36?37]。
4. PTS:
PTS又稱易栓癥,是指因血液中抗凝或促凝因子的數(shù)量、功能改變,使得血液呈高凝狀態(tài),從而易于血栓形成的一種病理狀態(tài)。其致病原因是血液中凝血和纖溶成分異常。PTS分為遺傳性PTS和獲得性PTS。遺傳性PTS是一類由抗凝、凝血及纖溶有關(guān)的基因突變造成的PTS,主要包括抗凝蛋白[如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶(antithrombin,AT)]的缺乏,凝血因子基因[如凝血因子Ⅴ基因Leiden(factor Ⅴ Leiden,F(xiàn)VL 基因)]的突變,亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因突變引起的遺傳性高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)。獲得性PTS主要包括APS、獲得性HHcy以及其他易于血栓形成的疾病。許多研究已表明PTS與流產(chǎn)風(fēng)險的增加有關(guān)[38?39]。FVL 基因突變在反復(fù)性流產(chǎn) 人群中的發(fā)生率增高,但多見于西方人群[40]??鼓鞍兹狈Γòǖ鞍證、蛋白S、AT)是我國及其他亞洲國家常見的遺傳性PTS因素[6]。
5. 內(nèi)分泌因素:
與反復(fù)性流產(chǎn)相關(guān)的內(nèi)分泌因素主要包括甲狀腺功能異常、高催乳素血癥(hyperprolactinemia,HPRL)、黃體功能不足(luteal phase deficiency, LPD)、多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)等。內(nèi)分泌功能對妊娠的建立和維持至關(guān)重要,內(nèi)分泌功能紊亂可能擾亂蛻膜化過程,導(dǎo)致流產(chǎn)在內(nèi)的各種不良妊娠結(jié)局。與反復(fù)性流產(chǎn)相關(guān)的甲狀腺功能異常包括甲狀腺功能減退癥(甲減)、甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)及甲狀腺自身抗體異常。甲減,特別是亞臨床甲減(subclinical hypothyroidism,SCH)與流產(chǎn)關(guān)系密切。妊娠期甲減會增加流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)的風(fēng)險,未及時治療甚至?xí)绊懽哟纳窠?jīng)智力發(fā)育[41]。甲亢(如Graves病)與多種不良妊娠結(jié)局相關(guān),尤其是妊娠期控制不佳的甲亢增加了流產(chǎn)、早產(chǎn)及子癇前期的發(fā)生風(fēng)險[42?43]。甲狀腺過氧化物酶自身抗體(thyroid peroxidase autoantibodies,TPOAb)異常是反復(fù)性流產(chǎn)患者中較常見的甲狀腺自身抗體異常,多項研究發(fā)現(xiàn),反復(fù)性流產(chǎn) 患者異常升高的TPOAb水平會增加再次流產(chǎn)的風(fēng)險[44?45]。
催乳素對于維持黃體功能、促進(jìn)孕激素分泌有一定的作用,HPRL可能通過抑制下丘腦?垂體?卵巢軸,導(dǎo)致卵泡發(fā)生、卵母細(xì)胞成熟受損和黃體期縮短而導(dǎo)致流產(chǎn)。使用溴隱亭治療伴有HPRL的反復(fù)性流產(chǎn)患者可顯著降低其流產(chǎn)率,但HPRL在反復(fù)性流產(chǎn)人群中的總體發(fā)生率與正常人群無顯著差異[46]。
LPD是指卵巢排卵后形成的黃體功能存在缺陷,孕激素分泌不足或者黃體過早退化,分泌型子宮內(nèi)膜難以維持的一種狀態(tài),表現(xiàn)為黃體期縮短(≤10 d)[47]。已有研究證實妊娠早期的黃體功能丟失會導(dǎo)致流產(chǎn)[48]。LPD可使子宮內(nèi)膜向分泌型轉(zhuǎn)化過程與卵泡發(fā)育不同步,影響胚胎著床及胚胎發(fā)育,賊終導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生[49]。
PCOS是育齡期女性常見的內(nèi)分泌紊亂癥,與一系列妊娠并發(fā)癥有關(guān),包括流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病等。但研究發(fā)現(xiàn),PCOS與反復(fù)性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局并無直接相關(guān)性,可能與PCOS的合并癥(包括肥胖、代謝綜合征、高胰島素血癥及高雄激素血癥等)有關(guān)[50]。
6. 感染因素:
伴有菌血癥或病毒血癥的嚴(yán)重感染可以導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。細(xì)菌性陰道病及生殖道的菌群失調(diào)與流產(chǎn)的相關(guān)性已有研究報道,但結(jié)果并不一致[51?52]。慢性子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生率在不孕癥、胚胎反復(fù)種植失敗及反復(fù)性流產(chǎn)患者中明顯升高,口服抗生素治療可改善這部分患者的妊娠預(yù)后[53],但尚缺乏足夠的隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial,RCT)證實,相關(guān)的臨床研究(CERM研究)正在進(jìn)行中。妊娠期TORCH 感染,包括弓形蟲(toxoplasma,Toxo)、風(fēng)疹病毒(rubella virus,RV)、巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)、單純皰疹病毒(herpes simplex virus,HSV)及其他可引起不良妊娠結(jié)局或胎兒出生缺陷的病原體感染,可能與偶發(fā)的流產(chǎn)相關(guān),但與反復(fù)性流產(chǎn)的關(guān)系不明確。
7. 男方因素:
反復(fù)性流產(chǎn)的男方因素是指能夠?qū)е屡咛ト旧w或基因異常的男方精子的染色體或基因異常。常見原因包括遺傳學(xué)異常、免疫學(xué)異常、泌尿生殖系統(tǒng)感染、精索靜脈曲張、社會環(huán)境及藥物影響等。
8. 其他因素:
反復(fù)性流產(chǎn)還與許多其他因素相關(guān),包括環(huán)境因素、心理因素及不良生活習(xí)慣(如吸煙、酗酒、飲用過量咖啡、濫用藥物和吸毒等)。多個國內(nèi)外指南或共識都指出,不良生活習(xí)慣及心理因素與流產(chǎn)具有相關(guān)性,建議反復(fù)性流產(chǎn)患者戒煙,避免酗酒,保持合適的體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI),同時給予必要的心理疏導(dǎo)。
9. U反復(fù)性流產(chǎn):
U反復(fù)性流產(chǎn)也稱同種免疫型反復(fù)性流產(chǎn),目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),篩查排除已知的病因后才能診斷。生殖免疫學(xué)研究證據(jù)顯示,U反復(fù)性流產(chǎn)與母胎界面的免疫失衡有關(guān)。母胎界面免疫微環(huán)境的穩(wěn)定對妊娠的維持非常重要,若母胎界面免疫平衡發(fā)生異常則會引發(fā)流產(chǎn)。母胎界面免疫微環(huán)境涉及子宮蛻膜間質(zhì)細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞與自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞之間的相互作用關(guān)系[54?55],具體機(jī)制復(fù)雜,是近年來的研究熱點(diǎn)。
三、反復(fù)性流產(chǎn)的篩查及治療
問題1:反復(fù)性流產(chǎn) 病因篩查的原則如何?
