【佳學基因檢測】基因檢測指導下的胰腺癌免疫治療

胰腺癌被認為是免疫原性差、免疫冷性的腫瘤，因為它對常見的免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1和抗CTLA-4抗體）的反應效果有限。這種抵抗現象部分是由于腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫抑制機制所致。盡管免疫檢查點抑制（ICB）在其他類型癌癥中取得了顯著的成功，但單獨使用ICB治療對胰腺導管腺癌（PDAC）患者的效果仍然有限。研究表明，單獨使用免疫檢查點抑制劑或與抗PD-1及抗CTLA-4抗體聯(lián)合使用時，治療的總體反應率（ORR）分別為0%和3%。在本部分中，將介紹多種免疫治療策略，包括溶瘤病毒療法（OVT）、過繼細胞轉移療法、免疫檢查點抑制（ICB）、癌癥疫苗以及針對髓系細胞的免疫療法（見圖1）。

圖 1：胰腺癌治療中的免疫治療策略

胰腺導管腺癌的免疫反應由樹突狀細胞（DC）、炎性巨噬細胞和CD4+ 輔助T細胞引導的抗原呈遞機制啟動，從而激活CD8+細胞毒性T細胞消除腫瘤。然而，調節(jié)性T細胞（Treg）及抑制性細胞的存在抑制了這種反應，導致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成。為了抵消這些抑制途徑，提出了多種策略【CAF：癌相關成纖維細胞；CAR：嵌合抗原受體；CSF-1R：集落刺激因子1受體；CTLA-4：細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4；DLL：Delta樣配體；MDSC：髓系抑制細胞；MHC：主要組織相容性復合體；MQ：巨噬細胞；PD-1：程序性細胞死亡蛋白1；PD-L1：程序性死亡配體1；TCR：T細胞受體】。

溶瘤病毒療法（OVT）

溶瘤病毒療法（OVT）是一種新興的免疫治療方法，通過使用溶瘤病毒滲透并裂解癌細胞，釋放腫瘤抗原進入循環(huán)系統(tǒng)，從而啟動患者體內的免疫反應。溶瘤病毒具有特定的特性和針對性，使其成為一種有前景的治療策略。當前的研究正致力于開發(fā)和利用不同類型的溶瘤DNA和RNA病毒來治療各類癌癥。病毒能夠侵入癌細胞的特性由其基因組決定。

Talimogene laherparepvec（T-VEC 或 OncoVEX GM-CSF）是一種經基因改造的單純皰疹病毒（HSV），并已成為美國食品和藥品管理局（FDA）批準的首個用于治療黑色素瘤的溶瘤病毒。T-VEC病毒包含有GM-CSF基因，其在針對多種腫瘤細胞系（包括胰腺癌細胞）的實驗中展現出顯著的溶解效果。此外，另一種單純皰疹溶瘤病毒NV1020（r7020）和G207也能有效侵入并殺死體外和體內的胰腺癌細胞。HF10是一種源自HSV-1并發(fā)生自然突變的病毒，這種病毒能夠顯著抑制腫瘤生長，并且對正常組織無害。在局部晚期胰腺癌的治療中，已通過直接注射HF10并聯(lián)合厄洛替尼和吉西他濱取得了良好的效果。當H-1溶瘤小病毒與缺氧誘導因子(HIF)-1α抑制劑聯(lián)用時，能夠增強胰腺癌的抗腫瘤反應并促進細胞凋亡，從而提高治療效果。
 

VCN-01 是一種專門設計用于在缺陷的RB1通路癌細胞中繁殖的溶瘤腺病毒。此外，它能夠生成透明質酸酶，促進病毒在腫瘤中的擴散，并加速化療藥物和免疫細胞向腫瘤的遷移。當 VCN-01 與化療聯(lián)合使用時，可增強其抗癌效果，特別是在患有胰腺導管腺癌（PDAC）的動物模型中。值得一提的是，VCN-01 產生的透明質酸酶能夠有效地清除腫瘤基質，從而增強各種治療藥物（如化療藥物和治療性抗體）的運輸。一項臨床試驗表明，通過靜脈注射 VCN-01 用于治療 PDAC 患者是可行的，并且該給藥方式與可預測和可控制的不良事件（AE）相關。靜脈注射 VCN-01 顯示出良好的耐受性。這些結果為未來溶瘤病毒療法在胰腺癌免疫治療中的應用提供了有力的支持。目前，多個臨床試驗正在進行，以評估不同溶瘤病毒療法在胰腺癌中的療效。

一項 I/II 期臨床試驗顯示，對于無法切除或轉移性 PDAC 患者，腫瘤內注射 LOAd703（一種轉基因溶瘤腺病毒，編碼三聚化膜結合 (TMZ)-CD40L 和 4-1BB 配體）與標準的白蛋白結合型紫杉醇/吉西他濱化療聯(lián)合使用是安全且可行的。在最高劑量下，該治療達到了目標緩解率，總體反應率（ORR）為44%，疾病控制率為94%（NCT02705196）。此外，一項研究發(fā)現，溶瘤病毒 pelareorep 與免疫檢查點抑制劑 pembrolizumab 聯(lián)合使用，在未經選擇的患者中展現了適度的療效，12名患者中有42%出現臨床受益。值得注意的是，該治療引起了顯著的免疫學變化，包括在治療反應者的外周 CD8+ T 細胞中 VDAC1 表達上升，以及治療期間外周 CD4+ Treg 水平下降（NCT03723915）。目前，針對 T-VEC 的內窺鏡給藥療效正在臨床試驗中評估，該試驗用于治療對至少一種化療方案耐藥的局部晚期或轉移性胰腺癌患者（NCT03086642）。

