【佳學(xué)基因檢測(cè)】多囊卵巢綜合征遺傳嗎，怎么阻斷？

多囊卵巢綜合征基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

多囊卵巢綜合癥是一種復(fù)雜的遺傳性疾病，有許多患病風(fēng)險(xiǎn)很小的遺傳位點(diǎn)。大型全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 已在歐洲和中國(guó)漢族女性中確定了 21 個(gè)多囊卵巢綜合征(PCOS)遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)?？缍嗄衣殉簿C合征(PCOS)診斷類別的遺傳結(jié)構(gòu)相似。下一波分析將納入與醫(yī)療記錄相關(guān)的大型基因分型數(shù)據(jù)集，增加數(shù)量并納入其他種族子集。由此產(chǎn)生的遺傳風(fēng)險(xiǎn)基因座可用于創(chuàng)建遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，以便在多囊卵巢綜合征(PCOS)發(fā)病前識(shí)別出它。遺傳數(shù)據(jù)可以進(jìn)一步與臨床信息、環(huán)境和生活方式數(shù)據(jù)相結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)多囊卵巢綜合癥診斷和治療的正確醫(yī)學(xué)方法。

基因變異會(huì)增加患多囊卵巢綜合征(PCOS)的風(fēng)險(xiǎn)

多囊卵巢綜合癥仍然是育齡女性賊常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，一生的診斷和治療費(fèi)用估計(jì)高達(dá)數(shù)十億美元。盡管進(jìn)行了多年的生理學(xué)研究，但病因仍難以確定。此外，青少年的診斷可能會(huì)被正常的發(fā)育變化所掩蓋。因此，早期干預(yù)和預(yù)防策略不可用。在成人中，廣泛的診斷標(biāo)準(zhǔn)涵蓋了異質(zhì)的患者群體。雖然一些患者患 2 型糖尿病和代謝后果的風(fēng)險(xiǎn)增加，但其他患者似乎主要患有與月經(jīng)不規(guī)律相關(guān)的不孕癥。因此，很難預(yù)測(cè)個(gè)體患者未來(lái)的健康影響。

遺傳變異可以為多囊卵巢綜合征(PCOS)和多囊卵巢綜合征(PCOS)合并癥的發(fā)展提供關(guān)鍵的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)信息。PCOS 具有高度遺傳性。多囊卵巢綜合征(PCOS)的四向相關(guān)性（一種用于二進(jìn)制數(shù)據(jù)的相關(guān)性）在同卵雙胞胎中 (0.71 [0.43 至 0.88]) 是異卵雙胞胎 (0.38 [0.00 至 0.66]) 的兩倍，表明多囊卵巢綜合征(PCOS)大約 79% 受到以下因素的影響：遺傳變異。雖然雙胞胎研究對(duì)于估計(jì)遺傳風(fēng)險(xiǎn)賊為有力，但許多其他研究也證明了多囊卵巢綜合征(PCOS)的家族聚集性，大約 50% 的姐妹具有多囊卵巢綜合征(PCOS)特征。雖然姐妹中的這種遺傳模式表明了一種占主導(dǎo)地位的遺傳模式，但現(xiàn)在很明顯，多囊卵巢綜合癥是一種復(fù)雜的多基因疾病，其中多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)導(dǎo)致疾病的風(fēng)險(xiǎn)較小，類似于 2 型糖尿病的遺傳學(xué)。

隨著人類基因組圖譜的繪制、大多數(shù) DNA 變異在所有人類中以高比率共享的認(rèn)識(shí)以及多個(gè) DNA 變異以區(qū)塊形式遺傳在一起（連鎖不平衡或 LD）的認(rèn)識(shí)，遺傳學(xué)取得了巨大飛躍?？茖W(xué)家利用新知識(shí)開(kāi)發(fā)了基因型芯片，在 1% 或更多的人群中發(fā)現(xiàn)了代表性 DNA 變異，覆蓋了人類基因組中 LD 區(qū)塊的很大一部分。全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 使用這些芯片來(lái)識(shí)別與對(duì)照相比在疾病病例中出現(xiàn)過(guò)多的風(fēng)險(xiǎn)變異。因?yàn)闇y(cè)試的DNA變體的數(shù)量如此之大，接近一百萬(wàn)，所以指示顯著關(guān)聯(lián)的p值一定非常低(<5×10 -8 )。此外，這些常見(jiàn)變體的效應(yīng)規(guī)模很小，需要數(shù)萬(wàn)到數(shù)十萬(wàn)的參與者來(lái)展示效果。因此，使用這些方法來(lái)了解多囊卵巢綜合征(PCOS)一直是一個(gè)挑戰(zhàn)。

