【佳學基因檢測】臨床醫(yī)生的心血管藥物基因檢測基礎

藥物基因檢測導讀

藥物基因檢測可通過減少藥物不良反應和增強治療多種心血管疾病的常用藥物的治療效果來改善臨床結果。心血管藥物基因檢測臨床實施的主要障礙之一是當前臨床醫(yī)生和學生對該領域的教育有限。藥物遺傳學文獻的豐富凸顯了它的前景，但學習如此豐富的信息也可能具有挑戰(zhàn)性。此外，當前對心血管藥物基因檢測的臨床建議可能令人困惑，因為它們過時、不完整或不一致。臨床醫(yī)生對心血管藥物基因檢測的前景和可行性存在大量誤解，也阻礙了臨床實施。因此，本教程的主要目標是提供有關在臨床實踐中使用心血管藥物基因檢測的入門教育。目標受眾是任何臨床醫(yī)生（或學生），其患者使用或有心血管藥物指征。本教程分為以下 6 個步驟：(1) 了解藥物遺傳學的基本概念； (2) 獲得心血管藥物基因檢測的基礎知識；(3) 了解發(fā)布心血管藥物基因檢測指南和建議的不同組織；(4) 了解當前臨床上應關注的心血管藥物/藥物類別及其支持證據；(5) 討論心血管藥物基因檢測的病例示例；(6) 了解心血管藥物基因檢測的新興領域。最終，臨床醫(yī)生對心血管藥物基因檢測的教育水平提高將使他們更好地了解其在改善發(fā)病率和死亡率主要原因的結果方面的潛力。

藥物基因組學是藥理學中一個相對較新的領域，它可以通過減少藥物不良反應和增強藥物療效來顯著改善臨床結果，這些藥物常用于治療多種心血管疾病。不幸的是，目前大多數(shù)臨床醫(yī)生幾乎沒有接受過心血管藥物基因組學方面的教育。例如，只有 29% 的醫(yī)生在醫(yī)學院或研究生階段接受過藥物基因組學培訓，只有 10% 的醫(yī)生認為自己對藥物基因組學檢測有足夠的了解。此外，目前的衛(wèi)生專業(yè)學校課程幾乎沒有關于心血管藥物基因組學的教育。例如， 77% 的藥學院認為藥劑師不具備適當?shù)乃幬锘蚪M學知識，但只有 31% 的藥學院表示他們的項目計劃在課程中擴展藥物基因組學。即使是少量的心血管藥物基因組學教育也被證明可以顯著改善臨床醫(yī)生對藥物基因組學的態(tài)度。例如，一次 1 小時的巡診研討會顯著改善了醫(yī)生對心血管藥物基因檢測的態(tài)度。因此，本教程的主要目標是提供在臨床實踐中使用心血管藥物基因檢測的入門教育。目標受眾是目前的臨床醫(yī)生（或學生），其患者使用或有心血管藥物指征，例如醫(yī)生（全科醫(yī)生和?？漆t(yī)生）、藥劑師和護士。本教程分為以下 6 個步驟：（1）了解藥物遺傳學的基本概念；（2）獲得心血管藥物基因檢測的基礎知識；（3）了解發(fā)布心血管藥物基因檢測指南和建議的不同組織；（4）了解當前臨床上重點關注的心血管藥物和支持證據；（5）討論心血管藥物基因檢測的病例；（6）了解心血管藥物基因檢測的新興領域。本教程由藥物基因組學全球研究網絡 (PGRN； https://pgrn.org/ )的成員開發(fā)，該網絡自 2000 年成立以來一直是藥物基因組學研究和教育領域的全球領導者，當時它是由美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 資助的藥物基因組學研究網絡。臨床醫(yī)生可以通過美國國家人類基因組研究所 ( https://www.genome.gov/For-Health-Professionals/Provider-Genomics-Education-Resources ) 和藥物基因組學教育計劃 (PharmGenEd； http://pharmacoge/nomics.ucsd.edu/)在線獲取有關基因組和藥物基因組學教育的其他資源)。以下主題超出了本教程的討論范圍，讀者可以參考其他資料：藥物遺傳學的成本效益；藥物遺傳學的臨床實施過程（https://www.pharm/gkb.org/page/pgxImplementationResources）；是否需要進行藥物遺傳學測試（而不是在藥物遺傳學信息已經可用時可以采取哪些臨床措施）；以及與藥物遺傳學相關的臨床基礎設施/信息技術問題。

步驟 1：了解藥物基因組學的基本概念

特定藥物的安全性和有效性在人與人之間可能有很大差異。已知會影響患者對藥物反應的幾個因素包括年齡、體重、性別、合并癥、腎功能和肝功能、飲食以及藥物間相互作用。另一個最近才認識到的因素是遺傳學。藥物遺傳學和藥物基因組學這兩個術語是指專注于遺傳因素如何影響藥物反應的研究和臨床實踐領域。藥物遺傳學和藥物基因組學這兩個術語通?；Q使用，但藥物遺傳學通常指個體或基因組中的少數(shù)基因，而藥物基因組學通常指整個基因組?？赏ㄟ^遺傳學解釋的藥物反應總量（也稱為遺傳性）非常廣泛，取決于具體藥物和評估的藥物反應表型。例如，根據一項對同卵雙胞胎和異卵雙胞胎的研究，美托洛爾的 91% 遺傳性和托拉塞米的 86% 藥代動力學遺傳性可以用遺傳因素來解釋。一項包括部分一級親屬的他汀類藥物使用者的大型研究估計，他汀類藥物低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 反應的遺傳性為 12%。因此，患者的遺傳因素在他們對藥物的反應中起著重要作用，有時甚至是主要作用，臨床醫(yī)生應該至少對藥物遺傳學有基本的了解。

