【佳學(xué)基因檢測(cè)】反復(fù)性子宮內(nèi)膜癌基因檢測(cè)后的PARPi talazoparib 和 PD-L1i avelumab 聯(lián)合治療

本文關(guān)鍵詞：

反復(fù)性,子宮內(nèi)膜癌,PARPi, 程序性細(xì)胞死亡,talarzoparib,avelumab

子宮內(nèi)膜靶向藥物治療基因檢測(cè)為什么要研究PARPi talazoparib 和 PD-L1i avelumab 聯(lián)合治療

腫瘤的治療需要基因解碼基因檢測(cè)揭示腫瘤內(nèi)的突變存豐狀況，在經(jīng)過基因檢測(cè)與藥物效查的匹配性分析后，佳學(xué)基因解碼發(fā)現(xiàn)與高突變錯(cuò)配修復(fù)缺陷和聚合酶ε突變子宮內(nèi)膜癌 (EC) 腫瘤不同，錯(cuò)配修復(fù)功能正常的 (MMRP) 腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑單一療法反應(yīng)不佳。 正在努力研究幾種潛在的協(xié)同免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合在錯(cuò)配修復(fù)功能正常的 (MMRP) 子宮內(nèi)膜癌促進(jìn)有效的抗腫瘤免疫，其中一種組合（lenvatinib 和 pembrolizumab）已經(jīng)在這種情況下獲得了美國(guó)食品和藥物管理局的批準(zhǔn)。 

臨床前研究表明，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑 (PARPi) 與程序性細(xì)胞死亡 1 (PD-1)/程序性細(xì)胞死亡配體 1 (PD-L1) 抑制劑 (PD-1/PD-L1) 的靶向藥物組合具有協(xié)同抗腫瘤活性。至少部分是由干擾素基因通路刺激物的激活介導(dǎo)的。 在Talazoparib 和 Avelumab 治療反復(fù)性錯(cuò)配修復(fù)功能完整子宮內(nèi)膜癌患者的評(píng)估中，腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)效果優(yōu)化小組評(píng)估了 PARPi talazoparib 和 PD-L1i avelumab 聯(lián)合治療錯(cuò)配修復(fù)功能正常的反復(fù)性子宮內(nèi)膜癌患者具有有希望的治療效果和可接受的毒性作用。

如何評(píng)估基因檢測(cè)后PARPi talazoparib 和 PD-L1i avelumab 聯(lián)合治療錯(cuò)配修復(fù)功能正常的反復(fù)性子宮內(nèi)膜癌患者的效果？

這項(xiàng)由基因解碼基因檢測(cè)研究的主要目的是評(píng)估 avelumab 和 talazoparib 的活性，由在開始方案治療后無進(jìn)展存活 6 個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間或通過反應(yīng)評(píng)估獲得客觀反應(yīng) (OR) 的患者的頻率確定實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn) (RECIST)，1.1 版（補(bǔ)充 1）。 次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期（PFS）和毒性作用。 患者每 2 周靜脈內(nèi)接受 10 mg/kg 的 avelumab 和每天口服 1 mg 的 talazoparib ，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)毒性作用。 該研究得到了所有參與機(jī)構(gòu)的機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)，參與者提供了書面知情同意書。 符合條件的參與者有任何組織學(xué)反復(fù)或持續(xù)的 子宮內(nèi)膜癌患者，通過免疫組織化學(xué)確定為錯(cuò)配修復(fù)功能正常的患者。

A，有和沒有同源重組修復(fù) (HRR) 改變的患者。 B，有和沒有轉(zhuǎn)換/蔗糖不可發(fā)酵復(fù)合物 (SWI/SNF) 改變的患者。 C，無鉑間隔（PFI）為 6 個(gè)月或更長(zhǎng)且 PFI 小于 6 個(gè)月的患者。 D，HRR 改變的腫瘤或 PFI 大于等于 6 個(gè)月的患者與 HRR 沒有改變且 PFI 小于 6 個(gè)月的患者。 

