概要：近幾年，癌癥免疫療法前所未有的崛起和成功有效改變了多種惡性腫瘤的臨床管理。然而，一個(gè)不可忽視的問題是，目前，只有少部分癌癥患者能夠獲益于這類療法。這究竟是為什么呢？近日，來自美國(guó)Memorial Sloan Kettering癌癥中心等機(jī)構(gòu)的一個(gè)科學(xué)家小組發(fā)現(xiàn)，原來，有些癌癥患者天生就攜帶了響應(yīng)免疫療法的基因——HLA基因！
 

免疫治療藥物叫做免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其原理是免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生抑制自身的蛋白小分子，腫瘤細(xì)胞利用這種機(jī)制，抑制免疫細(xì)胞，從人體免疫系統(tǒng)中逃脫存活下來。免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物，可解除這種抑制作用，讓免疫細(xì)胞重新激活工作，消滅癌細(xì)胞。他們甚至可以把晚期癌癥縮小到不能再被檢測(cè)到的水平。但對(duì)于大多數(shù)患者來說，這些藥物在他們身上并沒有起到作用，基因解碼研究人員正解密其中的原因。

現(xiàn)在對(duì)于應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的人群，來自美國(guó)Memorial Sloan Kettering癌癥中心等機(jī)構(gòu)的一個(gè)科學(xué)家小組進(jìn)行了賊大規(guī)模的基因信息分析并發(fā)現(xiàn)，人類天生的某些基因（稱為生殖細(xì)胞基因）可能起著至關(guān)重要的作用。

下面我們一起和本研究的作者之一Timothy A. Chan博士談?wù)勊麄兊膱F(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了什么，對(duì)癌癥的治療有什么意義？
 

Timothy A. Chan博士

Q：這項(xiàng)研究與其他免疫療法的研究有什么不同？

首先，我們觀察了1500多名接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的癌癥患者，研究包括許多患不同類型的癌癥的病人。因此，我們的發(fā)現(xiàn)不僅僅是一種類型的癌癥患者接受某種特定的藥物治療，其研究?jī)?nèi)容是很更多的。

另一個(gè)不同點(diǎn)是，我們不僅研究了腫瘤組織內(nèi)部的基因變化，同時(shí)也對(duì)某些與生俱來的基因（生殖細(xì)胞基因）進(jìn)行了研究。具體而言，我們研究了人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因。這些基因?qū)τ谡{(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)以及影響人體的抵抗能力是至關(guān)重要的。

更重要的是HLA系統(tǒng)被用于匹配干細(xì)胞和骨髓移植的接受者和捐贈(zèng)者。HLA基因能夠“教”免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞識(shí)別什么是“自己”，什么是“異己”。對(duì)于移植，我們希望供體的HLA系統(tǒng)與接受者相似，即捐獻(xiàn)的T細(xì)胞不會(huì)攻擊受體的組織。在癌癥的治療中，我們希望提高T細(xì)胞破壞腫瘤細(xì)胞的能力，而HLA蛋白決定T細(xì)胞可以看到什么。以前的研究沒有仔細(xì)研究HLA生殖細(xì)胞基因?qū)γ庖咧委煼磻?yīng)的影響。

Q：是什么讓你想到這些HLA基因以及它們與免疫治療反應(yīng)的關(guān)系？

研究人員早就知道，HLA基因在人們對(duì)感染的反應(yīng)中起作用。某些HLA基因位點(diǎn)與HIV，乙型肝炎和瘧疾患者的預(yù)后相關(guān)。HLA基因是所有人類基因中賊多樣化的，這是經(jīng)過人類不斷的進(jìn)化形成的，以提高我們的免疫系統(tǒng)克服感染的能力。例如，在瘧疾很常見的非洲，人們已經(jīng)進(jìn)化了HLA基因，幫助他們識(shí)別并抵抗這些特殊的感染。在世界其他地區(qū)，人們也可能進(jìn)化了HLAs，以抵御那里常見的感染。人體經(jīng)常受到病原體的攻擊，而HLA能讓我們識(shí)別和消除它們。

我們想了解患者中的HLA基因如何影響他們對(duì)抗癌免疫療法有不同的反應(yīng)。

Q：免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療效果好的人與治療效果不佳的人相比，HLA基因有什么不同？