【專家意見和推薦】推薦對反復(fù)性流產(chǎn) 患者進(jìn)行系統(tǒng)的病因篩查。對于僅有1 次流產(chǎn)史的患者,除有明確家族史或相關(guān)疾病的臨床表現(xiàn)外(如自身免疫性疾?。?,不推薦進(jìn)行全面病因篩查。推薦對反復(fù)性流產(chǎn) 患者進(jìn)行相關(guān)病因的初步篩查,建議初步篩查陽性患者于具備診斷條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)聯(lián)合??漆t(yī)師行進(jìn)一步檢查及診斷。
既往流產(chǎn)次數(shù)是早期妊娠流產(chǎn)的獨(dú)立危險因素,僅有1次自然流產(chǎn)史的患者,其再次妊娠成功率較高,而發(fā)生2次自然流產(chǎn)后,流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險顯著升高,而且夫婦染色體異常、子宮畸形、APS等的檢出率增加[56?57]。對于2次及以上自然流產(chǎn)史的反復(fù)性流產(chǎn)患者需要進(jìn)行系統(tǒng)的病因篩查,盡早干預(yù)以降低再次妊娠流產(chǎn)的風(fēng)險。
問題2:需要進(jìn)行哪些染色體或基因篩查?
【專家意見和推薦】推薦反復(fù)性流產(chǎn) 夫婦進(jìn)行染色體核型分析;推薦對流產(chǎn)胚胎組織進(jìn)行染色體核型分析,有條件可聯(lián)合染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis,CMA);不推薦常規(guī)對反復(fù)性流產(chǎn)夫婦或胚胎組織進(jìn)行WES 或WGS。
胚胎染色體異常(尤其是染色體非整倍體異常)是自然流產(chǎn)賊常見的原因,隨著這一認(rèn)識被廣泛接受,加上分子生物學(xué)技術(shù)及遺傳學(xué)檢測手段的不斷進(jìn)步,遺傳因素與自然流產(chǎn)及反復(fù)性流產(chǎn)的關(guān)系愈加受到重視。通過對胚胎組織進(jìn)行染色體檢查不僅有助于明確流產(chǎn)的原因,也為再次妊娠的風(fēng)險評估及遺傳咨詢提供了依據(jù)。傳統(tǒng)的染色體核型分析多采用G顯帶染色體核型分析技術(shù),通過體外培養(yǎng)的方法,對染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察分析;其可以發(fā)現(xiàn)染色體的數(shù)目異常及染色體的倒位、易位,但只能分析染色體中較大片段缺失或插入,且有體外培養(yǎng)失敗的可能。CMA技術(shù)的檢測精度更高,相比傳統(tǒng)的染色體核型分析能更有效地發(fā)現(xiàn)包括染色體微缺失、微重復(fù)在內(nèi)的拷貝數(shù)變異(copy number variation,CNV),且無需體外細(xì)胞培養(yǎng),被較多應(yīng)用于胚胎及胎兒的遺傳學(xué)診斷[58?60]。
目前,國內(nèi)外指南多推薦對反復(fù)性流產(chǎn)患者的流產(chǎn)胚胎組織進(jìn)行染色體核型分析?;跊Q策分析模型的研究顯示,小于10周的流產(chǎn)胚胎中染色體數(shù)目異常的比例可達(dá)50%~70%,胚胎組織的染色體檢查將有利于排查流產(chǎn)的原因,縮短反復(fù)性流產(chǎn)評估周期,同時減輕患者的焦慮情緒[61]。2016年《反復(fù)性流產(chǎn)診治的專家共識》已開始建議對反復(fù)性流產(chǎn)患者的流產(chǎn)胚胎組織進(jìn)行染色體核型分析。2017年的ESHRE指南對胚胎染色體檢查是條件性推薦,以解釋本次流產(chǎn)原因為目的,同時建議采用CMA等檢查排除母體的干擾[10]。既往多認(rèn)為隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加,胚胎染色體異常的發(fā)生率逐漸降低,但近期的研究提示,新穎流產(chǎn)人群的胚胎染色體異常率與反復(fù)性流產(chǎn)人群的胚胎染色體異常率相當(dāng),均超過50%,針對新穎流產(chǎn)患者,也可考慮進(jìn)行流產(chǎn)胚胎組織的染色體檢查[62]。
已有研究表明,攜帶異常染色體的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦再次發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險增加[63]。染色體異常在反復(fù)性流產(chǎn)夫婦中的發(fā)生率較正常人群明顯升高,導(dǎo)致異常配子的產(chǎn)生增加,與不良妊娠結(jié)局相關(guān)[24]。對反復(fù)性流產(chǎn)夫婦進(jìn)行染色體核型分析有助于解釋流產(chǎn)原因,及時發(fā)現(xiàn)異常染色體核型,為遺傳咨詢提供依據(jù),降低流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險。2016年《反復(fù)性流產(chǎn)診治的專家共識》已推薦對反復(fù)性流產(chǎn)夫婦進(jìn)行染色體核型分析。包括2012年ASRM指南在內(nèi)的多個國外指南也推薦對反復(fù)性流產(chǎn) 夫婦進(jìn)行染色體核型分析[12,64]。2017 年ESHRE指南建議有高危因素(包括胎兒先天發(fā)育異常,染色體異常家族史或胚胎組織染色體異常)的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦進(jìn)行染色體核型分析[10]。
需要指出的是,遺傳學(xué)檢查多需要結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及家族史綜合分析,并不能解釋所有的流產(chǎn)原因,加上人類基因組的復(fù)雜性,通過NGS手段進(jìn)行WGS或WES獲得的一部分結(jié)果尚不能被明確解讀。盲目、過度地進(jìn)行遺傳學(xué)檢測會加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),增加不必要的焦慮情緒。一項薈萃分析研究了夫婦基因突變與反復(fù)性流產(chǎn)發(fā)生的關(guān)系,納入了428項研究,賊后分析了16個基因的36種突變,涉及免疫反應(yīng)、物質(zhì)代謝及凝血功能等,結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性,尚需要更多的研究數(shù)據(jù)證實,具體分子機(jī)制有待探索[65]。因此,目前不推薦常規(guī)對反復(fù)性流產(chǎn)夫婦或胚胎組織進(jìn)行WES或WGS。
問題3:反復(fù)性流產(chǎn) 相關(guān)的遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷的建議有哪些?