患者可以遺傳基因變異，導致對藥物反應很重要的蛋白質產物（例如藥物代謝酶、藥物轉運蛋白和藥物受體）的功能或表達發(fā)生變化。這些基因有時被稱為藥物基因。臨床醫(yī)生應該熟悉的其他基本藥物遺傳學命名法如表 1所示?；蜃儺惪赡軐е碌鞍踪|的功能/表達正常（即群體平均值）、增加、減少或完全喪失。本教程后面將更詳細地介紹臨床藥物遺傳學對心血管藥物影響的具體示例。但是，一般來說，當患者的基因變異導致藥物代謝酶或轉運蛋白功能下降時，這些患者可能會全身暴露于更高的藥物濃度（在等效劑量下）。當患者的基因變異導致藥物代謝酶或轉運蛋白功能增加時，這些患者可能會全身暴露于較低的藥物濃度（在等效劑量下）。這些全身濃度差異的臨床效應（即毒性增加或療效降低）取決于藥物是通過代謝激活還是失活。一些藥物，如氯吡格雷，是前體藥物，因為它們是通過體內代謝激活的。因此，基因變異將具有與通過代謝失活的典型藥物相反的臨床效果。當患者在藥物的靶標或受體中存在基因變異時，這可能會改變受體對藥物的敏感性，從而影響藥物的療效。藥物遺傳學變異在普通人群中相當常見。超過 90% 的患者攜帶至少一種需要檢測并改變藥物應用的藥物遺傳學變異，該變異被定義為對毒性風險和/或治療失敗具有臨床顯著影響的變異。

表 1.藥物遺傳學基本命名法

ADR，藥物不良反應；AUC，濃度-時間曲線下面積；C max，最大濃度；DNA，脫氧核糖核酸。 

遺傳模式存在一些重要差異，例如線粒體基因組和 X 失活。還有印記位點/親本來源效應，以及更復雜的變異，例如拷貝數(shù)變異。讀者可參閱美國國家人類基因組研究所網站了解更多信息：https://www.genome.gov/about-genomics。

“藥物基因組學”這一術語是在 20 世紀 50 年代末引入的。1958 年的一項研究表明，歐洲和東亞患者血液中抗生素異煙肼的濃度存在顯著差異。這歸因于藥物代謝中的遺傳變異（N-乙酰轉移酶 2 基因的變異）。“藥物基因組學”這一術語是最近才創(chuàng)造出來的。19到20世紀 90 年代初，經過數(shù)十年的分析方法改進和對人類基因組理解的進步，臨床藥物基因組學檢測的常規(guī)使用開始得到支持。在過去十年中，藥物基因組學的臨床實施取得了顯著進展，這可能在很大程度上要歸功于臨床實踐指南的發(fā)展，該指南提供了基于證據的藥物基因組學檢測結果解釋和選擇基因藥物對的建議。

如今，藥物遺傳學證據已涉及幾乎所有治療領域（例如腫瘤學、心臟病學、神經病學、精神病學、胃腸病學和傳染病）。盡管一些學術醫(yī)療中心已率先開展臨床實施工作，但其他衛(wèi)生系統(tǒng)正在逐步采用這一做法。最初的藥物遺傳學臨床實施計劃使用了反應性藥物遺傳學檢測，但在過去十年中，由于人們越來越認識到后一種策略的優(yōu)勢和可行性，趨勢已開始主要轉向預防性藥物遺傳學檢測。反應性藥物遺傳學檢測是指在決定開具藥物后或為解釋意外的藥物反應而進行的基因分型。這些測試通常集中于該藥物特有的單個基因。相反，預防性藥物遺傳學檢測發(fā)生在任何處方決定之前。在這種情況下，患者會同時進行一組多種藥物基因組的基因分型，這樣電子健康記錄中就可以隨時獲得廣泛的藥物基因組學結果，以指導未來的處方。事實上，作為普適藥物基因組學聯(lián)盟 (U-PGx) 計劃的一部分，歐洲七個醫(yī)療系統(tǒng)在臨床上實施了預防性藥物基因組學檢測，這證明了廣泛臨床實施藥物基因組學的可行性。U -PGx 還從最高強度的證據中證明了廣泛臨床藥物基因組學實施的臨床效用；在一項隨機對照試驗 (RCT) 中，使用一組 12 種藥物基因組進行預防性基因分型顯著減少了 30% 的藥物不良事件。

在醫(yī)療保健系統(tǒng)之外，直接面向消費者 (DTC) 的基因檢測公司，例如佳學基因，在過去 20 年里擴大了業(yè)務并大幅改變了實踐。最初，DTC 基因檢測公司的道德實踐存在爭議，導致美國食品藥品管理局 (FDA) 要求這些公司停止營銷和銷售其產品，直至獲得 FDA 授權。隨著FDA自 2010 年代以來持續(xù)參與監(jiān)管，新一代 DTC 基因檢測應運而生，其驗證要求更高，臨床（例如藥物遺傳學實施）和非臨床（例如確定耳垢表型）用途之間的分離更大。佳學基因檢測的基因測試已通過臨床實驗室改進修正案 (CLIA) 認證，因此可用于輔助臨床決策。越來越多的患者向臨床醫(yī)生尋求確認性藥物遺傳學檢測、解釋結果并推薦后續(xù)行動。已采取保護措施防止針對 DTC 基因檢測設備消費者的傷害：2008 年簽署成為美國聯(lián)邦法律的《基因信息反歧視法案》（GINA）規(guī)定，在醫(yī)療保險和就業(yè)方面基于基因檢測結果歧視個人是違法的（https://www.eeoc.gov/statutes/genetic-information-nondiscrimination-act-2008 ）。臨床醫(yī)生應該知道，GINA 賦予的保護并不擴展到某些保險類型（即人壽、長期護理和殘疾）或雇主（即員工少于 15 人的雇主和美國軍隊）。但是，一些州已經通過了在 GINA 之外提供額外保護的法律，據我們所知，尚未發(fā)生任何與藥物基因組學測試信息相關的 GINA 違規(guī)行為。

