【佳學基因檢測】管狀聚集性肌病，這病很少，但是診斷可能錯了！

在研究多咱多樣的管狀聚集性肌病例和 Stormorken 綜合征病例后，佳學基因及國際上一部分專家認為管狀聚集性肌病和Stormorken綜合征形成了一個在疾病嚴重程度和發(fā)病年齡上的連續(xù)狀態(tài)。 TAM 的主要特征是肌肉虛弱和肌痛，以及不同程度的其他多個系統(tǒng)的多種不同臨床表征，如瞳孔縮小、血小板減少、脾功能減退、魚鱗病、身材矮小或閱讀障礙。 當這種表型有效呈現(xiàn)音，疾病被稱為被稱為Stormorken 綜合征（簡寫為STRMK)。

根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，TAM 和 STRMK 的特征都在于骨骼肌中存在規(guī)則排列的密集的膜小管。 這些管狀聚集體基本上都含有肌漿網(wǎng) (SR) 蛋白，表明它們源自 SR。佳學基因指出，這種肌肉組織中的管狀聚集體不僅出現(xiàn)在管狀聚集必疾病中和Stormorken綜合征中（ TAM 和 STRMK），還在低鉀性周期性麻痹、肌無力綜合征、乙基毒性、炎癥性肌病、長期缺氧、糖尿病和內(nèi)分泌失調(diào)的患者中發(fā)現(xiàn)。因此，在臨床上以肌肉中是否存在管狀聚集小體做為管狀聚集性肌病的判斷標準有可能帶來錯誤的診斷。

從佳學基因分析的病例統(tǒng)計中，大多數(shù)通過致病基因鑒定基因解碼得到明確診斷的TAM/STRMK 患者在 STIM1 中攜帶錯義突變，而在 ORAI1 中的錯義突變也是致病性原因。 這兩個基因都編碼了存儲鈣調(diào)控的 Ca2+ 進入機制的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白(SOCE)，一種重要且普遍存在的機制，可調(diào)節(jié) Ca2+ 穩(wěn)態(tài)，從而控制多種 Ca2+ 依賴性通路和細胞功能包括肌肉收縮。 內(nèi)質(zhì)/肌質(zhì)網(wǎng)狀蛋白 STIM1 感知管腔 Ca2+ 濃度并能夠激活質(zhì)膜 Ca2+ 通道 ORAI1 以重新填充 Ca2+ 儲存.
佳學基因?qū)軤罹奂约〔∵M行了詳細的基因解碼。STIM1 由管腔 N 端部分組成，該部分包含 Ca2+ 感應(yīng) EF 手、單個跨膜結(jié)構(gòu)域和帶有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域的胞質(zhì) C 端，包括 STIM1-ORAI1 激活結(jié)構(gòu)域 (SOAR)。迄今為止，已在 TAM/STRMK 中描述了 15 種不同的雜合 STIM1 突變，其中包括 12 種管腔 EF-hands 突變、2 種細胞溶質(zhì)卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域突變和一種細胞溶質(zhì)抑制結(jié)構(gòu)域 (ID) 突變。除了插入兩個核苷酸外，其他都是影響高度保守氨基酸的錯義突變。 ORAI1 Ca2+ 通道以六聚體形式存在，每個 ORAI1 亞基包含四個跨膜結(jié)構(gòu)域（M1 到 M4）。在 TAM/STRMK 中已經(jīng)報道了六個不同的雜合 ORAI1 錯義突變，并且所有氨基酸替換都會影響跨膜結(jié)構(gòu)域。在 M1 中發(fā)現(xiàn)三個突變，形成通道孔并賦予通道高 Ca2+ 選擇性，其他三個突變位于由 M2、M3 和 M4 形成的周圍同心環(huán)中。功能實驗表明 STIM1 和 ORAI1 突變誘導(dǎo)細胞外過度盡管 Ca2+ 儲備充足，但 Ca2+ 仍會進入。相比之下導(dǎo)致 TAM 和 Stormorken 綜合征的顯性功能獲得突變、隱性 STIM1 和 ORAI1 功能喪失突變與嚴重免疫缺陷有關(guān)，包括反復(fù)性和慢性感染、自身免疫、外胚層發(fā)育不良和肌張力減退。通過基因解碼，佳學基因發(fā)現(xiàn)了五個新的 TAM/STRMK 家族，它們在 STIM1 的 EF 手結(jié)構(gòu)域中包含三個新的突變（c.216C>A，p.H72Q；c.274C>G，p.L92V；c.293A>G , p.Y98C) 并呈現(xiàn)肌肉無力和額外的輕度多系統(tǒng)特征，包括瞳孔縮小、脾功能減退、身材矮小和閱讀障礙。肌肉活檢的組織學分析基本上揭示了管狀聚集體、纖維大小變異性、I 型纖維優(yōu)勢和內(nèi)部細胞核。 佳學基因的這一覆蓋臨床、組織學、超微結(jié)構(gòu)和基因信息的證據(jù)鏈條擴展了 STIM1 相關(guān) TAM/Stormorken 綜合征的遺傳和臨床譜。 結(jié)合之前報道的所有 TAM/STRMK 病例，進一步確立基因型/表型相關(guān)性，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)提出了含熱點外顯子的測序和數(shù)據(jù)分析層次結(jié)構(gòu)，并進一步豐富了疾病的發(fā)病機制的理解。