【專家意見和推薦】應(yīng)注重個體化,建議存在染色體異常的反復(fù)性流產(chǎn) 夫婦于再次妊娠前進(jìn)行遺傳咨詢;同源染色體羅氏易位攜帶者選擇避孕,以免反復(fù)流產(chǎn)或分娩畸形兒,也可接受供卵或供精通過輔助生殖技術(shù)解決生育問題;常染色體平衡易位及非同源染色體羅氏易位攜帶者,應(yīng)行產(chǎn)前診斷,如發(fā)現(xiàn)胎兒存在嚴(yán)重染色體異常或畸形,應(yīng)考慮終止妊娠,再次妊娠前可考慮胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(preimplantation genetic testing,PGT);反復(fù)出現(xiàn)胚胎或胎兒染色體異常的反復(fù)性流產(chǎn) 患者,可考慮PGT;建議使用PGT 的反復(fù)性流產(chǎn) 患者同時對其他反復(fù)性流產(chǎn) 病因進(jìn)行篩查治療,以降低流產(chǎn)再發(fā)風(fēng)險。
反復(fù)性流產(chǎn)夫婦常見的染色體異常為結(jié)構(gòu)異常,結(jié)構(gòu)異常中賊常見的是染色體易位,包括染色體平衡易位、羅氏易位和復(fù)雜易位。近期一項涉及19 000對反復(fù)性流產(chǎn)夫婦染色體核型的研究發(fā)現(xiàn),染色體易位在染色體結(jié)構(gòu)異常的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦中占比近50%[21]。染色體易位攜帶者并無遺傳物質(zhì)丟失,本身的表型正常,但其產(chǎn)生的含有異常染色體的配子所占比例增加,可導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)、死胎及胎兒畸形等不良后果。染色體平衡易位及非同源羅氏易位攜帶者所產(chǎn)生的配子中,僅少部分存有正常的染色體或易位攜帶的染色體,余皆為染色體缺失或重復(fù)的配子,無法形成正常的合子,胎兒畸形發(fā)生率高,故應(yīng)及時行產(chǎn)前診斷[66]。染色體同源羅氏易位攜帶者幾乎無法產(chǎn)生正常的配子,會出現(xiàn)反復(fù)流產(chǎn)或分娩畸形兒。染色體倒位是染色體結(jié)構(gòu)異常的另一種類型,與染色體易位相似,其并無遺傳物質(zhì)的丟失,故產(chǎn)生不同比例的異常配子,進(jìn)而導(dǎo)致不良妊娠的發(fā)生[67]。推薦染色體異常的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦進(jìn)行遺傳咨詢,以減少不良妊娠的發(fā)生。2011 年RCOG、2012 年ASRM、2017年ESHRE等指南均建議染色體異常的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦進(jìn)行遺傳咨詢。
PGT 既往稱為植入前遺傳學(xué)診斷(preimplantation genetic diagnosis,PGD)或植入前遺傳學(xué)篩查(preimplantation genetic screening,PGS),是指在植入前對胚胎進(jìn)行特定的遺傳性疾病檢測。2017年,國際不孕與生育保健術(shù)語體系用PGT取代了PGD和PGS,檢測內(nèi)容分為三類,即非整倍體的檢測(PGT for aneuploidies,PGT?A)、單基因遺傳病的檢測(PGT for monogenic or single gene defects,PGT?M)以及染色體結(jié)構(gòu)重排的檢測(PGT for chromosomal structural rearrangements,PGT?SR)[68]。PGT 是否提高了染色體異常的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦的活產(chǎn)率尚存在爭議,多數(shù)研究表明,選擇PGT的反復(fù)性流產(chǎn)患者與自然受孕的反復(fù)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率相似,但PGT 可以降低反復(fù)性流產(chǎn) 患者的再次流產(chǎn)風(fēng)險[69?71]。研究結(jié)果不一致的原因可能與PGT過程中采用的檢測技術(shù)及活檢選擇的胚胎時期有關(guān)。無染色體異常的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦行PGT后活產(chǎn)率無明顯提高,但對于反復(fù)出現(xiàn)胚胎染色體異常的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦可能有益[70]。目前,我國《胚胎植入前遺傳學(xué)診斷/篩查技術(shù)專家共識》已將夫婦任何一方染色體異常及反復(fù)性流產(chǎn)患者納入了PGD/PGS的適應(yīng)證[72]。
對攜帶異常染色體的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦提供遺傳咨詢時,要重視個體化,仔細(xì)分析并排除可能存在的非遺傳病因,充分解釋PGT與自然妊娠相比可能獲得的益處及其局限性,不能盲目推薦。隨著PGT技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步,將會有更多的反復(fù)性流產(chǎn) 患者從中受益。
問題4:解剖結(jié)構(gòu)異常因素的篩查方法有哪些?
【專家意見和推薦】推薦對反復(fù)性流產(chǎn) 患者常規(guī)進(jìn)行盆腔超聲檢查初步評估子宮的解剖結(jié)構(gòu);對疑似存在子宮解剖結(jié)構(gòu)異常者,進(jìn)一步通過三維超聲、宮腔鏡或腹腔鏡檢查以明確診斷。子宮頸機(jī)能不全目前主要依靠病史、連續(xù)超聲監(jiān)測和體格檢查綜合診斷,推薦對有典型妊娠中晚期微痛性子宮頸管擴(kuò)張導(dǎo)致胎兒丟失病史的患者進(jìn)行子宮頸機(jī)能的評估。針對子宮解剖學(xué)異常,國際上各指南均推薦進(jìn)行評估,主要的評估手段包括盆腔超聲檢查(包括三維超聲)、子宮輸卵管造影、宮腔鏡和腹腔鏡檢查。宮腔鏡和腹腔鏡檢查是診斷子宮畸形的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但由于其具有創(chuàng)傷性,一般不做先進(jìn)檢查方式。三維超聲具有創(chuàng)傷性小,正確性高等優(yōu)點(diǎn),可作為疑有子宮畸形反復(fù)性流產(chǎn) 患者的推薦檢查方式[73]。國外指南也較多推薦三維超聲作為評估子宮解剖結(jié)構(gòu)的先進(jìn)方法,當(dāng)無法使用三維超聲或需要檢查輸卵管是否通暢時,可使用子宮超聲造影來評估子宮形態(tài)[10,12?13]。
子宮頸機(jī)能不全是引起晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的主要原因,目前診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一,晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)的病史對于診斷子宮頸機(jī)能不全非常重要。2014年,美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)指南[74]對子宮頸機(jī)能不全的診斷依據(jù)是:有妊娠中晚期微痛性子宮頸管擴(kuò)張導(dǎo)致活胎娩出病史,不伴有宮縮或先兆癥狀,并且排除感染、出血等其他病理因素。
2019 年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada,SOGC)的子宮頸機(jī)能不全指南[30]認(rèn)為,盡管子宮輸卵管造影測定子宮頸管寬度、子宮頸擴(kuò)張棒無阻力通過子宮頸管、經(jīng)子宮頸峽部牽拉Foley導(dǎo)尿管的施力評估等均是評估子宮頸機(jī)能的方法,但均不是子宮頸機(jī)能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)。建議在病史基礎(chǔ)上進(jìn)行綜合性評估,重點(diǎn)需要排除引起流產(chǎn)或早產(chǎn)的其他因素[29]。對于大多數(shù)存在子宮頸機(jī)能不全高危因素的患者,通過妊娠期連續(xù)超聲檢查進(jìn)行監(jiān)測是安全、有效的。2022年,RCOG發(fā)布的子宮頸環(huán)扎術(shù)指南也對子宮頸連續(xù)超聲監(jiān)測作了相應(yīng)推薦[75]。
問題5:哪些解剖學(xué)異常的反復(fù)性流產(chǎn) 患者需要手術(shù)治療?