第 2 步：獲得心血管藥物基因組學的基礎知識

藥物基因組學已受到廣泛關注，特別是在腫瘤學領域，患者經常根據其腫瘤的分子組成接受個性化治療。癌癥有時被認為是精準醫(yī)療中優(yōu)先考慮的疾病狀態(tài)，具有最直接的影響。然而，心血管藥物基因組學也正在迅速普及。該領域正在進行的研究涵蓋多種心血管藥物/治療類別，涵蓋從發(fā)現(xiàn)到臨床實施的整個科學領域。到目前為止，藥物基因組學在心血管領域的臨床實施主要圍繞三種藥物/治療類別：氯吡格雷、華法林和他汀類藥物。這三個示例將在本教程的第 4 步中詳細介紹。

當今臨床醫(yī)生對心血管藥物基因檢測存在一些常見的誤解和誤解。表 2總結了最常見的誤解，并與當前的現(xiàn)實和證據進行了比較，并在下文進行了更詳細的描述：

表 2.與現(xiàn)有證據相比，關于心血管藥物基因檢測的常見誤解/誤解

EHR，電子健康記錄；FDA，食品藥品管理局；RCT，隨機對照試驗。

誤解 1：沒有前瞻性 RCT 表明藥物基因組學能顯著改善接受心血管藥物治療的患者的臨床結果。

現(xiàn)實：確定一種新治療干預措施的臨床效用的黃金標準是比較隨機接受新干預措施的患者與隨機接受現(xiàn)行標準治療的患者的臨床結果（盡管許多人認為其他類型的臨床證據對于藥物遺傳學也是必要的）。因此，最初不愿意將藥物遺傳學用于心血管藥物，是因為缺乏前瞻性的 RCT 證明藥物遺傳學對心血管藥物的臨床效用。然而，現(xiàn)已發(fā)表的 20 多項 RCT 表明，與標準治療相比，藥物遺傳學指導的心血管藥物治療可顯著改善患者的預后。三個具有里程碑意義的 RCT 例子包括 POPular Genetics 試驗，其中藥物遺傳學指導的抗血小板治療被證明具有與標準治療相比更高的安全性（和相似的療效）；EU-PACT 試驗，該試驗表明藥物遺傳學指導的華法林治療顯著改善了治療范圍內的時間； GIFT 試驗表明，藥物遺傳學指導的華法林給藥顯著改善了接受擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術的老年患者的出血和血栓栓塞結果。這些試驗和其他試驗將在后面的章節(jié)中詳細討論。值得注意的是，盡管現(xiàn)在有許多 RCT 支持心血管藥物基因檢測的臨床效用，但必須提到“遺傳例外論”的概念。遺傳例外論是一個概念，一些人認為，與其他類型的臨床干預相比，遺傳學被要求達到更高的（和不公平的）標準。與其他常用的藥物治療干預措施一樣，例如根據潛在的藥物相互作用調整藥物治療，心血管藥物基因檢測也得到了除 RCT 之外的其他類型證據的強烈支持，例如藥代動力學研究和實用臨床試驗。因此，有人認為 RCT 甚至可能不是支持每項藥物遺傳學測試臨床實施的必要條件。

誤解 2：藥物基因組學對其他藥物比對心血管藥物更重要。

現(xiàn)實：在對七個早期采用醫(yī)療保健系統(tǒng)的藥物遺傳學臨床實施計劃進行詳細評估時，七個醫(yī)療系統(tǒng)都實施的唯一藥物遺傳學測試是針對心血管藥物（即CYP2C19和氯吡格雷）。三種心血管藥物（氯吡格雷、辛伐他汀和華法林）是最常實施的藥物遺傳學基因藥物對。在最近對 19 個臨床藥物遺傳學實施計劃的審查中，大多數(shù)計劃都針對全科實踐實施，但實施藥物遺傳學的最常見專業(yè)實踐是心臟病學。最后，即使由于上述預防性藥物遺傳學測試或非心血管藥物藥物遺傳學測試的進展而要求對非心血管藥物進行藥物遺傳學測試，該基因測試結果仍可能存在于患者的電子健康記錄中，并對心血管藥物產生影響。例如，CYP2C19測試包含在精神病學常用的藥物遺傳學測試中，并且這些CYP2C19測試結果也適用于氯吡格雷。

誤解3：我不需要了解藥物基因組學，因為它尚未在我的醫(yī)療系統(tǒng)中實施。

現(xiàn)實：臨床醫(yī)生仍需要了解藥物遺傳學，因為現(xiàn)在有數(shù)百萬患者可以通過 DTC 基因檢測獲得藥物遺傳學檢測結果。與大多數(shù)需要臨床醫(yī)生開具處方的臨床基因檢測不同，患者現(xiàn)在可以無需處方即可獲得 DTC 基因檢測，并且檢測結果可以包括藥物遺傳學結果。例如，超過 1000 萬人通過佳學基因接受了 DTC 基因檢測。如上所述，F(xiàn)DA 已確定某些類型的藥物遺傳學檢測不再需要確認性臨床檢測。

