【佳學(xué)基因檢測】垂體腺瘤基因檢測

所有內(nèi)分泌腺都容易發(fā)生腫瘤生長，但這些腫瘤對健康的影響因內(nèi)分泌組織而異。 垂體腫瘤非常普遍，而且絕大多數(shù)是良性的，表現(xiàn)出一系列不同的行為和對健康的影響。 為了了解這些常見但通常無害的腫瘤的臨床生物學(xué)，佳學(xué)基因?qū)⑵渥鰹榛蚪獯a的一部分回顧了垂體生理學(xué)和腺瘤的流行病學(xué)、病理生理學(xué)、行為和臨床后果。 垂體前葉的發(fā)育響應(yīng)一系列復(fù)雜的大腦信號，這些信號與內(nèi)在的外胚層細(xì)胞轉(zhuǎn)錄事件相結(jié)合，共同決定腺體生長、細(xì)胞類型分化和激素產(chǎn)生，進(jìn)而維持賊佳的內(nèi)分泌健康。 10% 的人口患有垂體腺瘤； 然而，絕大多數(shù)在一生中仍然是無害的。 由體細(xì)胞或種系突變觸發(fā)，引起疾病的腺瘤表現(xiàn)出破壞垂體內(nèi)信號傳導(dǎo)以促進(jìn)與染色體不穩(wěn)定相關(guān)的良性細(xì)胞增殖的致病機(jī)制。 細(xì)胞衰老充當(dāng)機(jī)制緩沖器，防止惡性轉(zhuǎn)化，這是一種極其罕見的事件。 據(jù)估計，所有垂體腺瘤中只有不到千分之一會引起有臨床意義的疾病。 根據(jù)細(xì)胞類型、激素分泌活性和生長行為，腺瘤對發(fā)病率和死亡率有不同的不利影響。 對于大多數(shù)臨床明顯的腺瘤，控制激素分泌和腺瘤生長的多模式治療可改善生活質(zhì)量和正?；劳雎省?垂體腺瘤的臨床生物學(xué)，特別是其良性性質(zhì)，與內(nèi)分泌系統(tǒng)的其他腫瘤（例如甲狀腺和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）形成鮮明對比。

多項證據(jù)表明，在出生后的小鼠垂體中觀察到了腺瘤祖細(xì)胞的生態(tài)位，其中早期干細(xì)胞樣祖細(xì)胞可能分化為合成激素的垂體細(xì)胞。 鼠 PAX7 的譜系追蹤例證了祖細(xì)胞在腺瘤細(xì)胞發(fā)生中的作用，PAX7 是一種下游巢蛋白標(biāo)記物，也在人促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中表達(dá)。

盡管成熟垂體細(xì)胞的周轉(zhuǎn)緩慢，但腺體對外部刺激表現(xiàn)出可塑性反應(yīng)。 垂體在青春期、懷孕期間以及周圍靶腺衰竭的情況下會增大。 例如，長期甲狀腺功能衰竭會導(dǎo)致促甲狀腺激素細(xì)胞增生，因為低甲狀腺素水平會驅(qū)動促甲狀腺素釋放激素 (TRH) 促進(jìn)促甲狀腺激素細(xì)胞增殖。 相比之下，懷孕期間泌乳素細(xì)胞增生主要是由于雌激素水平升高直接刺激泌乳素細(xì)胞所致。

垂體腺瘤由激素分泌細(xì)胞類型產(chǎn)生，其臨床表型由起源細(xì)胞和特定過量產(chǎn)生的激素決定。 因此，泌乳素細(xì)胞腺瘤會導(dǎo)致不孕和泌乳，生長激素細(xì)胞腺瘤會導(dǎo)致肢端肥大癥/巨人癥，促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤會導(dǎo)致皮質(zhì)醇增多癥并伴有庫欣病，促甲狀腺細(xì)胞腺瘤會導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺腫。 由促性腺激素細(xì)胞產(chǎn)生的腺瘤通常是非分泌性的，并且通常伴有性腺功能減退癥。 零細(xì)胞腺瘤可能由原始前體或譜系特異性致瘤因子的喪失引起。

