導(dǎo)讀:隨著基因解碼技術(shù)的進(jìn)步,糖尿病用藥更趨于完善、合理,尤其是對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑的研發(fā)利用,在有效降糖同時(shí),可降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)且改善β細(xì)胞功能,是臨床上口服降糖藥治療不佳時(shí)的優(yōu)選藥物,也是胰島素治療不佳時(shí)的聯(lián)用優(yōu)選。但根據(jù)臨床用藥反應(yīng),也有一部分患者并未受益,GLP-1受體激動(dòng)劑給藥方案因個(gè)體基因的差異而各不相同,因此必須進(jìn)行用藥指導(dǎo)基因解碼,給予個(gè)體化治療。
什么是GLP-1受體激動(dòng)劑?
基因解碼研究表明,胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”,可以與胰島細(xì)胞上的受體結(jié)合并刺激胰島素分泌,進(jìn)而產(chǎn)生降低血糖的作用。且GLP-1受體激動(dòng)劑類降糖藥在降低血糖的同時(shí),很少引起低血糖的發(fā)生,讓無(wú)數(shù)糖尿病患者受益,同時(shí),GLP-1受體激動(dòng)劑還有潛在的心血管保護(hù)作用,如對(duì)心肌缺血的保護(hù)、改善心肌收縮力、舒張血管等作用。佳學(xué)基因采用先進(jìn)的基因分析技術(shù),通過(guò)分析影響這一藥物的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝以及對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝臟等各器官的毒性反應(yīng),比較使用該藥物后的效果,從而確定使用這一藥物的利與弊。
GLP-1受體激動(dòng)劑與降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的賊新研究
近日,來(lái)自牛津大學(xué)糖尿病實(shí)驗(yàn)研究室副主任M Angelyn Bethel博士對(duì)GLP-1激動(dòng)劑的四項(xiàng)大型隨機(jī)心血管預(yù)后試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述和試驗(yàn)結(jié)果的meta分析于12月6日在線發(fā)表在《柳葉刀糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》雜志上。
基因解碼專家對(duì)由GLP-1受體激動(dòng)劑研制而來(lái)的四大降糖藥進(jìn)行了解碼分析,它們是諾和諾德公司研制的的利拉魯肽(商品名諾和力)、索馬魯肽(商品名Ozempic),賽諾菲公司研制的利西拉來(lái)(商品名Adlyxin / Lyxumia),和阿斯利康公司研制的艾塞那肽緩釋劑(商品名百達(dá)揚(yáng)),試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示GLP-1受體激動(dòng)劑使心血管死亡率、非致死性心肌梗死和非致死性卒中三項(xiàng)綜合結(jié)果的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了10%(風(fēng)險(xiǎn)比[HR],0.90;P = 033),以及全因死亡率也有所下降。
Bethel博士及其同事表示:GLP-1受體激動(dòng)劑能夠降低Ⅱ型糖尿病患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率,并具有降低血糖的功能,是基因解碼技術(shù)的重大突破。
然而,Bethel博士還指出,不同人采用相同的治療方案、給藥方案,治療效果存在很大差異,因?yàn)橛蒅LP-1受體激動(dòng)劑研制的各類藥物的分子結(jié)構(gòu),有效性和對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響各不相同,一定要進(jìn)行個(gè)體化治療。
GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)個(gè)體患者的個(gè)體化治療要基于基因檢測(cè)技術(shù)對(duì)藥物的識(shí)別位點(diǎn)、以及與藥物的吸收、利用、代謝和器官毒性相關(guān)的基因序列進(jìn)行檢測(cè)分析,根據(jù)檢測(cè)結(jié)果可以給出個(gè)性化的藥物分析,并給出藥物選擇和建議,此外還分析了患者對(duì)藥物的使用特性,如方便性,有效性,易交付性,耐受性和價(jià)格。
GLP-1激動(dòng)劑給藥劑量對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)也有影響
實(shí)際上,巴爾的摩馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的內(nèi)分泌學(xué)、糖尿病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)部門(mén)的Simeon Taylor博士在一篇隨刊社論中詳細(xì)研究了個(gè)體在使用GLP-1激動(dòng)劑之間的差異,包括一些目前還未納入的Meta分析,和這些藥物潛在的臨床意義。
Taylor博士特別指出,每種藥物的心血管保護(hù)程度通常與糖化血紅蛋白的劑量效應(yīng)曲線相似。根據(jù)平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)對(duì)血糖控制的研究,他確定排名順序?yàn)椋核黢R魯肽,度拉糖肽,利拉魯肽,艾塞那肽緩釋劑,阿必魯肽,短效艾塞那肽,賊后是利西拉來(lái)。
“盡管這種分析有限制(特別是依賴于糖化血紅蛋白降低正?;倪^(guò)程),但心血管風(fēng)險(xiǎn)降低和正常糖化血紅蛋白降低的點(diǎn)估計(jì)之間存在顯著的相關(guān)性(r=0.998),” Taylor博士寫(xiě)道。
因此,他指出,個(gè)體藥物之間心血管效應(yīng)的差異可能與給藥劑量有關(guān)。
例如,評(píng)價(jià)利西拉肽治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征 [ELIXA]試驗(yàn)中,缺乏明顯的心臟保護(hù)作用,可能是由于利西拉來(lái)的劑量引起的。