誤解四：藥物基因組學測試過于昂貴，且不由第三方支付者報銷。

事實：由于基因組技術的最新進展，基因檢測的成本正在迅速下降。藥物基因組學檢測的成本現(xiàn)在可低至 72 美元，這與其他常規(guī)臨床檢測（如肝酶檢測）的成本相似，有時甚至更低。此外，患者的 DNA 不會改變。因此，藥物基因組學檢測可能只需要一次可以終身使用的檢測。大多數(shù)藥物基因組學檢測已被確定為具有成本效益或節(jié)省成本。佛羅里達大學的藥物基因組學實施計劃報告稱，包括 Medicare 在內的七個不同的第三方付款人報銷了氯吡格雷的CYP2C19藥物基因組學檢測費用。在該計劃的第一個月，門診索賠的報銷率為 85%。藥物基因組學測試報銷的一個重要里程碑是通過分子診斷服務本地覆蓋范圍確定擴大了 Medicare 患者的覆蓋范圍。其中規(guī)定“當考慮使用（或已經使用）醫(yī)學上必要、適當且經批準用于患者病情的藥物，并且已知具有基因-藥物相互作用，且該相互作用已被證明具有臨床需要檢測并改變藥物應用性（如 FDA（安全用藥所需的藥物遺傳學信息）或 CPIC 指南所定義）。” 這意味著迄今為止已覆蓋 101 種藥物，包括氯吡格雷 ( CYP2C19 ) 和他汀類藥物 ( SLCO1B1 )。值得注意的是，根據 2010 年的國家覆蓋范圍決定，除極少數(shù)情況（例如參加前瞻性 RCT）外，華法林的藥物遺傳學檢測目前不在醫(yī)療保險覆蓋范圍內。

誤解5：獲取藥物基因組學測試結果需要太長時間，因此無法用于臨床。

現(xiàn)實：即使上述 DTC 藥物遺傳學檢測變得越來越普遍，但如今在大多數(shù)臨床情況下，患者的基因型通常都是未知的，因此，如果臨床醫(yī)生想要使用藥物遺傳學信息，就必須訂購藥物遺傳學檢測。在某些臨床情況下，基因檢測的快速周轉時間（例如當天出結果）可能并不重要。在急性護理情況下，臨床醫(yī)生通常擔心藥物遺傳學檢測結果的周轉時間太長而無法用于臨床。然而，實施反應性藥物遺傳學檢測的醫(yī)療系統(tǒng)報告稱，藥物遺傳學檢測結果的周轉時間僅為幾個小時，中位周轉時間為 2.6 天。此外，如上所述，預防性藥物遺傳學檢測正在成為一種更常見的解決方案。此外，一家商業(yè)公司開發(fā)了一種CYP2C19的快速即時藥物遺傳學檢測（2023 年 3 月獲得 FDA 510k 批準），該檢測可在患者床邊直接通過口腔拭子進行，最快 1-2 小時即可提供結果。在RAPID GENE 試驗中，49 名因急性冠狀動脈綜合征或穩(wěn)定型心絞痛接受經皮冠狀動脈介入治療 (PCI) 的患者被隨機分配到CYP2C19 *2快速即時藥物遺傳學檢測或標準治療組。隨機分配到即時藥物遺傳學檢測組的患者治療時血小板反應性升高的發(fā)生率明顯低于標準治療組的患者（P = 0.009）。

步驟 3：了解發(fā)布心血管藥物基因組學指南和建議的不同組織

由于文獻數(shù)量極其龐大且增長迅速，不可能在單個教程中涵蓋臨床醫(yī)生所需的有關使用心血管藥物基因檢測的所有知識。因此，臨床醫(yī)生必須熟悉提供臨床藥物遺傳學建議的不同資源，以及這些不同資源的優(yōu)勢和局限性。臨床藥物遺傳學實施聯(lián)盟 (CPIC) 成立于 2009 年，由 NIH 和藥物基因組學知識庫 (PharmGKB) 共同努力成立，截至 2022 年底已發(fā)布 26 份指南。PharmGKB還包括來自監(jiān)管機構（例如 FDA 和歐洲藥品管理局 (EMA)）的藥品標簽注釋，用于對特定基因型進行解釋和/或采取必要的行動。為了優(yōu)化藥物基因組學的臨床效用，美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 資助的實施基因組學實踐網絡 (IGNITE) 于 2013 年成立。它的初始迭代包括多個站點項目，旨在測試實施模型，以增強將基因組醫(yī)學轉化為實踐的框架。IGNITE 實用試驗網絡成立于 2018 年，旨在研究基因組醫(yī)學方法的臨床和成本效益。在美國以外，許多專業(yè)協(xié)會也在過去幾年中發(fā)布了指南。荷蘭藥物基因組學工作組 (DPWG) 由荷蘭皇家藥劑師協(xié)會于 2005 年創(chuàng)立，是其中最受認可的，截至 2022 年底已發(fā)布了 47 份指南。其他組織（例如加拿大藥物安全藥物基因組學網絡 (CPNDS)）也發(fā)布了藥物基因組學指南，但這些指南的討論超出了本教程的范圍。本教程重點介紹美國臨床醫(yī)生使用的三種最常用的心血管藥物指南和資源：CPIC、FDA 和美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會 (AHA/ACC)。表 3總結了 CPIC、FDA 和 AHA/ACC 針對三種最常用的心血管藥物和藥物/類別的臨床藥物遺傳學建議：氯吡格雷、他汀類藥物和華法林。