垂體瘤分類

垂體腺瘤根據(jù)組織學(xué)、基因組學(xué)、手術(shù)解剖學(xué)和表型行為進(jìn)行分類，每種分類都反映了各自臨床生物學(xué)的多學(xué)科影響。病理分類

細(xì)胞譜系

歷史上，垂體腺瘤的組織學(xué)分類是基于免疫組織化學(xué)評估的垂體激素含量以及細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)特征。 2017 年第四版 WHO 垂體腫瘤分類的一項變化是采用垂體腺垂體細(xì)胞譜系作為分類的主要原則。 第五版將包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類的變化，包括對垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (PitNET) 過渡術(shù)語的討論，目標(biāo)是協(xié)調(diào)所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的疾病編碼。 垂體腫瘤是否應(yīng)被稱為腺瘤或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的問題一直是國際研討會的主題。 為了一致性和概念清晰，除非另有說明，本綜述使用術(shù)語“腺瘤”來表示垂體細(xì)胞來源的腫瘤。

轉(zhuǎn)錄因子不僅對于細(xì)胞分化至關(guān)重要 (77, 78)，而且由于它們在人類垂體組織中的高效表達(dá)，對于臨床病理實踐也有意義。 PIT1 導(dǎo)致乳腺營養(yǎng)細(xì)胞、生長激素細(xì)胞、泌乳細(xì)胞和促甲狀腺細(xì)胞的分化； TPIT 通過促腎上腺皮質(zhì)激素的分化來驅(qū)動 POMC 譜系； SF1 調(diào)節(jié)促性腺激素細(xì)胞分化 (77-79)。 因此，腫瘤分為四大類：

PIT1譜系腫瘤包括生長激素細(xì)胞、泌乳細(xì)胞和促甲狀腺細(xì)胞腺瘤及其幾種組織學(xué)變異，以及可能分泌/表達(dá)2種或多種激素的腺瘤，包括分泌/表達(dá)GH和PRL的乳腺生長激素細(xì)胞和混合生長激素細(xì)胞-泌乳細(xì)胞腺瘤和罕見的多激素腺瘤 分泌/表達(dá) GH、PRL 和 TSH-β。

TPIT譜系腫瘤包括促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤及其變體，包括常見的致密顆粒狀促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤、罕見的稀疏顆粒狀促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤和被認(rèn)為是高風(fēng)險腫瘤的克魯克細(xì)胞腺瘤。

SF1譜系腫瘤包括促性腺激素腺瘤，其可以以不同的組合表達(dá)糖蛋白激素FSH-β、LH-β和α亞基，或者可以僅表達(dá)SF1轉(zhuǎn)錄因子，而激素表達(dá)極少或不表達(dá)。

沒有明顯細(xì)胞譜系分化的腺瘤包括無效細(xì)胞腺瘤和罕見的未分類的具有可變譜系組合的多激素腫瘤。

腫瘤細(xì)胞譜系家族和變體的詳細(xì)信息如表 1 所示。每一類腺瘤在臨床上都可能出現(xiàn)激素過量的證據(jù)，即激素分泌性腫瘤或非分泌性腫瘤。 病理學(xué)表征需要針對 GH、PRL、TSH-β、ACTH、FSH-β、LH-β 以及糖蛋白 α 亞基 (αSU) 進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析。 轉(zhuǎn)錄因子 PIT1、TPIT 和 SF1 免疫染色的應(yīng)用補(bǔ)充了表征，特別是在腫瘤不能單獨通過垂體激素進(jìn)行分類的情況下。 然而，垂體轉(zhuǎn)錄因子的免疫組織化學(xué)評估在特定情況下至關(guān)重要，包括：