一項研究展示了一種名為 ONCOTECH 的新技術，該技術將溶瘤腺病毒（OA）與 T 細胞聯(lián)合使用，以增強病毒向腫瘤的輸送。通過工程化，OA 可靶向免疫檢查點蛋白 PD-L1。在 PDAC 小鼠模型中，ONCOTECH 使腫瘤細胞內的 OA 顯著增加，導致 PD-L1 表達顯著下降，且存活率提高?？傊琌NCOTECH 可能成為一種成功的治療方法，將病毒療法與細胞療法結合起來，用于癌癥治療。

過繼細胞轉移療法是一種對癌癥患者極具前景的免疫治療方法。該技術通過利用患者自身的免疫細胞（如 T 細胞）來對抗癌癥，這些細胞通常會被提取、復制并經過基因修改，以增強其對癌細胞的識別和攻擊能力。美國食品和藥品管理局（FDA）在批準針對某些血液癌癥的 CAR T 細胞療法方面取得的突破，極大推動了這一領域的醫(yī)學研究。經過改造的 T 細胞可以利用其獨特的分子特性，識別并攻擊腫瘤細胞。在接下來的討論中，我們將詳細闡述并分析這些免疫治療方法。

腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 療法

腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）是自然浸潤于腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞，也可以稱為腫瘤部位的免疫細胞。TIL 療法是一種充滿希望的治療策略，其基本原理是在手術切除腫瘤后，從患者體內提取 TIL 進行體外擴增，并在培養(yǎng)后再輸回患者體內。通過一些成功的技術，TIL 的產生和反應性得到了增強，這些技術包括抑制 PD-1 受體、刺激 CD137 受體（4-1BB）以及提高 CD8+ T 細胞的水平。研究表明，來自胰腺腫瘤的功能性擴增 TIL 具有識別胰腺癌相關抗原的能力。根據薈萃分析，PDAC 患者的長期腫瘤學預后與特定類型的 TIL，尤其是 CD8+ T 細胞的水平密切相關。

目前，有兩項臨床試驗正在招募患者，旨在對轉移性 PDAC 患者實施 TIL 療法（NCT03935893 和 NCT01174121）。其中一項試驗將評估自體 TIL 與氟達拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合過繼轉移的療效，而另一項試驗則研究年輕 TIL 與重組白介素-2（IL-2 類似物）、派姆單抗、環(huán)磷酰胺和氟達拉濱聯(lián)合的療效。進一步解釋，年輕 TIL 方法涉及最小化體外 TIL 培養(yǎng)，并且在進行快速擴增和注入患者體內之前，不選擇性地篩選出腫瘤識別的細胞。這種方法的客觀反應率與篩選過的 TIL 相似，同時不會引入額外的毒性。
 

基因改造 T 細胞療法

TCR 工程化 T 細胞療法

TCR 工程化 T 細胞療法涉及在體外對 T 細胞進行基因修改，使其表達能夠識別腫瘤抗原的 TCR。這些 TCR 能夠識別通過 MHC I 類和 II 類分子呈遞的肽。目前，一項 I 期臨床試驗（NCT04809766）正在評估自體 MSLN 特異性 TCR T 細胞治療 IV 期胰腺癌患者的安全性和有效性。在該試驗中，患者將接受自體 MSLN 特異性 TCR-T 細胞與苯達莫司汀、環(huán)磷酰胺和氟達拉濱的聯(lián)合治療?；颊咴诎准毎蛛x后每 21 天接受三次 TCR-TMSLN 細胞輸注。該研究的主要目標是評估安全性和劑量限制性毒性，同時也將評估治療的總體反應率（ORR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。研究的目標是在 15 名參與者中實現 20% 的顯著 ORR。

在另一項研究中，轉移性 PDAC 患者接受了自體 TCR 工程化 T 細胞治療。這些改造后的 T 細胞以克隆方式表達了兩種同種異體人類白細胞抗原（HLA）C*08:02 限制性 KRAS G12D。治療結果顯示，患者的內臟轉移明顯消退，總體部分反應率為 72%。更重要的是，治療效果持續(xù)了 6 個月。在 T 細胞轉移 6 個月后，修飾的 T 細胞在外周血循環(huán)中的比例超過了 2%。

CAR T 細胞療法

CAR T 細胞療法可以看作是向患者施用活體藥物。當前可用的 CAR T 細胞療法是根據每位患者的需求進行個性化定制的。此類療法通過從患者體內提取 T 細胞，并在實驗室中對其進行基因改造，使其在細胞表面產生 CAR。特定的 CAR 能夠識別并結合在癌細胞表面特定的蛋白質（即腫瘤抗原）上。盡管 CAR T 細胞療法在治療某些類型的 B 細胞白血病和淋巴瘤方面取得了顯著的臨床效果，但在實體瘤和某些血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中的廣泛應用仍面臨多種挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括生命危險的毒性反應、細胞因子釋放綜合征（CRS）、抗腫瘤效果不足、抗原逃逸和治療藥物的運輸障礙等。