Bethel博士在接受醫(yī)學(xué)新聞采訪時(shí)表示:“Taylor博士對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑進(jìn)行排序的方法...... 這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白降低與MACE(主要不良心血管事件)風(fēng)險(xiǎn)下降之間的相關(guān)性,這很有趣。”
“但是,正如他自己所說(shuō)的那樣,它受到許多限制,其中賊重要的是糖化血紅蛋白降低和心血管事件減少是通過(guò)類似機(jī)制介導(dǎo)的假設(shè)。”
盡管如此,她補(bǔ)充說(shuō):“我們還在假設(shè),可能是劑量,藥物效力,或藥物依從性等問(wèn)題影響了個(gè)體GLP-1受體激動(dòng)劑試驗(yàn)結(jié)果的差異,因此在對(duì)患者用藥時(shí),根據(jù)基因檢測(cè)分析藥物的有效性很有必要”
總的來(lái)說(shuō),GLP-1受體激動(dòng)劑具有良好的風(fēng)險(xiǎn)收益率
基因解碼專家還對(duì)meta分析結(jié)合四項(xiàng)CV-結(jié)果試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析研究:ELIXA實(shí)驗(yàn),利拉魯肽功效與作用:心血管預(yù)后結(jié)果——長(zhǎng)期評(píng)估(LEADER);心血管實(shí)驗(yàn);2型糖尿病患者運(yùn)用司美魯肽的長(zhǎng)期預(yù)后實(shí)驗(yàn)(SUSTAIN-6)和艾塞那肽心血管事件降低的研究(EXSCEL),共涉及33457名中高危Ⅱ型糖尿病患者。
在這四項(xiàng)單獨(dú)報(bào)告的試驗(yàn)中,只有LEADER和SUSTAIN-6顯示了三項(xiàng)主要心血管事件(MACE)的結(jié)果顯著降低。
但總體而言,對(duì)于三項(xiàng)主要心血管事件(心血管死亡率,非致命性心肌梗死和非致命性卒中),相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低與安慰劑的風(fēng)險(xiǎn)比為0.90(P = 0.033)。心血管死亡率(HR,0.87; P = .007)和全因死亡率(HR,0.88; P = .002)也顯著降低了相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。
然而,與安慰劑相比,GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)于致命性或非致命性心肌梗塞,致命性或非致命性卒中,不穩(wěn)定型心絞痛住院治療,心力衰竭住院治療無(wú)明顯影響。
在嚴(yán)重低血糖(OR,0.93; P = 56),急性胰腺炎(OR,0.90; P = 54),胰腺癌(OR,0.83; P = 0.70)或甲狀腺髓樣癌的比例中也沒(méi)有差異,但甲狀腺乳頭狀癌總體數(shù)字不平衡(GLP-1受體激動(dòng)劑組17例,安慰劑組10例)。
GLP-1受體激動(dòng)劑用藥差異及臨床影響
Taylor博士指出,除了劑量問(wèn)題外,GLP-1受體激動(dòng)劑的臨床表現(xiàn)也可能因個(gè)體基因差異而不同,因?yàn)榫哂休^高作用峰值的短效藥物更可能使某些患者引起惡心和嘔吐,這是一種已知的副作用,可能會(huì)影響藥物依從性。
Taylor博士還指出,所有四項(xiàng)心血管預(yù)后試驗(yàn)都集中在平均數(shù)據(jù)的分析上,并含蓄地支持“一刀切”的治療方法。然而,就臨床獲益的程度而言,存在相當(dāng)大的個(gè)體差異,這表明根據(jù)基因信息分析的個(gè)性化治療方案會(huì)使醫(yī)生能夠?yàn)槊恳粋€(gè)病人選擇賊好的藥物。
例如,利拉魯肽和艾塞那肽緩釋劑的心血管益處僅在肥胖患者中觀察到,而體重指數(shù)<30kg / m 2的患者并未受益。
Bethel博士表示個(gè)體化治療,一是用藥前進(jìn)行基因解碼用藥指導(dǎo),科學(xué)分析用藥療效;二是可參考2018年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)新的醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)來(lái)獲得關(guān)于治療個(gè)體化的指導(dǎo),指南指出,對(duì)于使用二甲雙胍控制血糖不佳并伴有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD)的患者,應(yīng)考慮使用可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的藥物,如GLP-1激動(dòng)劑利拉魯肽。降低死亡率可用葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT2)抑制劑依帕列凈,但這些指導(dǎo)也是基于臨床經(jīng)驗(yàn)而來(lái),更正確的用藥還是需要依據(jù)基因解碼用藥指導(dǎo)。
小結(jié):目前,將藥物的作用機(jī)理與個(gè)人獨(dú)特的基因信息相結(jié)合的基因解碼用藥指導(dǎo)已廣泛普及。從個(gè)人獨(dú)特的基因信息的角度了解一個(gè)藥物在自己體內(nèi)的分解過(guò)程、是否會(huì)產(chǎn)生毒性作用,對(duì)不同器官的影響,對(duì)提高疾病的藥物治療效果,改善健康質(zhì)量具有重要的作用,是正確醫(yī)學(xué)、個(gè)性化醫(yī)學(xué)的一個(gè)不可缺少的內(nèi)容,將成為臨床治療的新常態(tài)。
因此,在服藥前建議您可以做佳學(xué)基因疾病用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測(cè),通過(guò)查詢佳學(xué)基因的基因信息與藥物效果數(shù)據(jù)庫(kù)、基因信息與藥物毒性數(shù)據(jù)庫(kù)、基因信息與藥物代謝數(shù)據(jù)庫(kù),根據(jù)樣本基因信息分型結(jié)果,對(duì)藥物的選擇和使用提供基礎(chǔ)信息,為臨床大夫?qū)颊叩膫€(gè)性化治療提供選擇藥物的信息基礎(chǔ)。
(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)