表 3.來自美國常用資源的心血管藥物基因檢測指南和建議的摘要

ACS，急性冠狀動脈綜合征；AHA/ACC，美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會；CAD，冠狀動脈疾??；CPIC，臨床藥物基因組學實施聯(lián)盟；FDA，美國食品藥品管理局；LOF，功能喪失；PCI，經皮冠狀動脈介入治療；TIA，短暫性腦缺血發(fā)作。

a.我們建議將 CPIC 作為藥物基因組學臨床實踐指南和建議的主要資源。

臨床藥物基因組學實施聯(lián)盟

CPIC 代表一個由藥物遺傳學及其臨床實施方面的科學家和臨床醫(yī)生組成的聯(lián)盟 ( https://cpicpgx.org/ )。在臨床上實施藥物遺傳學檢測的一個障礙是難以將基因實驗室檢測結果轉化為受影響藥物的需要檢測并改變藥物應用的處方決策。CPIC的目標是通過創(chuàng)建、整理和發(fā)布免費、同行評審、基于證據、可更新且詳細的基因/藥物臨床實踐指南來解決藥物遺傳學檢測臨床實施的這一障礙。CPIC指南并未涵蓋是否應安排藥物遺傳學檢測。CPIC 根據證據強度對基因-藥物關聯(lián)進行分類（按 AD 排序，其中 A 具有最強的證據級別）。分類為 A 級和 B 級的關聯(lián)滿足臨床行動的閾值（即，可以根據基因型改變治療方案）。同樣重要的是，CPIC 為那些證據薄弱、不應用來指導處方的基因-藥物對指定了 C 或 D 級別。這一點尤其重要，因為一些市售的基因測試可能會提供具有 C 或 D 級別證據的藥物以及具有 A 或 B 級別證據的藥物的測試結果。CPIC 網站可以按基因或藥物進行搜索，并提供相應指南的鏈接。重要的是，隨著更多證據的出現(xiàn)，單個基因-藥物對的 CPIC 指南會定期更新。此外，指南提供了有形的實施資源，例如臨床決策支持語言，以便將藥物遺傳學測試結果整合到電子健康記錄中。目前有三種用于治療心血管疾病的藥物/藥物類別的 CPIC 指南：氯吡格雷、他汀類藥物、和華法林。我們建議 CPIC 指南作為最全面和主要的資源，以獲取超出本入門教程范圍的任何詳細信息，供在美國執(zhí)業(yè)的臨床醫(yī)生參考，原因如下。首先，CPIC 由專門從事藥物遺傳學的專家組成。其次，CPIC 使用標準化和透明的流程來評估藥物遺傳學證據并提出建議。第三，只有 CPIC 提供將建議轉化為臨床實踐所需的特定等位基因、二倍體和表型的詳細信息。第四，接下來介紹的另外兩個組織（FDA 和 AHA/ACC）的藥物遺傳學信息可能存在不一致，這可能會讓臨床醫(yī)生感到困惑（即， FDA 在藥品標簽中的藥物基因組學關聯(lián)表與藥物基因組學生物標志物表中提供了不同的藥物基因組學信息，而 AHA/ACC 在指南與聲明中提供了不同的藥物基因組學信息）。

美國食品藥品管理局

FDA 網站定期更新藥品標簽中的藥物基因組學關聯(lián)和藥物基因組學生物標志物表格（https://www.fda.gov/drugs/science-and-research-drugs/table-pharmacogenomic-biomarkers-drug-labeling）。“關聯(lián)”表發(fā)布 FDA 認為有充分證據支持的基因-藥物對，而“生物標志物”表則方便地呈現(xiàn)了 FDA 藥品標簽中包含的所有藥物基因組學信息。“關聯(lián)”表分為三個部分。第 1 部分包含具有支持臨床建議的證據的基因-藥物對，而第 2 部分和第 3 部分分別列出了表明對藥物安全性或藥代動力學有潛在影響的藥物基因組學關聯(lián)。截至 2022 年底，整個表格列出了 11 種心血管藥物，其中 3 種包含在第 1 部分（氯吡格雷、普羅帕酮和華法林）。 “生物標志物”表顯示，目前有 17 種心血管藥物（包括瑞舒伐他?。┑乃幤窐撕炛刑峁┝怂幬锘蚪M學信息。但是，“關聯(lián)”表中并非包含“生物標志物”表中列出的所有藥物，反之亦然。此外，藥品標簽中的一些藥物基因組學信息可能已過時。例如，華法林標簽僅根據CYP2C9 *2和*3提供劑量建議，而沒有提及對其他種族群體很重要的其他等位基因（請參閱下文的華法林部分）。此外，即使某種藥物列在“生物標志物”表中，也并不一定意味著 FDA 建議采取臨床行動。例如，瑞舒伐他汀和SLCO1B1列在“生物標志物”表中，但提及藥物遺傳學僅供參考，瑞舒伐他汀標簽中未建議采取任何臨床措施（即“尚未明確確定這種多態(tài)性 [ SLCO1B1 ] 對瑞舒伐他汀的療效和/或安全性的影響”）。由于心血管藥物標簽中提供的治療建議相當模糊、FDA 表格之間不一致以及臨床研究參考文獻中缺乏引文，這些 FDA 表格可被視為在 CPIC 指南未適用于相關基因-藥物對的情況下有用的二級資源（例如，我們推薦普羅帕酮的 FDA 表格，但 CPIC 指南未涵蓋該藥物）。