【專家意見和推薦】單角子宮患者無有效的手術(shù)糾正措施,應(yīng)加強(qiáng)妊娠期監(jiān)護(hù),及時發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥并予以處理;對于雙角子宮或弓形子宮的反復(fù)性流產(chǎn) 患者,根據(jù)具體情況選擇性行子宮矯形術(shù);子宮縱隔明顯者可采用宮腔鏡縱隔切除術(shù);宮腔粘連嚴(yán)重者可行松解術(shù),同時給予防粘連措施,盡早備孕;子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡肌瘤切除術(shù),體積較大的影響宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤應(yīng)行肌瘤剔除術(shù);存在子宮頸機(jī)能不全的單胎妊娠患者,在產(chǎn)前篩查結(jié)果無異常的情況下,推薦于孕12~16 周行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)或在超聲監(jiān)測發(fā)現(xiàn)子宮頸進(jìn)行性縮短時實施應(yīng)激性子宮頸環(huán)扎術(shù);對于難以通過陰道手術(shù)或陰道手術(shù)效果不佳的患者,可考慮經(jīng)腹或腹腔鏡子宮頸環(huán)扎術(shù);緊急子宮頸環(huán)扎術(shù)前需排除感染和抑制宮縮,術(shù)后可酌情繼續(xù)進(jìn)行預(yù)防感染和抑制宮縮處理。根據(jù)子宮頸機(jī)能不全患者的具體情況,完善產(chǎn)前篩查,若產(chǎn)前檢測(non?invasive prenatal testing,NIPT)及胎兒頸部透明層(nuchal translucency,NT)檢查無異常,可于孕12~16 周行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。
通過手術(shù)治療,包括先天性子宮解剖學(xué)異常,如常見的縱隔子宮;繼發(fā)性解剖結(jié)構(gòu)異常,如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉和宮腔粘連等。目前多認(rèn)為對以上子宮解剖結(jié)構(gòu)異常的患者進(jìn)行手術(shù)治療可矯正宮腔受限進(jìn)而降低流產(chǎn)率[76?78]。2017年的ESHRE指南強(qiáng)調(diào)宮腔鏡下的宮腔粘連松解術(shù)必須采取預(yù)防措施,以防止粘連反復(fù)。雙子宮或雙角子宮是否需要手術(shù)矯正暫無統(tǒng)一意見,2018年DGGG/OEGGG/SGGG及2017年ESHRE指南均不建議矯正。
子宮頸環(huán)扎術(shù)對于子宮頸機(jī)能不全患者延長孕周的效果確切,是有效的手術(shù)方法。子宮頸環(huán)扎術(shù)主要分為預(yù)防性(病史指征)、應(yīng)激性(超聲指征)和緊急性(體檢指征),需要根據(jù)具體情況來把握手術(shù)指征,手術(shù)方式有經(jīng)陰道或經(jīng)腹(包括腹腔鏡)。2014年ACOG指南建議,對于存在孕34周前早產(chǎn)史的單胎孕婦,孕24周前發(fā)現(xiàn)子宮頸長度<25 mm可實施子宮頸環(huán)扎術(shù)以提高活產(chǎn)率[74]。對曾有1次或多次微痛性子宮頸管擴(kuò)張導(dǎo)致妊娠中期胎兒丟失病史的患者,推薦在孕13~14周進(jìn)行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。2019年SOGC指南[29]推薦對有3次及以上妊娠中期流產(chǎn)或早產(chǎn)病史的單胎孕婦,在孕12~14周進(jìn)行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。2022年RCOG子宮頸環(huán)扎術(shù)指南[76]推薦在孕11~14周進(jìn)行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù),不推薦常規(guī)對晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)少于3次的孕婦行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。對存在1次及以上晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)史的單胎孕婦,若妊娠24周前超聲監(jiān)測發(fā)現(xiàn)子宮頸長度<25 mm則推薦進(jìn)行子宮頸環(huán)扎術(shù)[75]。
問題6:OAPS 如何篩查,診斷標(biāo)準(zhǔn)有哪些?
【專家意見和推薦】推薦對反復(fù)性流產(chǎn) 患者或發(fā)生1 次孕10周或以上原因不明流產(chǎn)的患者采用經(jīng)典的aPL檢測進(jìn)行初篩:包括LA、aCL 及anti?β2?GPⅠAb。OAPS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2020 年《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》,根據(jù)病理妊娠的臨床標(biāo)準(zhǔn)和實驗室標(biāo)準(zhǔn)符合情況分為典型OAPS 和非典型OAPS 進(jìn)行診斷。
鑒于APS與包括反復(fù)性流產(chǎn)在內(nèi)的多種病理妊娠相關(guān),國內(nèi)外多個指南及共識已推薦對反復(fù)性流產(chǎn)患者進(jìn)行aPL的篩查。本共識的OAPS診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2020年《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》[3],分為典型OAPS和非典型OAPS進(jìn)行診斷。
問題7:OAPS 及非典型OAPS 如何處理?