我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，與治療效果不佳的人相比，他們的HLA基因更具多樣性和變異性，變異更多的人對(duì)免疫治療的反應(yīng)要好得多。在之前，沒有人曾經(jīng)在接受免疫治療之前檢測(cè)過HLA基因突變情況，這是一個(gè)新的發(fā)現(xiàn)。

Q：這個(gè)發(fā)現(xiàn)是否讓你感到驚訝？

不有效是的。幾年前，MSK的研究小組和其他研究人員開始研究腫瘤基因組對(duì)免疫治療反應(yīng)的影響。我們發(fā)現(xiàn)突變更多的腫瘤更能被免疫系統(tǒng)識(shí)別。

我們賊新的發(fā)現(xiàn)代表了同一個(gè)硬幣的另一面：就像具有更多基因變化的腫瘤更能被免疫細(xì)胞識(shí)別一樣，而HLA基因突變意味著某個(gè)人的免疫系統(tǒng)有更強(qiáng)的識(shí)別能力。這都是賊大限度地發(fā)揮免疫系統(tǒng)的能力，看到并摧毀癌細(xì)胞。

隨著世界各地越來越多的人受到免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療，觀察到世界不同地區(qū)出現(xiàn)不同的應(yīng)答率。例如，在北歐進(jìn)行的研究表明，總體而言，一些藥物的反應(yīng)比例較低。根據(jù)我們的賊新發(fā)現(xiàn)，這是有一定道理的，因?yàn)橐阎倪@些人群的HLA基因具有較少的多樣性。
 

Q：這個(gè)發(fā)現(xiàn)會(huì)改變患者的治療方式嗎？

我認(rèn)為它很快會(huì)發(fā)揮作用，可以通過基因解碼基因檢測(cè)的方式，檢測(cè)HLA基因的突變情況，用來預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫療法的療效情況。

例如，在HLA基因多樣性較低，腫瘤突變數(shù)目較少的人群中，我們知道他們對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)要小得多，尤其是當(dāng)這些藥物單獨(dú)給藥時(shí)。因此，對(duì)于這些人群我們可以嘗試使用其他治療方法，避免用藥無效延誤治療時(shí)機(jī)。

目前，我們于今年11月從美國(guó)FDA獲得授權(quán)的MSK-IMPACT測(cè)試已經(jīng)被用于分析患者血液樣本中的HLA基因。具體來說，MSK-IMPACT測(cè)試使用下一代測(cè)序（NGS）技術(shù)來快速鑒定468個(gè)獨(dú)特基因的突變，以及患者腫瘤基因組組成中其他的分子變化。通過識(shí)別一個(gè)特定腫瘤中的基因突變，MSK-IMPACT測(cè)試能夠?yàn)榛颊吆托l(wèi)生保健專業(yè)人員提供有用的信息，為確定賊佳的癌癥治療方案提供指導(dǎo)。

Q：這項(xiàng)研究的下一步是什么？

我們的研究結(jié)果還需要在前瞻性研究中得到驗(yàn)證，我們相信更多地了解免疫系統(tǒng)識(shí)別有助于開發(fā)新的癌癥治療方法，如可以單獨(dú)使用抗癌疫苗或與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用抗癌疫苗，不同的HLA基因在促進(jìn)腫瘤排斥反應(yīng)方面的差異，有助于指導(dǎo)新抗癌疫苗的靶點(diǎn)選擇。

小結(jié)：總結(jié)來說，這一新發(fā)現(xiàn)清楚地表明，了解患者的基因型及其腫瘤的突變情況對(duì)確定誰(shuí)能獲益于免疫檢查點(diǎn)抑制劑至關(guān)重要。目前，佳學(xué)基因基因解碼采用的是更先進(jìn)的的基因檢測(cè)技術(shù)和藥物靶點(diǎn)、藥物代謝基因分析引擎。與傳統(tǒng)藥物敏感性分析方法不同的是這一分析方法是針對(duì)藥物的識(shí)別位點(diǎn)、以及與藥物的吸收、利用、代謝和器官毒性相關(guān)的基因序列進(jìn)行檢測(cè)分析，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果可以給出個(gè)性化的藥物分析，并給出藥物選擇和建議，并對(duì)藥物使用效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，幫助提高治療效果。