美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會

AHA 和 ACC 是美國心血管疾病臨床實踐建議的主要資源，但都沒有集中的藥物遺傳學建議或指南存儲庫。這可能是因為兩者都沒有提供太多的藥物遺傳學指導。截至 2022 年底，在 ACC 網站的指南和臨床文獻庫 ( https://www.acc.org/guidelines ) 和 AHA 網站的指南和聲明搜索 ( https://professional.heart.org/en/guidelines-and-statements/guidelines-and-statements-search ) 中搜索“藥物遺傳學”和“藥物基因組學”的關鍵詞，結果非常有限。2021 年 ACC關于接受 CABG 的患者使用 β 受體阻滯劑和胺碘酮的建議指出，“β 受體阻滯劑的藥物遺傳學變異可能對冠狀動脈搭橋術后的死亡率產生影響”。當將 AHA 的“藥物遺傳學”或“藥物基因組學”搜索過濾為僅“臨床實踐指南”文檔類型時，會返回三篇文章，但只有《中風一級預防指南》（2014 年）有指導，指出“在開始治療時可以考慮維生素 K 拮抗劑的藥物遺傳學給藥”。盡管這些組織提供的包含藥物遺傳學建議的指南很少，但 AHA 在 2016 年發(fā)布了一份科學聲明，指出“目前可以合理使用某些特定藥物的藥物遺傳學變異信息”，并建議讀者參考 FDA 藥物遺傳學表、PharmGKB 和 CPIC。58然而，與指南不同，AHA 的科學聲明沒有經過同樣嚴格和透明的證據評估過程，而且從技術上講，AHA 科學聲明中不允許^發(fā)表臨床建議。由于缺乏針對藥物遺傳學特定建議的集中資源、內容過時以及搜索/檢索可用文檔的困難，我們建議藥物遺傳學指南或 AHA/ACC 的聲明（連同 FDA 材料）也應僅被視為 CPIC 的輔助資源。

步驟 4：了解當前臨床上應關注的心血管治療及其支持證據

氯吡格雷

臨床實踐中，最常用的心血管藥物藥物遺傳學測試是CYP2C19，用于預測氯吡格雷反應。氯吡格雷是一種前體藥物，由 CYP2C19 酶代謝為活性形式。CPIC 以 A 級證據推薦，對于 CYP2C19 代謝者表型較差或中等的個體，應避免使用氯吡格雷，而應改用其他 P2Y 12抑制劑（如替格瑞洛或普拉格雷）；對于 CYP2C19 代謝者表型正常、快速或超快速的個體，可考慮使用氯吡格雷（表 3）。這些 CPIC 建議以RCT和薈萃分析的結果為指導。在 POPular Genetics 中，對于接受 PCI 治療的患者，基因型指導策略（除 CYP2C19 代謝正常、快速或超快速且降級為氯吡格雷的患者外，所有患者均使用替格瑞洛或普拉格雷）在 12 個月時死亡、心肌梗死 (MI)、支架內血栓形成、中風或大出血等主要綜合結果方面不劣于標準治療（所有患者均使用替格瑞洛或普拉格雷）（分別為 5.1% 和 5.9%；非劣效性P < 0.001），并且在降低主要出血結果發(fā)生率方面優(yōu)于標準治療（分別為 9.9% 和 12.5%，P = 0.04）。在 TAILOR-PCI 中，12 個月時綜合心血管死亡、心肌梗死、中風、支架內血栓形成和嚴重復發(fā)性缺血事件的主要終點發(fā)生在隨機分配到基因型指導組 (除 CYP2C19 代謝較差或中等的患者升級為普拉格雷或替格瑞洛外，所有患者均使用氯吡格雷) 的參與者中，為 4%，隨機分配到標準治療組 (所有患者使用氯吡格雷)的參與者中為 5.9% (風險比 (HR)：0.66， P = 0.06) 。值得注意的是，試驗的總體事件發(fā)生率低于預期，影響了檢測這一 34% 相對風險降低效應的能力。對這些數(shù)據的事后分析表明，這種名義效應可能是由 PCI 后前 3 個月基因型指導方法的潛在益處所驅動的 (HR：0.21，P = 0.001)。對 7 項 RCT（15,949 名患者）進行的薈萃分析進一步驗證了CYP2C19基因型狀態(tài)的重要性，結果顯示普拉格雷或替格瑞洛相較于氯吡格雷的益處主要歸因于該藥物基因的變異。

氯吡格雷還用于預防短暫性腦缺血發(fā)作或急性缺血性腦卒中患者的復發(fā)性腦卒中。一項包含15項研究的薈萃分析顯示，4,762 名接受氯吡格雷治療的患者中，CYP2C19無功能等位基因攜帶者的腦卒中風險高于非攜帶者（12.0% vs. 5.8%；風險比：1.92，95% 置信區(qū)間 (CI)：1.57–2.35，P < 0.001）。最近，一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的替格瑞洛與氯吡格雷的試驗，即 CHANCE-2 試驗（n = 6,412），僅在CYP2C19無功能等位基因攜帶者中進行，結果顯示，使用替格瑞洛治療后，后續(xù)中風或短暫性腦缺血發(fā)作的風險較低（6.0% vs. 7.6%，HR：0.77，95% CI：0.64–0.94，P = 0.008）。這些結果表明，對患有神經血管疾病的患者進行前瞻性CYP2C19檢測是有益的。