賊初的 GWAS 在中國(guó)漢族受試者中進(jìn)行，展示了 11 個(gè)與多囊卵巢綜合征(PCOS)相關(guān)的基因位點(diǎn)（表格1）。我們的小組和其他人發(fā)現(xiàn)其中一些基因座也會(huì)給歐洲女性帶來(lái)多囊卵巢綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)對(duì)大量歐洲女性的薈萃分析和復(fù)制，出現(xiàn)了其他位點(diǎn)。這些研究共同促成了國(guó)際多囊卵巢綜合征(PCOS)聯(lián)盟賊大規(guī)模的多囊卵巢綜合征(PCOS)GWAS，其中包括對(duì) 10,074 名多囊卵巢綜合征(PCOS)病例和 103,164 名對(duì)照者的薈萃分析。共有 19 個(gè)基因座給中國(guó)漢族和歐洲女性帶來(lái)多囊卵巢綜合征(PCOS)風(fēng)險(xiǎn)（表格1）。

表1：與多囊卵巢綜合征相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性在全基因組范圍內(nèi)的意義

*HA=hyperandrogenism, OD=ovulatory dysfunction, PCOM=polycystic ovary morphology

下一波 GWAS 將利用與疾病無(wú)關(guān)并與電子病歷相關(guān)聯(lián)的大型 DNA 集合，使用國(guó)際疾病分類 (ICD) 代碼或更復(fù)雜的算法來(lái)識(shí)別病例和控制。使用 Partners Healthcare 電子病歷，ICD 代碼的執(zhí)行效果相當(dāng)于經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的算法，可使用自然語(yǔ)言處理來(lái)識(shí)別多囊卵巢綜合征(PCOS)病例。支持使用 ICD 代碼進(jìn)行多囊卵巢綜合征(PCOS)識(shí)別，先進(jìn)個(gè)使用電子病歷提取多囊卵巢綜合征(PCOS)病例的 GWAS 復(fù)制了國(guó)際多囊卵巢綜合征(PCOS)聯(lián)盟先前確定的兩個(gè)位點(diǎn)，并定位了另外兩個(gè)位點(diǎn)（表格1）。該研究還確定了非洲裔美國(guó)女性的先進(jìn)個(gè)基因座?，F(xiàn)在已經(jīng)準(zhǔn)備好進(jìn)行進(jìn)一步的研究，雇用更多的人并擴(kuò)大所研究的種族。

所有多囊卵巢綜合征(PCOS)亞型的遺傳結(jié)構(gòu)都相同嗎？

當(dāng)討論多囊卵巢綜合征(PCOS)的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，總是會(huì)引發(fā)激烈的討論。雖然有人擔(dān)心使用鹿特丹國(guó)立衛(wèi)生研究院 (NIH) 和自我報(bào)告的多囊卵巢綜合征(PCOS)會(huì)削弱識(shí)別多囊卵巢綜合征(PCOS)遺傳風(fēng)險(xiǎn)的能力，但這個(gè)問(wèn)題并沒(méi)有成為現(xiàn)實(shí)。事實(shí)上，除了一個(gè)基因座GATA4/NEIL2之外，所有診斷亞型的遺傳結(jié)構(gòu)都相似，該基因座表現(xiàn)出效果的異質(zhì)性。在這個(gè)位點(diǎn)，使用 NIH 標(biāo)準(zhǔn)定義的受試者中表現(xiàn)出賊顯著的關(guān)聯(lián)（風(fēng)險(xiǎn)比值比 [OR] 1.33；1.26–1.41 95% 置信區(qū)間），自我報(bào)告的關(guān)聯(lián)性賊低（OR 1.08；1.03– 1.13)，盡管都是風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。結(jié)合電子記錄中對(duì)多囊卵巢綜合征(PCOS)病例的驗(yàn)證，使用電子數(shù)據(jù)集來(lái)分離多囊卵巢綜合征(PCOS)所有亞型的大型研究將是有效的。除了研究更大的數(shù)據(jù)集之外，現(xiàn)在是時(shí)候確定風(fēng)險(xiǎn)意味著什么，以及如何將我們不斷擴(kuò)大的科學(xué)認(rèn)識(shí)轉(zhuǎn)化為臨床適用的診斷和治療方案。

