【佳學基因檢測】提升基因檢測質量的技術基礎：基因解碼中的內(nèi)表型

正是對遺傳復雜性和與識別賦予復雜性狀風險的遺傳變異相關的困難的早期認識，導致Gottesman & Shields (1972)和后來的Gottesman & Gould (2003)將內(nèi)表型的概念應用于精神疾病。他們將內(nèi)表型概念化為干預變量，可以“標記”基因和可觀察疾病之間的路徑（Gottesman & Gould，2003）。正如已經(jīng)討論過的，單個基因的變異會導致多種疾病，而內(nèi)表型可以代表研究精神疾病合并癥的重要工具。例如，如果發(fā)現(xiàn)一種內(nèi)表型在多種疾病中共享，識別影響該內(nèi)表型的遺傳變異可以提供對遺傳影響如何導致這些疾病的合并癥的洞察力。

術語“內(nèi)表型”在其正確定義方面一直是該領域存在爭議的主題（參見Kendler、Neale、Heath、Kessler 和 Eaves，1994 年；Miller 和 Rockstroh，2013 年）。為簡潔起見，此處將使用術語內(nèi)表型來指代用于增加明顯疾病風險的可遺傳特征。因此，內(nèi)表型可以充當中介變量，基因及其編碼產(chǎn)物通過這些變量影響生物過程，賊終導致疾病易感性。通過這種方式，內(nèi)表型代表了更廣泛的生物標志物類別的一個子集，可以反映疾病的原因和后果（Beauchaine，2009）。因為在基因及其編碼產(chǎn)物和行為之間存在多個干預分析水平，所以可以在這些干預水平的每一個上識別內(nèi)表型。因此，內(nèi)表型可以根據(jù)它們在基因和明顯疾病之間的位置來定義。在關于所研究基因的這個連續(xù)體的賊近端，該基因的轉錄水平可以用作內(nèi)表型。在這個連續(xù)體的賊遠端，來自問卷的人格特征變量可以用作內(nèi)表型。這個連續(xù)統(tǒng)一體的一個重要含義是期望更接近編碼基因產(chǎn)物的內(nèi)表型將具有更簡單的遺傳結構，因此，相對于更遠端的內(nèi)表型，將顯示出與個體遺傳變異更強的關系。然而，就基因發(fā)現(xiàn)而言，這種好處并非沒有代價，因為與明顯疾病的距離增加將使對內(nèi)表型如何增加疾病風險的解釋更加難以解釋。因此，如果分子遺傳學研究要產(chǎn)生為未來診斷和分類系統(tǒng)提供信息的基因發(fā)現(xiàn)，那么識別從基因到疾病的連續(xù)統(tǒng)一體的內(nèi)表型將是至關重要的。這種必要性在 RDoC 中很容易看出，它確定了多層次分析的跨診斷機制，可用于研究精神疾病的病理生理學。然而，隨著與明顯疾病的距離增加，內(nèi)表型如何增加疾病風險的解釋變得更加難以解釋。因此，如果分子遺傳學研究要產(chǎn)生為未來診斷和分類系統(tǒng)提供信息的基因發(fā)現(xiàn)，那么識別從基因到疾病的連續(xù)統(tǒng)一體的內(nèi)表型將是至關重要的。這種必要性在 RDoC 中很容易看出，它確定了多層次分析的跨診斷機制，可用于研究精神疾病的病理生理學。然而，隨著與明顯疾病的距離增加，內(nèi)表型如何增加疾病風險的解釋變得更加難以解釋。因此，如果分子遺傳學研究要產(chǎn)生為未來診斷和分類系統(tǒng)提供信息的基因發(fā)現(xiàn)，那么識別從基因到疾病的連續(xù)統(tǒng)一體的內(nèi)表型將是至關重要的。

迄今為止，使用這種方法研究精神疾病的基因檢測基因解碼研究主要集中在內(nèi)表型上，這些內(nèi)表型相對于個體基因而言關系還比較遠，而更接近于所研究的疾病。這些包括人格、神經(jīng)心理功能的測量結果，甚至包括神經(jīng)功能的粗略測量。盡管早期認為這些內(nèi)表型將具有更簡單的遺傳結構并產(chǎn)生與基因序列突變更強的關聯(lián)性，但這些研究在很多情況下產(chǎn)生的結果是難以重復的，并且與那些已發(fā)表的、疾病表現(xiàn)明顯的結果。盡管如此，佳學基因等機構已經(jīng)或正在開發(fā)大型相關性分析，以研究針對不同疾病提出的一系列內(nèi)表型，例如促炎細胞因子白細胞介素 (IL)-1β 和腫瘤壞死因子 α (TNFα) 的水平與自閉癥和精神分裂癥以及與這些疾病相關的大腦區(qū)域（例如海馬、丘腦和杏仁核 ( Thompson et al., 2014）。隨著這些聯(lián)盟的努力開始產(chǎn)生結果，它將允許更嚴格地應用基因解碼技術體系中的內(nèi)表型方法并開始回答這些內(nèi)表型是否會更有效地揭示更強大的關聯(lián)性。如果是這樣，可以更詳細地研究這些基因突變和它們所支持的內(nèi)表型，因為它們可能導致疾病之間的共病。

總結

在基因解碼技術體系所使用的四種方法中，應該清楚的是，無論是采用何種方法用于研究基因信息對精神特征的影響，這些特征形成的在基因信息背景都是復雜的。因此，即使它們可以被出色地衡量，根據(jù)基因解碼，參與這些特征形成的單個基因序列變化的影響也很小。因此，在基因解碼的努力中，嘗試識別對精神疾病具有多效性影響的各個基因序列變化需要與識別與單一疾病相關的基因序列變化相同的大樣本量。不管所要研究的精神系統(tǒng)的表型是如何劃定的，基因解碼都 需要采用同樣復雜的基因信息組成來應對。