【佳學(xué)基因檢測】阿巴卡韋用藥指導(dǎo)基因檢測

阿巴卡韋用藥指導(dǎo)基因檢測導(dǎo)讀：

阿巴卡韋是一種經(jīng)批準(zhǔn)的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療人類免疫缺陷病毒 1 (HIV-1) 感染。堅持抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療是良好的 HIV 治療結(jié)果的主要決定因素之一，并且對于減少耐藥性的發(fā)生是必要的。佳學(xué)基因個性化用藥基因檢測回顧了阿巴卡韋的適應(yīng)癥、劑量、禁忌癥和不良反應(yīng)，并強調(diào)了跨專業(yè)團隊方法對 HIV 患者的護理的重要性。

目標(biāo)：

• 確定使用阿巴卡韋的禁忌癥。

• 描述患者在開始使用阿巴卡韋治療前應(yīng)進行的篩查。

• 回顧與阿巴卡韋相關(guān)的不良反應(yīng)。

• 解釋如何成功啟動和維持有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法需要一個協(xié)調(diào)良好的跨專業(yè)團隊。

阿巴卡韋用藥指導(dǎo)基因檢測適應(yīng)癥

阿巴卡韋是一種 FDA 批準(zhǔn)的藥物，用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物一起治療 HIV-1 感染。與其他核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NRTIs) 一樣，阿巴卡韋通常與其他 HIV 藥物聯(lián)合使用。不建議單獨使用阿巴卡韋。它可以作為片劑或溶液口服，是三個月以上患者的治療選擇。 通常，阿巴卡韋與其他 HIV 藥物如阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定、阿巴卡韋/多替拉韋/拉米夫定和阿巴卡韋/拉米夫定一起使用。

辛格 R. 等人。對 12 名日本血統(tǒng)的患者（4 名男性和 8 名女性）進行了一項 abacavir 600 mg/dolutegravir 50 mg/lamivudine 300 mg 的臨床試驗，以確定禁食 8 小時后單劑量片劑的安全性和藥代動力學(xué)。許多臨床試驗是在歐洲血統(tǒng)的患者中進行的。招募許多不同種族背景的患者以確定所研究藥物的藥代動力學(xué)和安全性的任何差異是有幫助的。研究人員在給藥后 72 小時內(nèi)收集了血液樣本，以確定幾個藥代動力學(xué)參數(shù)。阿巴卡韋、多替拉韋和拉米夫定的幾何平均最大血漿濃度分別為 5.22、4.13 和 3.35 微克/毫升。阿巴卡韋、多替拉韋和拉米夫定達到最大濃度的時間分別為 1.01、3.50、和 2.98 小時，分別。阿巴卡韋、多替拉韋和拉米夫定的濃度-時間曲線下的幾何平均面積為每毫升 18.2、71.6 和 16.6 微克乘以小時。研究對象未報告任何藥物不良反應(yīng)。阿巴卡韋和拉米夫定的藥代動力學(xué)參數(shù)與之前報道的來自健康日本和歐洲或非洲血統(tǒng)受試者的臨床試驗數(shù)據(jù)相似。與前面提到的兩項研究相比，本研究發(fā)現(xiàn)多魯替拉韋在濃度-時間曲線下的面積更大。阿巴卡韋和拉米夫定的藥代動力學(xué)參數(shù)與之前報道的來自健康日本和歐洲或非洲血統(tǒng)受試者的臨床試驗數(shù)據(jù)相似。與前面提到的兩項研究相比，本研究發(fā)現(xiàn)多魯替拉韋在濃度-時間曲線下的面積更大。阿巴卡韋和拉米夫定的藥代動力學(xué)參數(shù)與之前報道的來自健康日本和歐洲或非洲血統(tǒng)受試者的臨床試驗數(shù)據(jù)相似。與前面提到的兩項研究相比，本研究發(fā)現(xiàn)多魯替拉韋在濃度-時間曲線下的面積更大。

Archary M.等人。對來自南非的患有人類免疫缺陷病毒的嚴重營養(yǎng)不良兒童（N = 75）進行了阿巴卡韋和拉米夫定的藥代動力學(xué)研究。這些兒童的年齡范圍為 0.1 至 10.8 歲，并根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO) 的體重范圍建議進行給藥。這些兒童被隨機分配在 14 天內(nèi)（早期）或營養(yǎng)恢復(fù)后（延遲）接受阿巴卡韋和拉米夫定治療。在第 1 天和第 14 天測量阿巴卡韋和拉米夫定的藥代動力學(xué)參數(shù)。這些兒童接受了第 48 周的隨訪。阿巴卡韋展示了一個 2 室藥代動力學(xué)模型。早期治療組顯示阿巴卡韋的生物利用度增加了 31%。從第 1 天到第 14 天，阿巴卡韋的表觀清除率 (CL/F) 從平均 3.33 增加到 5.86 L/Hr/7 kg。拉米夫定表現(xiàn)出 A 1 室藥代動力學(xué)模型。表觀清除率的變化最好用年齡成熟來解釋。Archary M.等人。得出的結(jié)論是，世衛(wèi)組織體重帶劑量建議是適當(dāng)?shù)?，阿巴卡韋和拉米夫定治療嚴重營養(yǎng)不良兒童的藥代動力學(xué)變異性不影響其療效。

