【佳學(xué)基因檢測(cè)】擴(kuò)張性心肌病的分子診斷基因檢測(cè)與個(gè)性化治療

擴(kuò)張性心肌病的診斷要素

由于擴(kuò)張性心肌病潛在病理原因的復(fù)雜性和多樣性，需要對(duì)疑似擴(kuò)張性心病的患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z查。簡(jiǎn)而言之，新診斷的心力衰竭和疑似擴(kuò)張型心肌病患者的定期診斷工作包括個(gè)人和家族病史、適當(dāng)?shù)捏w格檢查、實(shí)驗(yàn)室測(cè)試、心電圖和經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖提供了先進(jìn)個(gè)高效的預(yù)后數(shù)據(jù)，并有助于將其他心臟異常識(shí)別為瓣膜疾病（例如FMR），從而啟動(dòng)先進(jìn)個(gè)治療步驟。一些醫(yī)院在其初始診斷數(shù)據(jù)收集中包括心臟磁共振成像，以更敏感地評(píng)估心腔直徑/體積、射血分?jǐn)?shù)和心臟組織特征。通過在MRI期間使用釓作為對(duì)比劑，晚期釓增強(qiáng)（LGE）有助于識(shí)別壁水腫或纖維化模式。中墻LGE可以在≈ 30%的擴(kuò)張型心肌病患者表現(xiàn)為纖維化改變，并提供LVEF以外的增量預(yù)后信息。新型心肌T1標(biāo)測(cè)技術(shù)可以檢測(cè)擴(kuò)張型心肌病患者T1標(biāo)測(cè)中的彌漫性心肌纖維化。

由于擴(kuò)張型心肌病相關(guān)心律失常（主要是室性心律失常，尤其是LMNA或FLNC變異患者）的風(fēng)險(xiǎn)較高，動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)是在基線檢查和隨訪期間評(píng)估患者室性心律失常的有用工具。此外，如果患者年齡在35歲以上，建議排除CAD；在35歲以下的患者中，只有當(dāng)患者有CAD風(fēng)險(xiǎn)因素或CAD家族史時(shí)，才必須排除CAD。心肌內(nèi)膜活檢（組織學(xué)、免疫組織學(xué)或PCR基因檢測(cè)）仍然是心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)，可檢測(cè)致病性DNA（如嗜心病毒）或可疑的儲(chǔ)存或代謝疾病。但人們應(yīng)該記住，采樣可能會(huì)出錯(cuò)。如果發(fā)現(xiàn)任何提示系統(tǒng)性疾病的發(fā)現(xiàn)，建議進(jìn)行心臟MRI（如果之前沒有做過）、心內(nèi)膜心肌活檢和基因檢測(cè)。為了確定其他受遺傳性擴(kuò)張型心肌病影響的家庭成員，所有患者都應(yīng)至少經(jīng)歷3代的詳細(xì)家族史。但是家族病史并不能很好地涵蓋家族性擴(kuò)張型心肌病的患病率。因此，建議對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的一級(jí)親屬進(jìn)行致病基因鑒定基因檢測(cè)。這包括病史、體檢、心電圖、超聲心動(dòng)圖（或MRI，如果超聲心動(dòng)圖不足以確定表型）和CK-MM（如果懷疑有綜合征或神經(jīng)肌肉疾?。?/p>

當(dāng)然，導(dǎo)致家族性擴(kuò)張型心肌病的基因突變?cè)跀?shù)據(jù)庫中記載得還不有效，基因解碼技術(shù)可以增加檢出率和臨床與基因序列關(guān)系的匹配率。這是因?yàn)?，不有效外顯率、可變表達(dá)、顯著位點(diǎn)和等位基因異質(zhì)性使?jié)撛谶z傳畸變的識(shí)別變得復(fù)雜。由于擴(kuò)張型心肌病90%的遺傳性基因序列變化是以常染色體顯性方式遺傳的，因此高達(dá)50%的突變患者后代也可能受到影響。早期基因檢測(cè)可以在心肌結(jié)構(gòu)改變不可逆轉(zhuǎn)之前對(duì)這些患者進(jìn)行早期治療干預(yù)（例如心力衰竭藥物治療）。多個(gè)基因可能與擴(kuò)張型心肌病有關(guān)。下一代測(cè)序（NGS)使遺傳性心肌病的面板基因檢測(cè)(基因檢測(cè)包）成為可能；這與定義明確的畸變特別相關(guān)，例如所述TTN突變。然而，當(dāng)重點(diǎn)放在特定熱點(diǎn)時(shí)，罕見的和私有的突變，例如LMNA中的大多數(shù)突變，可能無法檢測(cè)到。當(dāng)有足夠的臨床證據(jù)或適當(dāng)?shù)募易迨窌r(shí)，檢測(cè)罕見突變的可能性可能是對(duì)整個(gè)基因組進(jìn)行測(cè)序。測(cè)序技術(shù)在方法學(xué)上取得了令人矚目的進(jìn)步，大大減少了這些分析的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)資源。