垂體腺瘤的病理分類

其他輔因子（雌激素受體 α [ERα]、GATA3）和細(xì)胞成分（細(xì)胞角蛋白）的免疫組織化學(xué)染色有助于對變異體和亞型進(jìn)行細(xì)分。通過結(jié)合形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)標(biāo)記物，腺瘤分類中進(jìn)行超微結(jié)構(gòu)分析的必要性極低。

細(xì)胞譜系分類旨在更統(tǒng)一地調(diào)整生物學(xué)和臨床腺瘤分類。例如，由于之前的病理分類不明確，這種分類的應(yīng)用導(dǎo)致了所謂的空細(xì)胞腺瘤的患病率發(fā)生變化?？占?xì)胞腺瘤曾經(jīng)約占大型腫瘤登記處所有垂體腺瘤的 20% 和幾乎三分之一的激素陰性無功能腫瘤 ，但目前僅占所有垂體腫瘤的 1% 至 2% ( 。這就提出了一個問題：這些腺瘤是否真的存在，或者它們是否反映了我們進(jìn)一步表征細(xì)胞譜系的診斷方法的局限性。空細(xì)胞腺瘤因其缺乏垂體激素和轉(zhuǎn)錄因子免疫表達(dá)的細(xì)胞譜系分化而分類，可能比其他非分泌性腺瘤具有更具侵襲性的臨床行為。

分級

絕大多數(shù)垂體腺瘤是良性的，生長緩慢，手術(shù)切除后多年反復(fù)率非常低。世界衛(wèi)生組織（WHO）第四個分類分級方案定義了“垂體腺瘤”和“垂體癌”，后者包括具有腦脊髓和/或全身轉(zhuǎn)移的腫瘤。重要的是，它放棄了第三版中引入的“非典型腺瘤”術(shù)語，因為這種病理診斷缺乏預(yù)后臨床價值，即使認(rèn)識到這些腺瘤可能是局部侵襲性的，妨礙臨床治好并證明更多攻擊性臨床行為。區(qū)分惰性腫瘤和局部侵襲性腫瘤的形態(tài)學(xué)特征仍未確定，目前沒有單一的預(yù)后參數(shù)可以確定生長或惡性進(jìn)展的風(fēng)險。腫瘤增殖（通過有絲分裂計數(shù)和/或 Ki-67 標(biāo)記指數(shù)）和腫瘤侵襲的評估可能對個體有意義，因為這兩個特征都與更具侵襲性的腫瘤行為相關(guān)。目前，尚無顯著證據(jù)表明遺傳異常與侵襲性和/或轉(zhuǎn)移性垂體瘤相關(guān)。

一些組織學(xué)腺瘤變體被認(rèn)為具有更具侵襲性的臨床行為。這些所謂的高風(fēng)險病變表現(xiàn)出較高的反復(fù)率和對標(biāo)準(zhǔn)治療的耐藥性，包括稀疏顆粒性生長激素細(xì)胞腺瘤、沉默促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤和克魯克細(xì)胞腺瘤，定義為含有較大比例的具有克魯克透明變特征的細(xì)胞的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤通過細(xì)胞質(zhì)環(huán)狀細(xì)胞角蛋白表達(dá)以及未成熟的 PIT1 譜系腺瘤 。在即將發(fā)布的第五個WHO分類中，沒有引入新的腫瘤分級系統(tǒng)，盡管建議將垂體癌術(shù)語更改為轉(zhuǎn)移性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，并且除了不連續(xù)腫瘤的特定譜系特征（例如，轉(zhuǎn)移性催乳素垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）外，還沒有引入新的腫瘤分級系統(tǒng)。擴(kuò)散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

垂體腺瘤的病理分類基于細(xì)胞譜系和相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的組織學(xué)測定。分子分析目前尚未納入常規(guī)診斷，因為垂體腺瘤發(fā)病機(jī)制的遺傳機(jī)制的臨床相關(guān)性并不為所有的臨床醫(yī)師所了解（見下文）。潛在侵襲性腺瘤的識別應(yīng)根據(jù)個體情況進(jìn)行，考慮腺瘤亞型、增殖潛力和腫瘤侵襲評估。應(yīng)注意識別具有內(nèi)在反復(fù)和更不良臨床行為的重大風(fēng)險的“高風(fēng)險”腫瘤變異。