【專家意見和推薦】典型OAPS 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為小劑量阿司匹林(low dose aspirin,LDA)聯(lián)合低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH),必要時加用羥氯喹或糖皮質(zhì)激素治療。非典型OAPS 則根據(jù)患者的aPL 譜、是否伴有SLE、妊娠丟失或血栓形成情況進(jìn)行個體化治療。給藥原則和方案遵循《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》和《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》。OAPS 應(yīng)當(dāng)由有經(jīng)驗的產(chǎn)科醫(yī)師與風(fēng)濕免疫??漆t(yī)師共同管理。
LDA及LMWH的應(yīng)用使APS患者的妊娠結(jié)局得到了明顯改善。OPAS的管理應(yīng)包括妊娠前,妊娠期及產(chǎn)褥期的實驗室指標(biāo)監(jiān)測、藥物的使用及胎兒的監(jiān)測。非典型OAPS需要依據(jù)不同的病史及臨床表現(xiàn)進(jìn)行個體化治療。OAPS的詳細(xì)處理措施遵循《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》[2]和《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》[3]。
問題8:如何進(jìn)行PTS 篩查?
【專家意見和推薦】推薦反復(fù)性流產(chǎn) 患者進(jìn)行遺傳性PTS 篩查,檢查項目包括:凝血常規(guī)、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶?Ⅲ(antithrombin Ⅲ,AT?Ⅲ)、血清同型半胱氨酸、血小板聚集率檢測,其中蛋白C、蛋白S、AT?Ⅲ、血小板聚集率檢測建議在非妊娠期進(jìn)行;除非合并PTS 的高危因素,不推薦常規(guī)行血栓彈力圖、凝血因子、MTHFR 基因或其他凝血因子基因的檢測。同時推薦進(jìn)行經(jīng)典的aPL 檢測排除APS 相關(guān)的獲得性PTS。
鑒于PTS引發(fā)的血栓形成會影響母胎界面或胎盤的微循環(huán)血供,進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒發(fā)育不良甚至死胎的發(fā)生,國外多個指南推薦對有靜脈血栓史或相關(guān)高危因素的反復(fù)性流產(chǎn)患者進(jìn)行遺傳性PTS的篩查[10,12]。遺傳性PTS篩查的項目主要包括:抗凝蛋白(包括蛋白C、蛋白S、AT?Ⅲ)水平檢測,F(xiàn)VL基因突變、MTHFR基因突變的檢測等。不同種族的PTS情況存在顯著差異,西方人群中以FVL基因突變和凝血酶原基因突變?yōu)橹鳎瑏喼奕巳褐腥毡救说鞍譙缺乏癥患病率高于西方人群[79]。我國人群調(diào)查顯示,包括蛋白C、蛋白S缺乏在內(nèi)的遺傳性PTS在漢族人群中賊常見[80?81],國內(nèi)專家多推薦對反復(fù)性流產(chǎn)患者進(jìn)行遺傳性PTS的初步篩查??鼓鞍姿郊把“寰奂适苋焉镉绊戄^大,篩查時建議患者應(yīng)為非妊娠狀態(tài)(或流產(chǎn)6周后),以排除抗凝以及激素治療的影響[6]??鼓鞍椎恼V捣秶梢罁?jù)本地醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢驗平臺的具體情況制定,《反復(fù)性流產(chǎn)合并血栓前狀態(tài)診治中國專家共識》[6]建議,非妊娠期蛋白S水平持續(xù)低于40%~55% 可認(rèn)為是蛋白S 缺乏。日本婦產(chǎn)科學(xué)會(Japan Society of Obstetrics and Gynecology,JSOG)發(fā)布的相關(guān)指標(biāo)的正常值范圍是:蛋白C 55%~70%,蛋白S 60%~70%[82]。由于漢族人群罕見有FVL基因突變、凝血酶原基因突變,故不推薦作為常規(guī)篩查項目。MTHFR基因突變與遺傳性HHcy有關(guān),但缺乏足夠證據(jù),不推薦常規(guī)篩查[6]。獲得性PTS與APS、SLE及其他結(jié)締組織病關(guān)系密切,推薦進(jìn)行經(jīng)典的aPL檢測排除APS相關(guān)的獲得性PTS。
問題9:PTS 如何治療?
【專家意見和推薦】推薦治療方案為LMWH、LDA 的單藥或聯(lián)合治療。獲得性PTS 治療方案參照《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》以及《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》。PTS合并自身抗體陽性或自身免疫性疾病患者,需聯(lián)合風(fēng)濕免疫??漆t(yī)師共同管理。
反復(fù)性流產(chǎn)合并PTS的治療目的是通過減少或消除血栓形成以減少流產(chǎn)及其他產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生。常使用LMWH 或聯(lián)合LDA 進(jìn)行抗凝治療。我國《反復(fù)性流產(chǎn)合并血栓前狀態(tài)診治中國專家共識》[6]建議,遺傳性PTS先進(jìn)治療藥物為LMWH,分為預(yù)防劑量和治療劑量進(jìn)行使用。對于無近期血管栓塞表現(xiàn)的低?;颊?,推薦使用預(yù)防劑量;對于有近期血管栓塞表現(xiàn)的高?;颊邉t推薦使用治療劑量。
妊娠期使用LMWH對于母胎均有較好的安全性,但也可引起母體的不良反應(yīng),需要對藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測;LDA治療過程中要注意監(jiān)測血小板計數(shù)、凝血及纖溶等指標(biāo)。
問題10:自身免疫性疾病相關(guān)的篩查項目有哪些?
【專家意見和推薦】推薦對反復(fù)性流產(chǎn) 患者進(jìn)行APS 篩查的同時,進(jìn)行其他自身免疫性疾病的初步篩查,如抗核抗體、抗雙鏈DNA 抗體、抗核抗體譜(包括抗可提取核抗原抗體及類風(fēng)濕因子)等,以排除SLE、SS、RA 等自身免疫性疾病。對于初步篩查陽性或可疑合并自身免疫性疾病的反復(fù)性流產(chǎn) 患者,推薦在具備診斷條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)聯(lián)合風(fēng)濕免疫專科醫(yī)師進(jìn)行診斷。不推薦抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體等常規(guī)檢查。
流產(chǎn)、死胎、子癇前期及胎兒生長受限等不良妊娠的發(fā)生率在妊娠合并自身免疫性疾病人群中明顯升高。考慮其與反復(fù)性流產(chǎn)的相關(guān)性,《反復(fù)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用中國專家共識》[4]建議,反復(fù)性流產(chǎn)患者在排除其他常見反復(fù)性流產(chǎn)病因后,通過初步篩查有關(guān)免疫指標(biāo)來排除反復(fù)性流產(chǎn)患者是否存在自身免疫性疾病。對于初步篩查陽性或可疑合并自身免疫性疾病的反復(fù)性流產(chǎn)患者推薦聯(lián)合風(fēng)濕免疫??漆t(yī)師進(jìn)行診斷。由于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù),抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體與反復(fù)性流產(chǎn)的關(guān)系需要借助致病基因鑒定基因解碼進(jìn)行明確,不建議常規(guī)篩查。
問題11:反復(fù)性流產(chǎn) 患者合并自身免疫性疾病該如何治療?