阿巴卡韋作用機制

阿巴卡韋是一種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在這個類別中，它特別是碳環(huán) 2'-脫氧鳥苷，也稱為鳥苷類似物?？诜?，阿巴卡韋硫酸鹽被迅速吸收并在約 0.63 至 1 小時達到峰值濃度，先進生物利用度約為 83%。阿巴卡韋表現(xiàn)出線性藥代動力學(xué)，在 300 至 1200 毫克/天的范圍內(nèi)具有劑量比例關(guān)系。與食物一起服用阿巴卡韋對藥物暴露沒有任何臨床相關(guān)影響，并且可以在存在或不存在食物的情況下安全攝入。親代途徑的分布容積約為 0.86 +/- 0.15 L/kg。血漿蛋白結(jié)合率約為50%，與藥物的血漿濃度有獨立的關(guān)系。

阿巴卡韋主要由肝臟代謝。剩余的 2% 的生物可利用化合物作為未改變的產(chǎn)物在尿液中排出。兩個主要的代謝途徑是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶和乙醇脫氫酶途徑在肝臟內(nèi)加工阿巴卡韋。酶促代謝產(chǎn)生一種無活性的葡糖苷酸代謝物（361W94，約占尿液中回收劑量的 36%）和另外一種無活性的羧酸鹽代謝物（2269W93，約占尿液中回收劑量的 30%）——另外 15% 的化合物終止作為次要代謝物在尿液中升高，占口服攝入量的不到 2%。通過糞便消除約占原始劑量的 16%。阿巴卡韋的 CYP450 代謝在阿巴卡韋中不起實質(zhì)性作用，在美沙酮、齊多夫定和拉米夫定的推薦劑量范圍內(nèi)，不存在改變臨床決策的可觀察到的藥物相互作用。此外，似乎與乙醇沒有相互作用。 

阿巴卡韋的抗病毒作用是由于其細胞內(nèi)合成代謝物卡波韋三磷酸，它干擾 HIV 病毒 RNA 依賴性 DNA 聚合酶（逆轉(zhuǎn)錄酶），從而抑制病毒復(fù)制。這種細胞內(nèi)合成代謝物已被證明具有超過 20 小時的長消除半衰期，允許每天給藥一次。

阿巴卡韋用藥指導(dǎo)基因檢測藥物的使用

阿巴卡韋以 300 mg 每天兩次或 600 mg 每天一次給藥。它也可作為幾種復(fù)合片劑的一部分使用。這些不同的復(fù)合制劑是核苷/核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NRTIs) 藥物組合的一部分。

對于腎功能不全的患者，不建議調(diào)整劑量，阿巴卡韋在受益于 NRTI 與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的腎臟病理的患者中具有良好的耐受性。建議對肝功能不全者進行劑量調(diào)整。輕度肝功能損害表示為 Child-Pugh A 級，建議以 200 mg 每日兩次作為口服溶液。由于缺乏安全數(shù)據(jù)，阿巴卡韋的禁忌癥包括中度至重度肝功能損害、Child-Pugh B 級或 C. 

阿巴卡韋用藥指導(dǎo)基因檢測不良反應(yīng)

NRTI 類的常見毒性是線粒體毒性，可表現(xiàn)為肝脂肪變性、脂肪萎縮、胰腺炎和周圍神經(jīng)病變。有癥狀的乳酸酸中毒也可能發(fā)生在患者身上，由于死亡風(fēng)險增加，這些都需要監(jiān)測。此外，接受長期抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療 (ART) 的患者可能會經(jīng)歷脂肪重新分布：脂肪營養(yǎng)不良。

臨床醫(yī)生應(yīng)避免將阿巴卡韋用于冠狀動脈疾病患者以及因高脂血癥和心血管事件風(fēng)險增加而導(dǎo)致心肌梗塞風(fēng)險增加的患者。  

阿巴卡韋用藥指導(dǎo)基因檢測禁忌癥

ART 治療中阿巴卡韋的禁忌癥包括對阿巴卡韋或任何制劑成分過敏、中度至重度肝功能損害以及 HLA-B*5701 等位基因陽性的患者。該等位基因在高加索人群中最高，頻率為 5% 至 8%。此外，在中度至重度肝功能損害、Child-Pugh B 級或 C 級患者中，由于缺乏安全性研究，阿巴卡韋給藥相對禁忌。