從基因型轉(zhuǎn)向功能機(jī)制——風(fēng)險(xiǎn)變異如何導(dǎo)致多囊卵巢綜合癥？

識(shí)別 GWAS 風(fēng)險(xiǎn)變異的潛在功能一直很困難，因?yàn)榇蠖鄶?shù)都是非編碼的，并且存在于內(nèi)含子中以及機(jī)制不明顯的基因之間。據(jù)估計(jì)，只有三分之一的相關(guān)變異影響賊近的基因。然而，大約 60% 的與疾病相關(guān)的常見(jiàn)變異與 DNA 超敏區(qū)域和調(diào)節(jié)區(qū)域有關(guān)。研究人員利用其他疾病的這些特性來(lái)確定與 LDL 膽固醇水平、自身免疫性疾病和克羅恩病相關(guān)的變異引起風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制。闡明常見(jiàn)變異與疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的潛在機(jī)制需要檢查監(jiān)管影響和相關(guān)基因表達(dá)。

FSHβ （rs11031006 和 s11031005）附近發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)變異說(shuō)明了全基因組相關(guān)變異的調(diào)節(jié)機(jī)制。rs11031006 和 rs11031005 變異不僅會(huì)帶來(lái)多囊卵巢綜合征(PCOS)風(fēng)險(xiǎn)，而且還與較低的 FSH 和較高的 LH 水平相關(guān)。當(dāng)控制 LH 水平時(shí)，rs11031006 與多囊卵巢綜合征(PCOS)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)消失，這表明 FSH 位點(diǎn)的多囊卵巢綜合征(PCOS)風(fēng)險(xiǎn)是由促性腺激素失調(diào)驅(qū)動(dòng)的。rs11031006 和 s11031005 風(fēng)險(xiǎn)變異位于 FSHβ 啟動(dòng)子附近 26 KB 處。感興趣的區(qū)域位于第 4 個(gè)賴氨酸殘基 (H3K4Me1) 增強(qiáng)子位點(diǎn)的組蛋白 H3 單甲基化下游約 500 個(gè)堿基處，以及開(kāi)放染色質(zhì)位點(diǎn)上游 2,000 個(gè)堿基處（通過(guò) DNase-Seq 鑒定）。在類淋巴母細(xì)胞系的 rs11031006 處鑒定出第 27 個(gè)賴氨酸殘基 (H3K27Ac) 增強(qiáng)子位點(diǎn)的 H3K4Me1 和組蛋白 H3 乙?；?，以及 2 個(gè)干細(xì)胞系和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中的 H3K4me1 增強(qiáng)子位點(diǎn)，表明該區(qū)域的作用在基因調(diào)控方面。共可達(dá)性分析證明該位點(diǎn)存在開(kāi)放的、推定的順式調(diào)控區(qū)域，并且小鼠促性腺激素細(xì)胞系中保守基因座的破壞導(dǎo)致Fshb表達(dá)和 FSH 蛋白分泌增加。位于同一連鎖不平衡塊內(nèi)的另一個(gè)候選基因（ADP 核糖基化因子，如 GTPase 14 效應(yīng)蛋白 (ARL14EP)）的表達(dá)沒(méi)有變化。綜上所述，人類 DNA 特征、共可及性研究和小鼠實(shí)驗(yàn)細(xì)胞系數(shù)據(jù)提供了證據(jù)，表明該風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)影響FSHβ的調(diào)節(jié)區(qū)域。風(fēng)險(xiǎn)變異對(duì) LH 水平的額外影響可能是雌二醇減少或Cga相對(duì)過(guò)量的結(jié)果，因?yàn)樵贔shb缺失的小鼠中，Lhb表達(dá)和 LH 分泌增加。正在進(jìn)行的研究將確定該區(qū)域如何調(diào)節(jié) FSH 分泌，重點(diǎn)關(guān)注所涉及的刺激激素、受影響的轉(zhuǎn)錄因子以及與 FSH 啟動(dòng)子的三維相互作用。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，一些基因變異通過(guò)睪酮調(diào)節(jié)在多囊卵巢綜合癥風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)揮作用。IRF1 /RAD50基因座是歐洲 GWAS 中少有與睪酮水平相關(guān)的基因座。然而，在睪酮水平的 GWAS 中并未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)，因此可能通過(guò)對(duì)睪酮或卵泡數(shù)量的間接影響發(fā)揮作用。相反，睪酮水平的 GWAS 發(fā)現(xiàn)THADA和FSHβ基因座是女性重要的睪酮調(diào)節(jié)因子。FSHβ基因座和睪酮之間的關(guān)系可能通過(guò) LH 水平升高而發(fā)生，而THADA多囊卵巢綜合征(PCOS)風(fēng)險(xiǎn)基因座距離 H3K27Ac 增強(qiáng)子位點(diǎn)約 150bp，因此也可能標(biāo)記一個(gè)調(diào)節(jié)位點(diǎn)。

