【佳學(xué)基因】晚期乳腺癌的診斷治療與基因檢測標(biāo)準(zhǔn)專家共識

佳學(xué)基因?qū)ёx：乳腺癌是一個高發(fā)的、主要危脅女性的腫瘤。對于這一腫瘤的預(yù)防可以通過基因檢測、腫瘤風(fēng)險基因解碼來進行。但是對于腫瘤患者來說，主要需要通過靶向用藥選擇和化療藥優(yōu)化來提高治療效果、提升治療期間的生活質(zhì)量。在遵循中國乳腺癌晚期診斷與治療專家共識的過程中，我們還應(yīng)當(dāng)根據(jù)共識中所采用的靶向藥物、化療藥物，進行相對應(yīng)的基因檢測，實現(xiàn)更加優(yōu)化的診療方案。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。我國女性乳腺癌發(fā)病率逐年升高，每年新發(fā)患者約27萬例［1］ ，其中 3%~8% 的乳腺癌患者初診時即為轉(zhuǎn)移性［2］ 。即便是接受了手術(shù)及規(guī)范治療的早期患者，仍有 30%~40% 會反復(fù)轉(zhuǎn)移［3］ 。晚期乳腺癌目前雖難以治好，但可通過研發(fā)新型治療藥物，優(yōu)化治療模式等方法來緩解患者的臨床癥狀，改善患者的生活質(zhì)量，進一步延長患者的生存期。

維持治療的理念最早在白血病治療中被提出， 而后在非小細(xì)胞肺癌和腸癌等實體腫瘤治療中陸續(xù)得到承認(rèn)。一項基于 11 項隨機對照研究的薈萃分析顯示，延長一線化療時間，能提高晚期乳腺癌患者的無進展生存期（progression free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）［4］ 。且有研究表明，持續(xù)治療直到疾病進展能提高晚期乳腺癌患者的生活質(zhì)量［5-6］ 。自此，乳腺癌也開啟了維持治療模式的探索。關(guān)于晚期乳腺癌維持治療的研究缺乏系統(tǒng)性， 目前國內(nèi)外均缺乏晚期乳腺癌維持治療的指南或共識。亟需結(jié)合研究數(shù)據(jù)與臨床經(jīng)驗，達成共識。

一、維持治療的概念

1．維持治療的定義：

本共識所指的維持治療， 是接受規(guī)范的一線化療（通常 6~8 個周期）后達到疾病控制（包括有效緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定）的晚期乳腺癌患者，通過延長藥物治療時間，控制腫瘤進展，達到緩解癥狀，改善生活質(zhì)量，提高PFS 的目的。

2．維持治療的模式：

維持治療的模式大致可分為三類：（1）原方案維持：將一線化療方案延長至疾病進展或不可耐受；（2）原方案中部分藥物維持：一 線化療后，從原有效方案中選擇單個或部分藥物來 進行維持；（3）換藥維持：經(jīng)過一線化療后，換用其他適合維持的化療藥物或內(nèi)分泌藥物進行維持。

3．維持治療的時間：

建議持續(xù)到疾病進展或不良反應(yīng)難以耐受。在維持治療過程中，應(yīng)定期評估患者的臨床獲益、長期治療的不良反應(yīng)、生活質(zhì)量、 經(jīng)濟水平、家庭照顧及心理狀況，適時調(diào)整方案。

二、維持治療的藥物及方式選擇

1．聯(lián)合化療方案：

20 世紀(jì) 90 年代的研究發(fā)現(xiàn)， 環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）方案的延長治療，能提高患者的 PFS，但對于總生存的改善不明顯，且增加了不良反應(yīng)的發(fā)生［7-9］ 。以蒽環(huán)為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案延長治療，雖有研究表明能顯著改善患者的PFS和 OS［10］ ，但多數(shù)研究都只能觀察到近期療效的提高［11-12］ 。

隨著更加高效和低毒藥物的開發(fā)，聯(lián)合維持的方案得到進一步改善。KCSG-BRO702 研究顯示， 一線接受吉西他濱聯(lián)合紫杉醇化療 6 個周期后，達到疾病控制的患者繼續(xù)接受該方案維持化療，能顯著改善患者的 PFS（7.5 與 3.8 個月，P=0.026）和 OS（32.3 與 23.5 個月，P=0.047）。亞組分析顯示，年齡≤ 50 歲、獲得有效緩解（complete response, CR）或 部分緩解（partial response, PR）、發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位≥ 2 個，以及激素受體（hormone receptor, HR） 陰性的患者，更能從聯(lián)合方案維持治療中獲益。值得注意的是，該研究兩組患者的中位年齡分別為 48 和 47 歲，較為年輕，化療耐受性好。即便如此，維持治療組 3 級以上白細(xì)胞減少的發(fā)生率仍顯著高于觀 察組（61% 與 0.9%，P<0.001）［13］ 。