PARPi talazoparib 和 PD-L1i avelumab 聯(lián)合治療錯(cuò)配修復(fù)功能正常的反復(fù)性子宮內(nèi)膜癌患者經(jīng)同行評(píng)議后的研究結(jié)論

盡管 pembrolizumab 和 lenvatinib（美國(guó)食品和藥物管理局少有批準(zhǔn)的錯(cuò)配修復(fù)功能正常的子宮內(nèi)膜癌免疫療法）的活性令人信服，但還沒有明確的基因檢測(cè)位點(diǎn)選擇標(biāo)準(zhǔn)以明確對(duì)靶向藥物有治療效果的患者。大多數(shù)患者不耐受、沒有效果或?qū)υ摲桨府a(chǎn)生耐藥性，說明對(duì)于反復(fù)性錯(cuò)配修復(fù)功能正常的子宮內(nèi)膜癌患者患者需要額外的、潛在的基因檢測(cè)位點(diǎn)指導(dǎo)下的靶向藥物治療方法。在這項(xiàng)由腫瘤靶向藥物致病基因鑒定基因解碼發(fā)起的 2 期研究中，與 pembrolizumab 和 lenvatinib 相比，avelumab 和 talazoparib 治療在未選擇生物標(biāo)志物的反復(fù)性錯(cuò)配修復(fù)功能正?；颊呷后w中表現(xiàn)出總體適度的活性。然而，免疫基因組基因檢測(cè)分析有可能明確一個(gè)賊有可能從 avelumab 和 talazoparib 治療中受益的患者。為此，在大約 20% 的反復(fù)性錯(cuò)配修復(fù)功能正常子宮內(nèi)膜癌中發(fā)現(xiàn)了 HRR基因突變（通過靶向二代測(cè)序基因要檢測(cè)分析了 29 個(gè)腫瘤中的 6 個(gè)），并且與使用 avelumab 和 talazoparib 治療的臨床益處相關(guān)（在 6 名患者中的 5 名）和中位數(shù)PFS 為 9.1 個(gè)月。盡管據(jù)佳學(xué)基因解碼所知，其他研究報(bào)告了子宮內(nèi)膜癌中的 HRR 改變，但這是一項(xiàng)前瞻性地評(píng)估專門在 子宮內(nèi)膜癌中的含有 PARPi 的方案并證明在具有 HRR 基因改變的子宮內(nèi)膜癌治療效果的研究。此外，HRR基因突變以及 6 個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間 PFI 的作用機(jī)制相關(guān)基因檢測(cè)位點(diǎn)（在事后分析中）確定了相當(dāng)大的患者亞群，他們從 avelumab 和 talazoparib 治療中受益，ORR 為 25%，PFS 為6 個(gè)月為 58.3%，中位 PFS 為 8 個(gè)月，與派姆單抗和樂伐替尼相當(dāng)。該子集占 4 個(gè) OR 中的 3 個(gè)，4 名患者中有 3 名繼續(xù)接受方案治療截止日期（均超過 12 個(gè)月）和 9 名獲得臨床益處的患者中的 7 名。相反，腫瘤突變負(fù)荷、TIL 和 PD-L1 狀態(tài)與臨床獲益無關(guān)。賊后，ARID1A 基因檢測(cè)突變的子宮內(nèi)膜癌患者沒有獲益，而 1 名通過基因檢測(cè)具有熱點(diǎn) U2AF1 剪接體基因變異的患者的持久反應(yīng)（這可能由于增強(qiáng)的異常選擇性剪接而導(dǎo)致誘導(dǎo) T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)）這種腫瘤的免疫炎癥表型所反映的治療效果值得進(jìn)一步研究。 

更詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)，請(qǐng)參閱：Controlled Clinical Trial， JAMA Oncol， 2022 Sep 1;8(9):1317-1322.