基因檢測如何幫助對垂體腺瘤的正確分類

全基因組、高通量、大規(guī)模組學(xué)分析已應(yīng)用于研究垂體腺瘤的轉(zhuǎn)錄組、miRNome、甲基化組、染色體和序列改變（106-108）。賊近對大樣本集（即> 100）的研究使得對垂體腺瘤全基因組譜的穩(wěn)健評估成為可能，提高了對遺傳和表觀遺傳改變景觀的理解，并形成了垂體腺瘤分子分類的基礎(chǔ)。

大規(guī)模轉(zhuǎn)錄組分析根據(jù)基因表達(dá)譜鑒定了不同的垂體腺瘤組。這些組通常與 WHO 第四分類相關(guān)，但也提供與臨床實踐相關(guān)的具體見解。例如，已鑒定出與激素分泌狀態(tài)相關(guān)的 2 種促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤亞型，區(qū)分明顯的庫欣病和表現(xiàn)出更接近促性腺激素腺瘤基因表達(dá)特征的沉默促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤。轉(zhuǎn)錄組分析還表明，混合型泌乳素-生長激素細(xì)胞腫瘤與 GH 分泌型腫瘤而非純泌乳素細(xì)胞腫瘤具有相同的基因表達(dá)譜。驅(qū)動這種分子分類的基因表達(dá)特征已經(jīng)被識別，包括分泌性促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤中細(xì)胞周期基因的表達(dá)增加，與促性腺激素腫瘤中氧化磷酸化相關(guān)基因的過度表達(dá)以及泌乳素腫瘤中MYC靶標(biāo)的過度表達(dá)。此外，對多項研究的微陣列數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示，與垂體腺瘤代謝相關(guān)的差異表達(dá)基因總體失調(diào)。已經(jīng)提出侵襲性和非侵襲性垂體腺瘤之間基因表達(dá)譜的差異。

表觀遺傳變化的泛基因組分析還揭示了每組垂體腺瘤的特定分子特征，其中甲基化模式揭示了分子分類。甲基化譜將生長激素細(xì)胞腺瘤與促性腺激素細(xì)胞和分泌性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤區(qū)分開來。在生長激素腺瘤中觀察到整體低甲基化，主要是由于 CpG 位點位于低 CpG 密度區(qū)域（即“公海”）。值得注意的是，甲基化水平與關(guān)鍵基因的順式表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。例如，GH1和SST5基因啟動子的低甲基化與其在生長激素細(xì)胞腺瘤中的過度表達(dá)有關(guān)；類似地，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中的POMC基因低甲基化 。

miRNome 是垂體腺瘤分子分類的決定因素，通過 miRNome 分析可識別至少 4 種不同的垂體腺瘤分子特征。有趣的是，一個由 85 個 miRNA 組成的特定簇（稱為 MEG3）位于染色體 14q32.2 上，與生長激素腺瘤 ( 116 ) 相關(guān)，與 GH 分泌以及 PIT1 和 DLK1 的較高表達(dá)相關(guān)。該 miRNA 簇在垂體腺瘤分化中的主要驅(qū)動作用得到了功能研究的支持。

垂體腺瘤中全基因組遺傳和表觀遺傳改變的整合現(xiàn)在為明智的分子分類奠定了基礎(chǔ)，以實現(xiàn)臨床研究和組織學(xué)分析。該分類將 PIT1 差異化視為主要驅(qū)動力，而GNAS和USP8的體細(xì)胞突變分析與轉(zhuǎn)錄組分析相結(jié)合，確定了與特定遺傳和表觀遺傳特征以及臨床/組織學(xué)特征相關(guān)的亞組。全基因組分類還表明，促性腺激素細(xì)胞腺瘤與沉默促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞和無效細(xì)胞腺瘤具有相同的基因組譜。

支持本文科學(xué)性的參考文獻(xiàn)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9695123/