【專家意見和推薦】需聯(lián)合風(fēng)濕免疫專科醫(yī)師進(jìn)行評估及制定治療方案。妊娠前嚴(yán)格評估病情是否適合妊娠。妊娠期的主要治療包括免疫抑制劑的使用,必要時聯(lián)合LDA 或LMWH,具體方案參考《反復(fù)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用中國專家共識》和《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》。
妊娠合并風(fēng)濕免疫性疾病威脅母兒健康,與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。隨著免疫學(xué)診斷技術(shù)的不斷提高,免疫性疾病得以及時、早期診斷。妊娠合并風(fēng)濕免疫性疾病的治療原則是及時診斷評估,盡早治療,孕期密切監(jiān)測,產(chǎn)后延續(xù)藥物治療。評估病情尤其重要,包括病情是否活動、活動程度以及器官損傷受累的嚴(yán)重程度,檢查血液循環(huán)中抗體種類和滴度,進(jìn)而制定治療方案。妊娠前及妊娠期需密切監(jiān)測,并聯(lián)合風(fēng)濕免疫專科醫(yī)師進(jìn)行管理,必要時多學(xué)科會診制定個體化方案。具體治療方案參考《反復(fù)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用中國專家共識》[4]和《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》[2]。
問題12:內(nèi)分泌因素的篩查項目有哪些?
【專家意見和推薦】推薦對反復(fù)性流產(chǎn)患者進(jìn)行以下內(nèi)分泌項目檢測:三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine,T3)、甲狀腺素(thyroxine,T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、甲狀腺自身抗體(如TPOAb)。有月經(jīng)周期異常者可行性激素檢查。有可疑糖尿病或胰島素抵抗者,可行空腹及餐后血糖篩查,必要時進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)和胰島素釋放試驗。有可疑HPRL者進(jìn)行血清催乳素檢查。
針對妊娠合并甲狀腺異常的檢查及診斷,美國甲狀腺學(xué)會(American Thyroid Association,ATA)已發(fā)布了相關(guān)指南[83],我國2019年更新并發(fā)布了《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》[41],詳細(xì)闡述了妊娠期甲減、妊娠期SCH、妊娠期甲狀腺自身抗體異常等常見甲狀腺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[41]。目前國外指南主要推薦對TSH 及TPOAb 進(jìn)行篩查[10]。
LPD 與流產(chǎn)有關(guān),但評估黃體功能的方法及LPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一[84]。ASRM 的LPD 共識建議將黃體期時間≤10 d定為LPD的臨床表現(xiàn)[47]。基礎(chǔ)體溫測定、血清孕酮水平測定和子宮內(nèi)膜活檢可用來評估LPD,但均不是少有的診斷標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是,下丘腦或甲狀腺功能紊亂、HPRL等內(nèi)分泌異常也可造成LPD,需要進(jìn)行鑒別??紤]LPD的診斷及治療尚存在爭議,現(xiàn)有指南多不支持進(jìn)行LPD的篩查[10]。
問題13:內(nèi)分泌代謝異常的治療措施有哪些?
【專家意見和推薦】對于妊娠前存在甲亢的患者,需待內(nèi)分泌治療控制病情后備孕,妊娠后是否停藥需??漆t(yī)師綜合判斷;合并甲減或SCH的反復(fù)性流產(chǎn)患者,妊娠前、妊娠期均需補(bǔ)充甲狀腺素,將TSH 水平控制在合適范圍;糖尿病、PCOS導(dǎo)致的糖代謝異常可通過運(yùn)動、口服降糖藥和注射胰島素等改善血糖代謝水平,不推薦使用二甲雙胍治療;對于HPRL患者推薦溴隱亭治療,建議催乳素控制在正常范圍之后備孕;建議LPD患者排卵后開始黃體支持治療,孕激素的用藥途徑有口服、肌內(nèi)注射、局部應(yīng)用(陰道用藥)等。
反復(fù)性流產(chǎn)患者合并內(nèi)分泌代謝功能紊亂需要進(jìn)行干預(yù),根據(jù)異常指標(biāo)進(jìn)行相應(yīng)的處理,將內(nèi)分泌代謝功能控制在合適范圍,減少不良妊娠的風(fēng)險。對于甲狀腺功能異常,國內(nèi)外指南均強(qiáng)調(diào)盡早干預(yù)治療,妊娠期甲狀腺功能異常的控制情況直接影響妊娠結(jié)局及胎兒發(fā)育。我國妊娠期甲狀腺功能異常2版)》[41]。溴隱亭治療合并HPRL的反復(fù)性流產(chǎn)患者可以提高活產(chǎn)率,已被多個指南采用[10,64]??紤]PCOS與反復(fù)性流產(chǎn)并不直接相關(guān),國內(nèi)外暫無指南推薦使用二甲雙胍治療,而建議針對PCOS可能合并存在的肥胖、高胰島素血癥及血糖異常進(jìn)行干預(yù)[10,13]。
鑒于目前LPD的評估手段及診斷標(biāo)準(zhǔn)未能統(tǒng)一,LPD的治療效果也無法明確,多采用經(jīng)驗性的孕激素補(bǔ)充治療[47]。對反復(fù)性流產(chǎn)或U反復(fù)性流產(chǎn)患者進(jìn)行孕激素補(bǔ)充治療是近些年來的熱點(diǎn)議題,但其效果仍存在爭議。主要原因在于不同臨床研究的入組人群不同,使用孕激素的劑型、用量、用藥起始時間也有差異。RM 婦女的孕激素治療(progesterone in women with recurrent miscarriages,PROMISE)研究顯示,與安慰劑組比較,孕激素治療組的活產(chǎn)率、流產(chǎn)率等無明顯改善[85]。薈萃分析( 納入了PROMISE研究)發(fā)現(xiàn),對于有3次及以上流產(chǎn)史的反復(fù)性流產(chǎn)患者,與對照組比較,孕激素治療組的再次流產(chǎn)風(fēng)險較低,活產(chǎn)率更高,并且合成孕激素的效果可能優(yōu)于天然孕激素[86]。另一項薈萃分析也發(fā)現(xiàn)對于U反復(fù)性流產(chǎn) 患者,補(bǔ)充孕激素治療可以降低流產(chǎn)率[87]。2012年ASRM指南認(rèn)為,對3次及以上連續(xù)流產(chǎn)史的患者,經(jīng)驗性孕激素治療可能有益。
問題14:是否需要進(jìn)行感染因素篩查?