他汀類藥物

他汀類藥物大多耐受性良好，但有些患者報告有他汀類藥物相關的肌肉骨骼癥狀 (SAMS)。SAMS 指一系列疾病，從罕見的橫紋肌溶解癥（1/10,000）到有肌肉損傷或肌病證據的肌肉疼痛（1/2,000）到沒有損傷或肌痛證據的肌肉癥狀（高達 1/10）。編碼肝臟轉運蛋白 OATP1B1 的SLCO1B1基因是經證實最有可能導致他汀類肌病風險的基因。功能減弱的單倍型 (*5) 最初是在對接受 80 毫克辛伐他汀治療的患者的肌病進行全基因組關聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)的，此后已擴展到其他 SAMS 表型和他汀類藥物。除了癥狀之外，*5 變體還與過早停用辛伐他汀和阿托伐他汀有關。重要的是，SAMS 風險（在 *5 等位基因攜帶者中）在藥代動力學上似乎是一種類別效應，盡管關聯(lián)強度取決于他汀類藥物的類型和劑量。此外，最近有證據表明SLCO1B1基因型對性別的影響不同，需要進一步研究。與 2014 年更新相比，最新的他汀類藥物 CPIC 指南（2022 年發(fā)布）最大的更新是他汀類藥物的類型和基因型分別擴展到辛伐他汀和SLCO1B1以外（表 3）。2022年的他汀類藥物 CPIC 指南旨在反映 2018 年多協(xié)會的血脂管理指南，它首先評估患者的心血管風險和所需的他汀類藥物降脂強度（低、中或高）。根據這一評估和患者的 SLCO1B1 表型（功能降低或功能不佳），指南提供了他汀類藥物類型/劑量及其相關的 SAMS 風險。例如，當醫(yī)護人員評估一名SLCO1B1功能降低攜帶者且患有動脈粥樣硬化性心血管疾病且需要高強度他汀類藥物治療的患者時，應避免使用 80 毫克阿托伐他汀，因為該劑量具有較高的 SAMS 風險。相反，應優(yōu)先使用 20 毫克瑞舒伐他汀，以達到類似的降低 LDL-C 效果。他汀類藥物 CPIC 指南并非旨在取代 2018 年多協(xié)會指南。除了SLCO1B1之外，有證據表明 CYP2C9 的遺傳變異與氟伐他汀暴露增加有關。此外，ABCG2的變異編碼一種外排轉運體 (BCRP)，可調節(jié)瑞舒伐他汀的吸收和分布，與瑞舒伐他汀暴露有關。因此，CPIC 指南包括基于ABCG2表型與SLCO1B1結合的瑞舒伐他汀給藥建議，以及基于CYP2C9表型的氟伐他汀給藥建議。隨著 CPIC 指南最近擴展到常用的高強度他汀類藥物（即阿托伐他汀和瑞舒伐他?。?，我們預計在臨床護理中，藥物遺傳學指導的他汀類藥物選擇和給藥的使用將增加。CPIC 指南建議基于 A 級證據強度。此外，F(xiàn)DA 最近確定，DTC SLCO1B1-辛伐他汀藥物遺傳學測試不再需要臨床確認測試。

華法林

2017 年 CPIC 基因型指導華法林治療指南重點關注劑量要求，使用基于CYP2C9、VKORC1、CYP4F2和 rs12777823 基因型（A 級證據；表 3）的經過驗證的已發(fā)表藥物遺傳學算法。CYP2C9和VKORC1基因的變異會導致華法林代謝降低和敏感性改變，具有這些多態(tài)性的患者可能需要調整起始劑量才能達到預期的抗凝效果。三項大型 RCT（COAG、EU-PACT 和 GIFT）研究了基因型指導華法林給藥與固定（如 5 毫克/天）或臨床指導給藥策略相比的療效。COAG 和 EU-PACT 試驗主要納入患有心房顫動或靜脈血栓栓塞癥的患者，主要結果是華法林治療最初 4-12 周內治療國際標準化比率 (INR) 范圍內的時間（通常治療范圍為 2-3）。 GIFT試驗納入了接受髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術的患者，主要綜合結果是大出血、INR ≥ 4、靜脈血栓栓塞癥或死亡。EU - PACT和 GIFT 均顯示基因型指導給藥可改善預后，而 COAG 發(fā)現(xiàn)基因型指導和臨床指導給藥方法之間沒有差異。EU-PACT 和 COAG 中的對照組不同，可能是導致結果不同的原因。 EU-PACT 對照組在前 3 天使用固定劑量華法林方案（即根據年齡為 10 或 5 毫克），COAG 使用臨床指導的給藥策略，該策略考慮了年齡、種族、藥物相互作用和早期 INR 值等變量來選擇華法林劑量。與 EU-PACT 和 GIFT 試驗（其中 90% 以上的參與者具有歐洲血統(tǒng)）不同，27% 的 COAG 參與者是非裔美國人。試驗中的基因分型僅限于檢測 VKORC1 -1639G >A 和CYP2C9*2和*3變體（以及GIFT 中的CYP4F2*3），這些變體是影響歐洲血統(tǒng)患者華法林劑量的主要變體。其他CYP2C9變異，即*5、*6、*8和*11等位基因，可降低華法林劑量要求，在非洲血統(tǒng)人群中，這些變異比*2和*3等位基因的總和更為普遍。忽視對這些額外變異的檢測正如 COAG試驗中所觀察到的， CYP2C9等位基因與非裔美國人華法林過量有關。根據這些數(shù)據，CPIC 指南建議，僅當基因分型包括檢測 CYP2C9 *5、*6、*8和*11等位基因時，才使用基因型來確定非洲裔人群的華法林劑量。有免費的在線工具可供公眾使用，以幫助臨床醫(yī)生使用華法林藥物遺傳學（例如warfarindosing.org）。

步驟 5：討論臨床心血管藥物基因檢測的病例示例

JT 是一名 67 歲的患者（代詞：他/他的），因 ST 段抬高型心肌梗死 (STEMI) 到醫(yī)院接受緊急再灌注治療。他首次出現(xiàn)癥狀是在發(fā)病前約 60 分鐘，急救人員用救護車將他送往醫(yī)院，并給他服用了 325 毫克咀嚼阿司匹林。JT 的病史包括長期高血壓（未治療）和肥胖癥（體重指數(shù)為 30.9）以及近期的 2 型糖尿?。? 年前診斷），為此他每天服用兩次 1 克二甲雙胍。他參加了聯(lián)邦醫(yī)療保險，但沒有單獨的處方藥保險。在服用負荷劑量的替格瑞洛 (180 毫克) 后，他接受了緊急冠狀動脈造影和 PCI，以治療他的 STEMI，左前降支近端中段狹窄率達 99%。手術后，他開始接受適當?shù)乃幬镏委煟ò⑺酒チ?81 毫克/天、替格瑞洛 90 毫克/天、阿托伐他汀 80 毫克/天、美托洛爾 XL 100 毫克/天和賴諾普利 10 毫克/天。超聲心動圖顯示左心室射血分數(shù)為 45%。出院前，JT 的心臟病專家發(fā)現(xiàn) JT 已針對少數(shù)幾種藥物基因中的一組變異進行了預先基因分型，并且該信息已在電子健康記錄中提供。由于CYP2C19基因型可用于優(yōu)化抗血小板治療，JT 的心臟病專家搜索了這種藥物基因的基因型結果。測試結果顯示正常的代謝者表型狀態(tài)（CYP2C19*1/*1基因型）。 JT 的心臟病專家也觀察了SLCO1B1 的結果，結果顯示 JT 攜帶一個 * 5變體副本。

