【佳學(xué)基因檢測(cè)】噻唑烷二酮類糖尿病正確用藥基因檢測(cè)
糖尿病患者治療的賊重要目標(biāo)之一是預(yù)防心血管疾病（CVD）的風(fēng)險(xiǎn)，心血管疾病是這些患者死亡的首要原因。噻唑烷二酮類（TZDs）是一類抗糖尿病藥物，可作為胰島素增敏劑，增加胰島素依賴性葡萄糖釋放，減少肝臟葡萄糖輸出。噻唑烷二酮類包括吡格列酮、羅格列酮和曲格列酮，通過(guò)激活PPAR-γ，在降低血管危險(xiǎn)因素和動(dòng)脈粥樣硬化方面顯示出多效性作用。然而，曲格列酮因其肝毒性而退出市場(chǎng)，羅格列酮和吡格列酮因與心臟病相關(guān)而都有特別警告。佳學(xué)糖尿病用藥基因解碼基因檢測(cè)研究表明噻唑烷二酮類調(diào)節(jié)的通路中的基因序列的變化是不同患者產(chǎn)生治療后的效果差異的原因，副作用更是如此。因此，糖尿病患者通過(guò)糖尿病正確用藥基因解碼，從藥物基因組學(xué)和藥物遺傳學(xué)的角度了解自身基因序列的差異性是評(píng)測(cè)藥物效果個(gè)體化和治療優(yōu)化的重要工具。
噻唑烷二酮類（TZDs）抗糖尿病藥物基因解碼：知道原理才能做更準(zhǔn)的基因檢測(cè)
根據(jù)佳學(xué)基因糖尿病個(gè)性化藥物深度人工智能分析，噻唑烷二酮類糖尿病藥物主要通過(guò)PPAR-γ發(fā)揮作用。PPAR-γ是配體誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子PPAR核受體超家族的成員。查詢?nèi)梭w基因序列數(shù)據(jù)庫(kù)表明，中國(guó)人體有三種PPAR：PPARα、PPARβ/δ和PPAR-γ。通過(guò)與靶基因的PPAR反應(yīng)調(diào)節(jié)元件（PPRE，由僅有一個(gè)核苷酸間隔“AGGTCA”的直接重復(fù)序列組成）結(jié)合，作為RXR的專性異二聚體，由內(nèi)源性激動(dòng)劑9-順式維甲酸激活，PPAR控制參與脂肪生成、脂代謝、炎癥、，以及代謝穩(wěn)態(tài)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)基因的表達(dá)。噻唑烷二酮類糖尿病藥物通過(guò)配體結(jié)合誘導(dǎo)受體的構(gòu)象變化，從而有區(qū)別的與輔因子結(jié)合并改變隨后的PPAR-γ活性的調(diào)節(jié)。在缺乏配體的情況下，PPAR-γ：RXR復(fù)合物可以招募輔加壓素復(fù)合物并與PPRE結(jié)合，從而抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。脂肪組織是PPAR-γ作用于胰島素敏感性的主要介質(zhì)。成熟脂肪細(xì)胞中的PPAR-γ激活誘導(dǎo)許多參與胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)的基因表達(dá)，如GLUT4和CAP，從而改善II型糖尿病患者（T2D患者）的胰島素敏感性。盡管在GLUT4啟動(dòng)子中未發(fā)現(xiàn)有效的PPRE，但已發(fā)現(xiàn)PPAR-γ及其異二聚體伙伴RXR結(jié)合并抑制GLUT4的啟動(dòng)子活性。在天然配體15D-前列腺素J2的存在下，抑制作用增強(qiáng)，但羅格列酮可有效緩解。這可能是PPAR-γ配體通過(guò)從啟動(dòng)子上分離PPAR-γ轉(zhuǎn)錄復(fù)合物而發(fā)揮抗糖尿病作用的一種新機(jī)制，從而增加靶基因的表達(dá)。PPAR-γ激動(dòng)劑主要通過(guò)激活PI3K、PIP3和絲氨酸/蘇氨酸激酶，包括Akt（Akt1和2）途徑，在不同的細(xì)胞步驟增強(qiáng)胰島素信號(hào)并提高胰島素敏感性。曲格列酮治療可增加T2D患者骨骼肌活檢中胰島素刺激的IRS-1相關(guān)PI3K和Akt活性，并增強(qiáng)T2D患者葡萄糖耐受、胰島素抵抗一級(jí)親屬骨骼肌中Akt磷酸化。此外，PPAR-γ激活控制脂肪組織分泌的大量因子的表達(dá)，這些因子極大地影響胰島素敏感性：循環(huán)脂肪細(xì)胞因子或脂肪因子、TNF-α、瘦素、抵抗素、11β-羥基類固醇脫氫酶1和脂聯(lián)素的水平。
.jpg)
噻唑烷二酮類糖尿病藥物作作效果基因解碼
（本圖摘自：Pharmacogenomics. 2014 Dec; 15(16): 2063–2082.）