擴(kuò)張型心肌病患者在出現(xiàn)時(shí)應(yīng)進(jìn)行正確的家族史檢查，主要是做基因檢測(cè)，賊好跨越三代或三代以上。應(yīng)特別對(duì)有明顯家族史的患者和年輕受影響的患者（即使沒有家族史）進(jìn)行基因檢測(cè)——始終考慮到某些危險(xiǎn)信號(hào)對(duì)遺傳疾病的重要性，如肌肉疾病、房室傳導(dǎo)阻滯或CK升高。兩個(gè)或兩個(gè)以上家庭成員的影響提示家族性擴(kuò)張型心肌病，需要對(duì)受到影響的患者和賊明顯受累親屬進(jìn)行基因檢測(cè)。鑒定致病性或可能的致病性突變意味著通過突變特異性級(jí)聯(lián)測(cè)試篩選高危親屬。沒有致病性突變的高危親屬不需要臨床隨訪，但應(yīng)進(jìn)行基線表型篩查?；驒z測(cè)具有致病性基因突變序列的親屬應(yīng)經(jīng)常接受臨床監(jiān)測(cè)，包括心電圖和經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（每1-5年一次，取決于年齡），因?yàn)檫@些患者發(fā)生擴(kuò)張型心肌病的終身風(fēng)險(xiǎn)增加（由于外顯不有效和基因表達(dá)可變）。由于可能出現(xiàn)新發(fā)突變，致病基因鑒定基因解碼基因檢測(cè)對(duì)于沒有任何已知家族史或潛在病理學(xué)不清楚的患者也很有用。一般來說，建議所有擴(kuò)張型心肌病患者及其家庭成員接受基因解碼及基因檢測(cè)遺傳咨詢。

擴(kuò)張性心肌病的個(gè)性化靶向藥物治療

擴(kuò)張型心肌病基于癥狀的治療包括非藥物治療（患者訓(xùn)練、減少鹽和水的攝入、適度體育鍛煉）和藥理學(xué)方法[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE-I）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素（MR）拮抗劑]?；旧希邪Y狀或擴(kuò)張型心肌病特異性超聲心動(dòng)圖的患者開始使用ACE-I和ß受體阻滯劑的組合。如果患者仍有癥狀且左室射血分?jǐn)?shù)保持不變，則添加MR拮抗劑≤3個(gè)月后為35%。如果患者仍有癥狀，并能耐受更高劑量的ACE-I或ARB，則應(yīng)考慮使用新的藥物Entresto®（諾華，巴塞爾，CH），該藥物包含沙庫比利（尼泊爾溶素抑制劑）和纈沙坦的組合。與依那普利相比，該藥物顯著降低了心力衰竭的死亡率和住院風(fēng)險(xiǎn)。如果左室射血分?jǐn)?shù)仍然存在，侵入性治療包括植入除顫器≤盡管心力衰竭藥物的賊大耐受劑量為35%。擴(kuò)張型心肌病及其進(jìn)展導(dǎo)致心室收縮不同步，導(dǎo)致心臟收縮力降低。CRT有助于同步左心室和右心室的收縮，降低發(fā)病率、死亡率并改善左室射血分?jǐn)?shù)。指南建議竇性心律、LVEF患者植入CRT≤左束支傳導(dǎo)阻滯和QRS持續(xù)時(shí)間≥150 ms，也考慮房顫患者或依賴RV起搏的患者的植入。此外，對(duì)于有除顫器植入指征的患者，可以使用除顫器導(dǎo)線升級(jí)CRT。對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹踩肭霸u(píng)估，改進(jìn)程序技術(shù)，優(yōu)化導(dǎo)聯(lián)放置，并在專用心力衰竭單元中進(jìn)行隨訪，有助于提高CRT應(yīng)答率。不幸的是，盡管有積極的證據(jù)，主要障礙仍然是CRT的使用不足。

關(guān)于終末期心力衰竭的治療，植入左心室輔助裝置（LVAD）作為“移植橋”、“決定橋”或“移植橋”是一種具有可接受長(zhǎng)期結(jié)果的選擇。盡管供體器官持續(xù)短缺，原位心臟移植仍然是無禁忌癥的年輕患者終末期心力衰竭的金標(biāo)準(zhǔn)。