對于 HLA-DR7 和 HLA-DQ3 等位基因檢測呈陽性的個體，也應(yīng)避免使用阿巴卡韋，并且相對禁忌，因為有證據(jù)表明，將阿巴卡韋換成另一種 NRTI 會降低超敏反應(yīng)的發(fā)生率。

阿巴卡韋用藥指導(dǎo)基因檢測監(jiān)控

在給 HIV 患者服用阿巴卡韋時，有一些潛在的藥物引起的身體損傷，需要監(jiān)測。對于 HLA-B*57101 狀態(tài)未知的患者，在開始治療前和繼續(xù)治療前，患者應(yīng)接受 HLA-B*57101 基因型狀態(tài)篩查。應(yīng)定期監(jiān)測患者的 CBC 差異、血清肌酐激酶、CD4 計數(shù)、HIV RNA 血漿濃度、甘油三酯和血清淀粉酶。臨床醫(yī)生應(yīng)意識到急性和遲發(fā)性肝毒性的風(fēng)險，并監(jiān)測 AST 和 ALT 濃度。中央脂肪增加或脂肪萎縮的跡象應(yīng)評估脂肪增加或脂肪減少，以微調(diào) ART 治療。

阿巴卡韋藥物毒性

阿巴卡韋可能會發(fā)生嚴重甚至致命的超敏反應(yīng)。擁有 HLA-B*5701 等位基因的患者對阿巴卡韋過敏反應(yīng)的風(fēng)險也更高；然而，那些不攜帶 HLA-B*5701 等位基因的人會發(fā)生超敏反應(yīng)。所有患者都應(yīng)接受 HLA-B*5701 等位基因篩查。

如何提高阿巴卡韋的藥物使用效果

管理對 HIV 患者的阿巴卡韋給藥需要一個跨專業(yè)的醫(yī)療保健專業(yè)人員團隊，其中包括一名護士、實驗室技術(shù)人員、藥劑師、社會工作者和幾名不同專業(yè)的醫(yī)生。在 HIV 診斷后，及時進入 HIV 醫(yī)療機構(gòu)并堅持/保留該護理是實施有效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的基礎(chǔ)。堅持抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療 (ART) 是有利的 HIV 治療結(jié)果的首要因素之一，并且對于減少患者體內(nèi)耐藥性的發(fā)生是必要的。ART 成功的常見障礙源于缺乏社會支持和酗酒或濫用藥物，這會阻礙患者接受持續(xù)治療。

對依從性的強調(diào)怎么強調(diào)都不為過。臨床醫(yī)生、專家、護士和藥劑師都必須共同努力教育患者和監(jiān)測藥物治療的依從性。例如，如果患者長期遲到拿到他們的處方，這意味著將有幾天沒有治療，藥劑師必須致電醫(yī)生辦公室并與護士或開處方者分享此信息。藥劑師還負責(zé)藥物調(diào)節(jié)和驗證劑量參數(shù)。在后續(xù)訪問中，護士必須驗證依從性，并且應(yīng)該通過提出開放式問題來鼓勵患者透露對他們的治療方案的熟悉程度。不能正確服用ART中的藥物可能導(dǎo)致整個藥物類別的治療失敗，因為病毒可以獲得適應(yīng)性耐藥性；這就是為什么任何類型的 ART 都需要開放的、跨專業(yè)的團隊溝通，以確保獲得治療成功的最佳機會。[5級]

提高抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療成功結(jié)果的建議 

• 啟動具有高度依從性的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療 (HAART)，定義為大于 95% 的再填充和高于治療穩(wěn)態(tài)濃度的血漿藥物濃度，與低水平的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒耐藥性有關(guān)。 [1級]

• 強烈建議對所有被診斷患有 HIV 的人進行個人層面的進入和保留監(jiān)測。  [1級]

• 還強烈建議對所有 HIV 患者在 HIV 護理中進行系統(tǒng)的保留監(jiān)測。 [3級]

• 來自受過培訓(xùn)的社會工作者的基于優(yōu)勢的病例管理增加了獲得 HIV 醫(yī)療服務(wù)的機會。 [1級]

• 所有 HIV 患者都應(yīng)定期獲得自我報告依從性。 [3級]

• 對于開始 ART 的初治患者以及接受耐受性差/復(fù)雜方案的經(jīng)驗豐富的患者，建議使用具有相似療效和耐受性的方案，每日一次方案。    [1 級]

• 建議使用提醒和使用具有交互組件的通信技術(shù)來提高依從性 [1 級]

• 建議所有 HIV 感染者使用特定的依從性相關(guān)工具將教育和咨詢相結(jié)合。   [1 級]

• 直接給予 ART (DART) 是物質(zhì)使用障礙患者的推薦行動方案。   [2 級]

• 推薦對抑郁癥患者進行認知行為治療以提高依從性。 [2級]

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