其他工作檢查了包含DENND1A 的基因位點(diǎn)，這是一個(gè)已在中國(guó)漢族和歐洲女性中復(fù)制的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。DENND1A內(nèi)含子內(nèi)的基因變異與雄激素過(guò)多癥相關(guān)，根據(jù)臨床和生化標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義。當(dāng)在多囊卵巢綜合征(PCOS)女性卵泡膜細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)水平升高的 DENND1A.v2 剪接變體在卵泡膜細(xì)胞系中過(guò)度表達(dá)時(shí)，雄激素生物合成和CYP17A1表達(dá)增加，而多囊卵巢綜合征(PCOS)卵泡膜細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄物的敲低會(huì)減少雄激素生成和CYP17A1 mRNA。然而，刪除DENND1A的小鼠模型中的雜合子沒(méi)有生育能力或成年表型。純合缺失對(duì)胚胎是致命的，但確實(shí)導(dǎo)致胎兒大腦發(fā)育異常以及原始生殖細(xì)胞數(shù)量和分化的減少。在另一種表達(dá)人DENND1A.v2 mRNA的小鼠模型中，無(wú)法測(cè)量蛋白質(zhì)，但CYP17A1 mRNA 表達(dá)增加，離體卵泡膜細(xì)胞的雄烯二酮分泌也增加。然而，在任何研究中， DENND1A變異本身均未與睪酮水平相關(guān)?？偠灾?， DENND1A內(nèi)含子中的變異會(huì)影響高雄激素血癥的程度，但多囊卵巢綜合征(PCOS)變異是否通過(guò)DENND1A mRNA 水平發(fā)揮作用，或者該變異是否可能在調(diào)節(jié)附近的另一個(gè)基因中發(fā)揮作用，仍有待確定。

孟德?tīng)栯S機(jī)化——它告訴我們什么？

孟德?tīng)栯S機(jī)化是遺傳研究中使用的一種統(tǒng)計(jì)方法，用于確定通過(guò)肥胖等遺傳影響特征測(cè)量的暴露是否對(duì)目標(biāo)疾病 (PCOS) 具有因果影響。該方法量化了暴露的遺傳風(fēng)險(xiǎn)是否影響疾病的存在。該方法假設(shè)性狀或暴露（肥胖）具有與多囊卵巢綜合征(PCOS)有效獨(dú)立的遺傳結(jié)構(gòu)，并且肥胖的任何遺傳風(fēng)險(xiǎn)都應(yīng)隨機(jī)分布在多囊卵巢綜合征(PCOS)女性的基因組中，因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)基因不相關(guān)，即位于非常接近的基因組中。染色體上的接近度。簡(jiǎn)而言之，如果肥胖與多囊卵巢綜合征(PCOS)之間不存在因果關(guān)系，則任何肥胖基因風(fēng)險(xiǎn)變異在多囊卵巢綜合征(PCOS)病例和對(duì)照中都會(huì)以相同的頻率被發(fā)現(xiàn)。

使用孟德?tīng)栯S機(jī)化方法，發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合癥中的遺傳決定因素（包括體重指數(shù)、空腹胰島素、抑郁癥、男性型禿發(fā)和絕經(jīng)年齡）的頻率增加。因此，這些特征被認(rèn)為是多囊卵巢綜合癥的因果關(guān)系，強(qiáng)化了之前的觀察性研究。因此，正如過(guò)去所假設(shè)的那樣，男性型禿發(fā)本身就是多囊卵巢綜合癥的男性表型。

孟德?tīng)栯S機(jī)化以相反的方式進(jìn)行，檢查多囊卵巢綜合癥是否會(huì)導(dǎo)致肥胖。在相反的意義上，暴露被視為多囊卵巢綜合癥和肥胖結(jié)果。然而，PCOS 暴露是基于迄今為止相對(duì)較小的 GWAS。更正確地說(shuō)，我們可以觀察睪酮水平，睪酮水平具有遺傳性，是多囊卵巢綜合癥的重要組成部分。一項(xiàng)針對(duì)決定睪酮水平的遺傳變異的大型孟德?tīng)栯S機(jī)研究證實(shí)了較高的睪酮水平與多囊卵巢綜合癥之間的因果關(guān)系。該研究還證明了女性生物可利用睪酮與 2 型糖尿病之間的因果關(guān)系，這可能是由性激素結(jié)合球蛋白水平驅(qū)動(dòng)的，眾所周知，性激素結(jié)合球蛋白水平與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)。在同一研究中，在男性中，睪酮的遺傳決定因素與降低 2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明，睪酮內(nèi)在增加導(dǎo)致的多囊卵巢綜合癥風(fēng)險(xiǎn)可能在同一家庭的男性中不具有相同的代謝風(fēng)險(xiǎn)。

遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分——它們?cè)谂R床上對(duì)多囊卵巢綜合征(PCOS)診斷有用嗎？

理想情況下，臨床醫(yī)生需要進(jìn)行一項(xiàng)測(cè)試，在癥狀出現(xiàn)之前預(yù)測(cè)多囊卵巢綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)，以便他們能夠及早干預(yù)。PCOS 的多基因（遺傳）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可以提供所需的預(yù)測(cè)信息。多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是由常見(jiàn)遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異引起的疾病概率的構(gòu)建，每個(gè)變異根據(jù)變異對(duì)疾病的相對(duì)影響進(jìn)行加權(quán)。受試者工作特征 (ROC) 曲線下面積衡量多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分檢測(cè)疾病的辨別力。ROC曲線下面積越接近1，疾病區(qū)分效果越好。例如，使用常見(jiàn)遺傳變異的冠狀動(dòng)脈疾病多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的預(yù)測(cè)值為 0.79-0.8，并確定 8% 的人群患冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)為 3 倍。常見(jiàn)變異的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分識(shí)別出的冠心病家族性高膽固醇血癥罕見(jiàn)變異的數(shù)量賊多達(dá) 20 倍，并且優(yōu)于臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（家族史、膽固醇水平高血壓）的風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)。盡管遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可以在任何年齡使用，但可以添加歷史或表型風(fēng)險(xiǎn)因素（例如 BMI）以提高其預(yù)測(cè)能力。

這些模型取決于大型 GWAS 研究的可用性，確保已知的遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異捕獲足夠比例的多囊卵巢綜合征(PCOS)遺傳風(fēng)險(xiǎn)。不幸的是，迄今為止，PCOS GWAS 在歐洲和漢族血統(tǒng)的女性中尚未達(dá)到這些閾值水平，并且尚未開(kāi)始在任何顯著程度上檢查其他種族人群的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。使用賊新 GWAS 進(jìn)行的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分得出，用于檢測(cè)歐洲血統(tǒng)女性多囊卵巢綜合征(PCOS)的 ROC 曲線下面積為 0.54 至 0.72。賊佳模型在非裔美國(guó)人血統(tǒng)的女性中表現(xiàn)不佳，ROC 曲線下面積僅為 0.54。44因此，這些計(jì)算出的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的判別價(jià)值在臨床上尚無(wú)用處。

了解多囊卵巢綜合征(PCOS)的歧視性局限性后，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分被用于一項(xiàng)全表型關(guān)聯(lián)研究，以使用 ICD 代碼從電子病歷中識(shí)別多囊卵巢綜合征(PCOS)共病。這些表型被假設(shè)與多囊卵巢綜合征(PCOS)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，因?yàn)樗鼈兪鞘褂脴?biāo)記多囊卵巢綜合征(PCOS)易感性的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分來(lái)識(shí)別的。當(dāng)多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分用于識(shí)別超過(guò) 120,000 名受試者的電子數(shù)據(jù)集中的相關(guān)表型時(shí)，正如預(yù)期的那樣，該評(píng)分與多囊卵巢相關(guān)。該評(píng)分還與男性和女性的病態(tài)肥胖和 2 型糖尿病以及女性的高膽固醇血癥、脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓和睡眠呼吸暫停有關(guān)。在第二項(xiàng)全表組研究中，發(fā)現(xiàn)三個(gè)個(gè)體全基因組顯著風(fēng)險(xiǎn)變異與精神健康障礙之間存在關(guān)聯(lián)，為之前的孟德?tīng)栯S機(jī)化研究提供了支持。

即使未來(lái)開(kāi)發(fā)出針對(duì)多囊卵巢綜合征(PCOS)的正確多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，仍不清楚預(yù)測(cè)測(cè)試是否足以改變患者和醫(yī)生的行為以預(yù)防疾病。例如，肥胖是多囊卵巢綜合癥風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)致病因素。盡管如此，之前研究遺傳風(fēng)險(xiǎn)會(huì)改變行為的可能性的研究表明，預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)并未改變行為。