有一項Ⅱ期隨機對照研究，比較一線使用口服卡培他濱聯(lián)合長春瑞濱，與吉西他濱聯(lián)合紫杉醇和吉西他濱聯(lián)合多西他賽。結(jié)果顯示 3 組的疾病控制率（73%、78%、80%）相似，含紫杉類方案的中位 PFS 似乎更長（7.6、9.0、11.4 個月），但 3 組中位 OS 相似（30.2、29.6、31.0 個月）?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合長春瑞 濱組的 2 級脫發(fā)、乏力發(fā)生率均低于含紫杉方案組。 而吉西他濱聯(lián)合多西他賽方案組 3 級以上白細(xì)胞減 少發(fā)生率顯著高于其他兩組［14］ 。

專家建議：部分從一線聯(lián)合化療方案中獲益且耐受性好的患者，可考慮將聯(lián)合方案持續(xù)用到疾病 進展。治療中可根據(jù)患者耐受情況，適時更改維持 方式及用藥時長?？蛇x的聯(lián)合藥物有紫杉類、吉西 他濱、卡培他濱、長春瑞濱等。

2．單藥方案：

聯(lián)合方案維持治療的不良反應(yīng)， 常導(dǎo)致減量甚至停藥，在降低療效的同時也影響了 患者的生活質(zhì)量。因此，使用有效的單一藥物進行 維持治療似乎更為切實可行。MANTA1 研究顯示， 使用紫杉醇 3 周方案進行維持治療，PFS 和 OS 均 無 明顯改善［15］ 。另一項 GEICAM 2001-01 研究顯示， 使用脂質(zhì)體阿霉素單藥維持治療能顯著延長疾病進 展時間，但 OS 無明顯改善［16］ 。使用紫杉和蒽環(huán)類單 藥進行維持治療的證據(jù)不充分。

卡培他濱作為一種新型口服氟尿嘧啶類藥物， 單藥在晚期乳腺癌顯示出療效，使用方便且不良反 應(yīng)發(fā)生率低，使其成為乳腺癌維持治療的常用藥物。 一項Ⅲ期隨機對照研究顯示，經(jīng)過卡培他濱聯(lián)合多 西他賽一線化療后，達到疾病控制的患者繼續(xù)口服 卡培他濱進行維持治療，中位 PFS 達到 8.4 個月，中 位 OS 達到 35.3 個月［17］ 。同樣，在卡培他濱聯(lián)合方案 后使用卡培他濱單藥維持治療的療效和安全性，在 中國的幾個研究中也得到證實［18-20］ 。

專家建議：維持治療需要兼顧療效、安全性與經(jīng) 濟因素。因此，在一線化療有效的前提下，選用其中 一種適合長期使用、方便、安全又經(jīng)濟的藥物進行維 持治療是目前推薦的方案之一?？蛇x卡培他濱等。

3．節(jié)拍維持：

節(jié)拍化療是一種低劑量、短間歇 的新型化療方式，可能通過抗腫瘤血管生成、免疫調(diào) 節(jié)等作用發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。同時具有不良反應(yīng)發(fā)生 率低，治療耐受性好等特點［21］ 。

21 世紀(jì)初期一項Ⅱ期單臂研究發(fā)現(xiàn)，晚期乳腺 癌一線口服低劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲氨蝶呤節(jié)拍化 療，能達到 21 個月的 PFS［22］ 。但與之相似的是，其 他含環(huán)磷酰胺的聯(lián)合方案節(jié)拍化療均未能進一步 改善患者的長期生存［23］ 。后有研究表明，使用卡培 他濱單藥節(jié)拍化療，療效與傳統(tǒng)化療方案相似，且耐 受性明顯提高［24］ 。而長春瑞濱單藥節(jié)拍化療也在老 年患者中顯示出良好的療效與耐受性［25］ 。近年有研 究表明，卡培他濱聯(lián)合長春瑞濱雙口服節(jié)拍化療能 達到 5.6~10.5 個月的 PFS，但均缺乏長期生存獲益 的數(shù)據(jù)［26］ 。

然而，目前的節(jié)拍化療，絕大多數(shù)都是起始即時 用節(jié)拍化療，而不是僅僅從維持治療開始才使用節(jié) 拍化療的策略。節(jié)拍維持治療的真正價值，尚有待于中國研究者發(fā)起的多中心、前瞻性、隨機對照研究 （CAMELLIA/NCTO1917279）［27］ 來證實。

專家建議：（1）對于難以耐受常規(guī)劑量化療維 持的患者，可考慮節(jié)拍化療。（2）適合節(jié)拍化療的 藥物應(yīng)為高效、低毒且使用方便的口服制劑，推薦的 有卡培他濱、長春瑞濱、環(huán)磷酰胺或甲氨蝶呤。