【專家意見和推薦】妊娠期有發(fā)熱、異常宮縮等感染癥狀時,需進(jìn)行感染相關(guān)因素檢查;緊急子宮頸環(huán)扎術(shù)前建議排除感染。不建議反復(fù)性流產(chǎn) 患者妊娠前常規(guī)進(jìn)行白帶常規(guī)、支原體、衣原體、TORCH 等篩查。
目前,生殖系統(tǒng)的病毒、細(xì)菌及其他病原體感染與反復(fù)性流產(chǎn)的關(guān)系需要借助致病基因鑒定基因解碼進(jìn)行明確,沒有足夠證據(jù)建議反復(fù)性流產(chǎn)患者常規(guī)進(jìn)行TORCH及其他病原體的篩查。研究提示,在排除陰道細(xì)菌感染及絨毛膜羊膜炎條件下,緊急子宮頸環(huán)扎術(shù)的結(jié)局較好,建議緊急子宮頸環(huán)扎術(shù)前排除生殖道感染[88]。
問題15:生殖道感染的治療建議有哪些?
【專家意見和推薦】建議對有明顯生殖道感染癥狀的反復(fù)性流產(chǎn) 患者進(jìn)行相應(yīng)的抗生素治療。不推薦無生殖道感染癥狀的反復(fù)性流產(chǎn) 患者進(jìn)行抗生素治療。
曾有RCT研究證實,口服克林霉素治療妊娠期無癥狀的細(xì)菌性陰道病患者可以降低流產(chǎn)的風(fēng)險,但其結(jié)論被2018年的一項大型RCT(PREMEVA研究)否定[89?90]。目前,缺乏足夠證據(jù)推薦無明顯生殖道感染癥狀的反復(fù)性流產(chǎn)患者常規(guī)口服抗生素治療。
問題16:是否需要進(jìn)行男方因素的篩查?
【專家意見和推薦】不推薦對反復(fù)性流產(chǎn) 患者的配偶進(jìn)行精液質(zhì)量檢查以及精子的DNA 評估;推薦詢問并記錄其不良生活方式及藥物治療史。
盡管多個研究發(fā)現(xiàn)反復(fù)性流產(chǎn)夫婦的男方精子中染色體二倍體及DNA碎片的發(fā)生率增加,但與胚胎組織遺傳物質(zhì)異常的發(fā)生率并不一致,精子質(zhì)量與反復(fù)性流產(chǎn)之間的關(guān)系暫不明確[91]。目前,多不建議常規(guī)檢測精子DNA或DNA片段[12]。
問題17:U反復(fù)性流產(chǎn) 如何診斷?
【專家意見和推薦】U反復(fù)性流產(chǎn) 是排除性的診斷,首先應(yīng)符合反復(fù)性流產(chǎn) 的診斷標(biāo)準(zhǔn),同時應(yīng)排除自身免疫性疾病、PTS、生殖系統(tǒng)解剖學(xué)異常、內(nèi)分泌及遺傳因素等。目前不推薦U反復(fù)性流產(chǎn) 患者常規(guī)進(jìn)行封閉抗體篩查、外周血淋巴細(xì)胞亞群、人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)多態(tài)性及細(xì)胞因子譜檢測。
問題18:U反復(fù)性流產(chǎn) 如何治療?
【專家意見和推薦】由于缺乏足夠證據(jù),不推薦常規(guī)使用靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunogloblin,IVIG)、脂肪乳、淋巴細(xì)胞主動免疫治療(lymphocyte immunotherapy,LIT)、抗凝治療(LDA 或LMWH)、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素(cyclosporine A,CsA)、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G?CSF)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF?α)抑制劑等治療方法。建議依據(jù)U反復(fù)性流產(chǎn) 患者的具體情況,鼓勵其參加U反復(fù)性流產(chǎn) 治療相關(guān)的臨床研究。
目前,U反復(fù)性流產(chǎn) 的治療缺少有效統(tǒng)一的方法,現(xiàn)有的治療方案主要是根據(jù)生殖免疫學(xué)理論,針對母胎微環(huán)境的免疫因素進(jìn)行的一些嘗試。雖然已有多個RCT研究了IVIG在U反復(fù)性流產(chǎn)治療中的作用,但結(jié)果缺乏一致性。納入多個RCT的薈萃分析顯示,IVIG并不能增加U反復(fù)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率,但亞組分析提示,繼發(fā)性反復(fù)性流產(chǎn)人群可能獲益[92]。目前的指南多不推薦U反復(fù)性流產(chǎn)患者常規(guī)進(jìn)行IVIG治療。脂肪乳可以通過降低NK細(xì)胞活性、抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放促進(jìn)妊娠的維持,已有臨床研究證明了其對U反復(fù)性流產(chǎn)及反復(fù)種植失敗患者的有效性[93?94],但目前針對U反復(fù)性流產(chǎn)治療仍缺乏設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT研究,治療效果還需要更多研究證實。
LIT是選擇配偶或者第三方作為淋巴細(xì)胞供體的主動免疫治療方法,其對于反復(fù)性流產(chǎn)的治療效果賊早來源于小樣本量的臨床研究。但REMIS 研究發(fā)現(xiàn),LIT 不能改善U反復(fù)性流產(chǎn) 患者的妊娠結(jié)局,之后Cochrane系統(tǒng)評價也指出LIT未提高U反復(fù)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率[95]??紤]患者自身抗體水平及LIT的淋巴細(xì)胞來源均會影響研究結(jié)果,多項薈萃分析在重新評估納入標(biāo)準(zhǔn)后,發(fā)現(xiàn)LIT可以改善部分U反復(fù)性流產(chǎn)的活產(chǎn)率[96?97],但仍需更多的RCT研究證實。目前,多國的指南建議在臨床研究之外,反復(fù)性流產(chǎn)患者不應(yīng)接受LIT治療。
LDA及LMWH在U反復(fù)性流產(chǎn)患者中的使用效果也存爭議,2010 年ALIFE 研究[98]結(jié)果已提示,包括LMWH及LDA在內(nèi)的抗凝治療不能改善U反復(fù)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率。薈萃分析發(fā)現(xiàn)其針對已排除aPL影響的U反復(fù)性流產(chǎn)患者治療效果甚微[99],目前多數(shù)指南不推薦常規(guī)使用。
CsA作為一種免疫抑制劑,其安全性在妊娠期器官移植患者中得以證明[100],小樣本量研究提示,CsA可使Th1/Th2比例增高的U反復(fù)性流產(chǎn)患者獲益[101],但仍缺乏RCT研究證實。糖皮質(zhì)激素常用于妊娠合并自身免疫性疾病的治療,已有RCT研究證實其可以提高子宮NK細(xì)胞水平異常的U反復(fù)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率[102]。但考慮目前的RCT證據(jù)較少,而且長期使用糖皮質(zhì)激素具有一定的副作用,故目前多不推薦U反復(fù)性流產(chǎn)患者常規(guī)使用[10]。
雖然既往已有RCT 研究肯定了G?CSF 對于U反復(fù)性流產(chǎn) 的治療效果,但2019 年一項納入150 例U反復(fù)性流產(chǎn) 患者的RCT 顯示,使用G?CSF 并不能改善U反復(fù)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率[103]。G?CSF對于U反復(fù)性流產(chǎn)的治療效果仍需要更多的研究來證明。目前多數(shù)指南不推薦U反復(fù)性流產(chǎn) 患者使用G?CSF 來預(yù)防再次流產(chǎn)的發(fā)生。