多囊卵巢綜合癥的正確醫(yī)療

正確醫(yī)療綜合遺傳、環(huán)境和生活方式風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者進(jìn)行分層，并提供個(gè)體化的診斷和治療方案。這些個(gè)體化的診斷和治療計(jì)劃針對(duì)疾病的根本原因，應(yīng)該可以改善患者的治療結(jié)果。理想情況下，正確醫(yī)療將根據(jù)疾病風(fēng)險(xiǎn)將多囊卵巢綜合征分為易于處理的子集。雖然在檢查多囊卵巢綜合征(PCOS)診斷的組成部分時(shí)沒(méi)有出現(xiàn)顯著的亞表型，但20 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)類別開(kāi)始脫穎而出。FSHβ基因座指向促性腺激素病因。 DENND1A 、THADA和IRF1/RAD50基因座與高雄激素血癥或睪酮水平相關(guān)。ERBB4 、YAP1和ZBTB16位點(diǎn)與排卵功能障礙和多囊卵巢形態(tài)相關(guān)，可能暗示在卵泡功能和生育能力中的作用。雖然多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分衡量了所有潛在途徑組合的遺傳風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)，但將風(fēng)險(xiǎn)分解為單獨(dú)的貢獻(xiàn)途徑可能有助于針對(duì)治療和癥狀。需要更大規(guī)模的研究來(lái)進(jìn)行這樣的分析。

臨床上，正確醫(yī)療應(yīng)該改善治療。當(dāng)我們檢查 LH 和 FSH 對(duì) GnRH 刺激的反應(yīng) (n=14) 時(shí)，攜帶 FSHβ rs11031006風(fēng)險(xiǎn)等位基因的多囊卵巢綜合征(PCOS)女性的平均 LH 水平升高（28.3±0.04 對(duì)比 22.1±5.5 IU/L；p<0.05），并且GnRH 刺激的 LH 反應(yīng)增加（LH 曲線下面積 19,624±2,336 對(duì)比 7,362±2,179 IU/L min-1；p<0.05）。此外，rs11031006 風(fēng)險(xiǎn)變異攜帶者表現(xiàn)出對(duì)克羅米芬檸檬酸鹽的排卵反應(yīng)降低（X 2 =7.3；p=0.007）?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明促性腺激素對(duì) GnRH 刺激和雌激素受體阻斷的反應(yīng)發(fā)生改變，這可能不利于 LH 水平已經(jīng)較高的多囊卵巢綜合征(PCOS)女性的生育治療。開(kāi)發(fā)特定的治療方法來(lái)正確操縱FSHβ基因座可以靶向治療以增加 FSH 并減少 LH 分泌。

兩條證據(jù)表明肥胖是多囊卵巢綜合癥的關(guān)鍵致病因素。孟德?tīng)栯S機(jī)化研究證明肥胖是一個(gè)因果因素。全表組關(guān)聯(lián)研究表明它是一種共病關(guān)聯(lián)。肥胖還會(huì)加劇雄激素過(guò)多癥和月經(jīng)不規(guī)律。因此，針對(duì)具有特定遺傳或環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的人群的肥胖可以預(yù)防完整的多囊卵巢綜合征(PCOS)表型或有效預(yù)防疾病。

實(shí)施正確醫(yī)學(xué)來(lái)診斷和治療多囊卵巢綜合癥將取決于許多因素。首先，我們需要在 GWAS 中捕獲遺傳變異的更多組成部分。與針對(duì) CAD 和 2 型糖尿病進(jìn)行的 GWAS 相比，當(dāng)前多囊卵巢綜合征(PCOS)GWAS 隊(duì)列的規(guī)模相對(duì)較小。多囊卵巢綜合征(PCOS)GWAS 的種族多樣性和深度也受到限制。我們需要將體重和體重軌跡等生活方式因素納入考慮，這些因素會(huì)影響多囊卵巢綜合征(PCOS)的臨床表現(xiàn)。我們還需要確定環(huán)境因素是否發(fā)揮作用，正如暴露于內(nèi)分泌干擾化學(xué)物質(zhì)和個(gè)體微生物組變化所表明的那樣。全面的研究需要捕獲電子健康數(shù)據(jù)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、環(huán)境暴露以及跟蹤或自我報(bào)告的數(shù)據(jù)。

支持本文內(nèi)容的科學(xué)文獻(xiàn)：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8045670/

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