4．靶向藥物維持：

（1）人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2） 陽 性 人 群：

對 于 HER2 陽 性 晚 期 乳 腺 癌，既 往 的 H0648g、M77001 研究均顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化 療后，予曲妥珠單抗治療至疾病進展，能顯著提高 患者的 PFS 與 OS，且維持階段的不良反應(yīng)發(fā)生率低［28］ 。 CLEOPATRA 研究表明，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單 抗，在聯(lián)合化療結(jié)束后繼續(xù)使用至疾病進展，能顯著 提高患者的 PFS 與 OS，且并未增加心臟毒性［29］ 。對 于 HER2 陽性且 HR 陽性的患者，一項基于 805 例 患者的回顧性分析顯示，HR 狀態(tài)并不影響患者從 曲妥珠單抗治療中的獲益［30］ 。TAnDEM 研究表明， 曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑?qū)Ρ劝⒛乔?，一線用 至進展，PFS 得到顯著改善，但 OS 改善不明顯［31］ 。 EGF30008 研究顯示，拉帕替尼聯(lián)合來曲唑?qū)Ρ葋砬?唑治療絕經(jīng)后患者，一線用至進展，PFS 得到顯著改 善，但 OS 改善不明顯［32］ 。2016 年公布的 PERTAIN 研究顯示，使用帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和芳香 化酶抑制劑（AI）進行維持治療，比曲妥珠單抗聯(lián)合 AI維持的PFS更長（18.89與15.80個月，P=0.007）［33］ 。 2017 年公布的 ALTERNATIVE 研究結(jié)果顯示，拉帕 替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和 AI 組的 PFS 比曲妥珠單抗 聯(lián)合 AI 組更長（11 與 5.7 個月，P=0.006 4）。然而 上述兩項研究均缺乏 OS 數(shù)據(jù)［34］ 。

（2） HER2 陰性人群：一項基于 E2100、AVADO 和 RIBBON-1 研究的薈萃分析顯示，貝伐珠單抗聯(lián) 合化療之后，給予貝伐珠單抗進行維持治療，可提高 臨床獲益率，延長 PFS，但 OS 改善不明顯［35］ 。后有 一項Ⅲ期 IMELDA 研究表明，接受貝伐珠單抗聯(lián)合 多西他賽一線化療后，與使用貝伐珠單抗單藥維持 治療相比，給予貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療 能顯著提高患者的 PFS 和 OS［36］ 。

專家建議：（1） HER2 陽性晚期乳腺癌，如抗 HER2 治療有效，建議持續(xù)使用至疾病進展。（2）對 于使用帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療并獲益的患 者，建議繼續(xù)使用雙靶藥物維持治療。但考慮到患 者耐受情況和經(jīng)濟因素，可考慮使用曲妥珠單抗維 持。（3）對于接受抗 HER2 治療后達到 CR 數(shù)年的患者，考慮到患者經(jīng)濟因素，可暫時中斷治療。（4） 對于 HER2 陽性且 HR 陽性的患者，經(jīng)過一線化療 聯(lián)合抗 HER2 治療后，不推薦單用內(nèi)分泌治療維持， 建議以抗 HER2 治療維持，同時也可加用內(nèi)分泌治 療進行維持。（5）HER2 陰性乳腺癌目前缺乏特異 性治療的藥物。貝伐珠單抗在中國無乳腺癌病種適 應(yīng)證，且缺乏長期生存獲益的數(shù)據(jù)，鼓勵貝伐珠單抗 聯(lián)合化療在維持治療中的臨床研究探索，臨床若有 需要，可酌情考慮使用。

5．內(nèi)分泌治療維持：

對于 ER +/HER2 - 的晚 期乳腺癌患者，接受了一線化療達到疾病控制之后， 應(yīng)給予化療還是內(nèi)分泌維持治療，缺乏頭對頭的大 型臨床研究證實。一項系統(tǒng)性綜述顯示，內(nèi)分泌維 持治療目前多為小樣本研究或回顧性分析。與不做 維持治療相比，使用內(nèi)分泌維持治療能改善癥狀，延 長 PFS，且提高患者生活質(zhì)量［37］ 。2017 年美國臨床 腫瘤協(xié)會報道的一項前瞻性的多中心Ⅱ期單臂研究 顯示，一線化療獲益后采用氟維司群的維 持治療中 位無進展生存達 16.1 個月［38］ 。此外，有部分Ⅱ期單 臂研究顯示了化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療進行維持的可能 性［39］ ，但仍缺乏足夠的證據(jù)支持。

專家建議：對于 HER2 -，HR+ 的晚期乳腺癌 患者，一線接受化療獲益后，使用內(nèi)分泌維持治療是 一種合理的選擇。如果一線接受化療獲益且對化 療耐受尚可，也可以繼續(xù)使用化療維持。內(nèi)分泌維 持藥物的選擇，應(yīng)參照一線內(nèi)分泌治療藥物的選擇 策略。 顧問組成員名單（按