TNF?α作為一種炎癥調(diào)控因子已被發(fā)現(xiàn)參與了胚胎的著床及發(fā)育過程,過多分泌的TNF?α會增加流產(chǎn)風(fēng)險。TNF?α抑制劑是一類新型生物制劑,目前主要用于RA、炎癥性腸病、克羅恩病等的治療。已有研究通過使用TNF?α抑制劑聯(lián)合其他藥物(如IVIG、LMWH等)來提高反復(fù)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率,但仍缺少足夠的RCT證據(jù)[104?105]。目前也不推薦將TNF?α抑制劑作為U反復(fù)性流產(chǎn)患者的常規(guī)治療方法。
問題19:針對反復(fù)性流產(chǎn) 患者環(huán)境心理因素及生活方式有何推薦?
【專家意見和推薦】不應(yīng)忽視其他不良因素對妊娠的影響,在流產(chǎn)病因篩查時,應(yīng)注意詢問患者是否有其他不良因素的暴露,建議對不良生活方式和不良環(huán)境因素的暴露進(jìn)行記錄。有條件者可對反復(fù)性流產(chǎn) 患者進(jìn)行心理因素評估,必要時給予心理疏導(dǎo)。建議反復(fù)性流產(chǎn) 夫婦糾正不良的生活習(xí)慣、加強(qiáng)鍛煉保持適當(dāng)?shù)腂MI,改變不良的生活和工作環(huán)境。
四、妊娠后監(jiān)測及管理
【專家意見和推薦】建議反復(fù)性流產(chǎn) 患者在妊娠早期定期檢測血清hCG 水平,每周1~2 次,根據(jù)其上升速度評估胚胎狀況;不建議將外周血孕激素水平作為常規(guī)評估指標(biāo);孕6~7 周行新穎超聲評估,確定宮內(nèi)妊娠的情況;定期復(fù)查異常的反復(fù)性流產(chǎn) 相關(guān)指標(biāo),根據(jù)檢測結(jié)果給予相應(yīng)的干預(yù)措施;無自身免疫性疾病或其他合并癥的反復(fù)性流產(chǎn) 患者可考慮在孕38~39 周終止妊娠;有自身免疫性疾病或其他合并癥的反復(fù)性流產(chǎn) 患者,應(yīng)加強(qiáng)妊娠期胎兒監(jiān)測,評估胎盤功能,必要時進(jìn)行多學(xué)科管理和個體化治療,依具體情況適時終止妊娠。
反復(fù)性流產(chǎn)的治療以患者再次妊娠后的成功活產(chǎn)為先進(jìn)目標(biāo),除了以上推薦的篩查及治療方法,妊娠期監(jiān)測和管理也非常重要。2016年《反復(fù)性流產(chǎn)診治的專家共識》已開始推薦對反復(fù)性流產(chǎn)患者進(jìn)行妊娠后嚴(yán)密的監(jiān)測和管理。
反復(fù)性流產(chǎn)患者的再次妊娠屬于高危妊娠,需嚴(yán)密隨訪和監(jiān)測。妊娠早期定期進(jìn)行血清hCG檢查可反映早期胚胎活性。超聲檢查是判斷宮內(nèi)妊娠以及胎兒存活的賊佳方式。孕激素檢查結(jié)果波動較大,需綜合其他指標(biāo)進(jìn)行判斷。隨著妊娠的進(jìn)展,尤其在妊娠中晚期,妊娠合并癥的病情可能會加重,胎兒出生缺陷發(fā)生率增加,需要加強(qiáng)母胎的監(jiān)測。
執(zhí)筆專家:
張建平(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院)
王謝桐(山東省婦幼保健院)
徐國才(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院)
參與本共識制定與討論的專家(以姓名拼音為序):
常青(陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院)
陳敦金(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院)
陳慧(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院)
陳敘(天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院)
程蔚蔚(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院)
段濤(上海市先進(jìn)婦嬰保健院)
樊尚榮(北京大學(xué)深圳醫(yī)院)
范玲(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院)
高勁松(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)
古航(海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院)
賀晶(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)
胡婭莉(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)
李力(陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院)
梁梅英(北京大學(xué)人民醫(yī)院)
林建華(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)
藺莉(北京大學(xué)國際醫(yī)院)
劉彩霞(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)
劉淮(江西省婦幼保健院)
劉興會(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)
劉喆(北京大學(xué)先進(jìn)醫(yī)院)
馬潤玫(昆明醫(yī)科大學(xué)先進(jìn)附屬醫(yī)院)
馬玉燕(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)
漆洪波(重慶市婦幼保健院)
喬寵(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)
秦朗(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)
時春艷(北京大學(xué)先進(jìn)醫(yī)院)
孫麗洲(南京醫(yī)科大學(xué)先進(jìn)附屬醫(yī)院)
王謝桐(山東省婦幼保健院)
王子蓮(中山大學(xué)附屬先進(jìn)醫(yī)院)
肖梅(湖北省婦幼保健院)
辛虹(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)
徐國才(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院)
徐先明(上海交通大學(xué)附屬先進(jìn)人民醫(yī)院)
楊慧霞(北京大學(xué)先進(jìn)醫(yī)院)
楊孜(北京大學(xué)第三醫(yī)院)
楊祖菁(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)
易金玲(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院)
張建平(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院)
張衛(wèi)社(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)
趙愛民(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)
鄒麗(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)
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