抗血小板藥物治療選擇包括高效藥物（即普拉格雷和替格瑞洛）和氯吡格雷。這些療法的臨床決策基于最大化缺血保護同時限制出血風險的目標。根據未考慮CYP2C19基因型的臨床 RCT 數(shù)據，當前 ACC/AHA 雙重抗血小板治療指南建議（IIa 類建議，證據級別 B）對于接受 PCI 治療急性冠脈綜合征的患者，替格瑞洛或普拉格雷優(yōu)于氯吡格雷。然而，一項 RCT 研究表明，對于具有正常或超快速代謝表型的患者，以CYP2C19基因型為指導的抗血小板處方降階至標準劑量氯吡格雷（75 毫克/天）的策略在缺血事件保護方面不劣于標準使用更有效的 P2Y 12抑制劑，且出血風險較低。因此，最新的 CPIC 指南以“強”分類推薦，標準劑量（75 毫克/天）可用于正常代謝者，特別是當氯吡格雷已經被考慮用于臨床時。因此，雖然 JT 出院時繼續(xù)使用替格瑞洛是可以的，但考慮到 JT 的CYP2C19基因型，從替格瑞洛降階至氯吡格雷也是合理的，特別是如果擔心出血風險和成本。 TROPICAL ACS 試驗的結果也支持在急性冠狀動脈綜合征的情況下采用生物標志物驅動的抗血小板治療降級策略。

選擇 P2Y 12抑制劑時，除了遺傳因素外，還需考慮常規(guī)臨床因素。其中一種方法是年齡、體重指數(shù)、慢性腎病、糖尿病和基因分型 (ABCD-GENE) 評分，該評分可預測個體患者氯吡格雷治療無效的風險。最近對 TAILOR-PCI 進行的一項事后分析發(fā)現(xiàn)，在使用氯吡格雷的患者中，高 ABCD-GENE 評分 (≥ 10) 與低評分患者相比，死亡、心肌梗死或中風的風險增加相關（5.2% vs. 2.6%，HR：2.04，95% CI：1.35–3.07，P < 0.001）。在此案例中，患者 JT 的 ABCD-GENE 評分為 7（糖尿病 3 分 + 肥胖 4 分），這表明他可能不會面臨更高的氯吡格雷失敗風險。這一有關 JT 隨后發(fā)生缺血事件風險的新信息（除了臨床細節(jié)和CYP2C19基因型之外）進一步證明，在出院前停止使用替格瑞洛并開始每天服用 75 毫克氯吡格雷（即實施基于基因型的降級策略）是合理的。

JT 的心臟病專家還檢查了SLCO1B1結果，該結果與 JT 在 STEMI 后接受的每日 80 毫克阿托伐他汀治療方案相關。根據 2018 年多協(xié)會膽固醇治療指南，這是適當?shù)闹委煼椒?，該指南推薦高強度降低 LDL-C 的他汀類藥物作為動脈粥樣硬化性心血管疾病的一線治療，具有最高證據強度。如前所述，2022 年 CPIC 他汀類藥物指南旨在與膽固醇指南結合使用，而不是替代膽固醇指南。因此，CPIC 指南從未建議根據膽固醇指南停止或避免使用他汀類藥物。相反，它們提供了有關改變他汀類藥物類型或劑量以優(yōu)化療效和安全性的指導。在臨床示例中，如果 JT 每天服用 80 毫克阿托伐他汀，他的SLCO1B1二倍體型 ( *1/*5 ) 會使他面臨患 SAMS 的高風險。 CPIC 建議，每日服用 20 毫克瑞舒伐他汀作為替代方案，可以降低 JT 罹患 SAMS 的風險，同時提供與每日服用 80 毫克阿托伐他汀類似的 LDL-C 降低他汀類藥物強度。當然，如果可以獲得該信息，ABCG2基因型將提供額外的臨床線索，可以進一步指導他汀類藥物治療（CPIC 建議，對于 ABCG2 功能不佳的患者，考慮每日服用 ≤ 10 毫克瑞舒伐他?。?。由于無法獲得ABCG2測試結果，根據SLCO1B1*1/*5 ，每日服用 20 毫克瑞舒伐他汀仍然是阿托伐他汀的合理替代方案。

在上述臨床情況下，CYP2C19和SLCO1B1基因型幸運地預先存在于患者的健康記錄中。然而，這目前只是例外，而不是常態(tài)。將藥物基因組學測試結果納入標準實踐可以從患者所在醫(yī)院或衛(wèi)生系統(tǒng)的協(xié)調努力中受益。早期采用機構的經驗教訓包括通過將基因型信息與其他常規(guī)實驗室測試一起納入來簡化測試順序，并為結果解釋提供支持。這種臨床支持通常包括藥劑師咨詢或中斷電子臨床決策支持警報。臨床決策支持警報可以設計為僅在基因型結果表明藥物訂單發(fā)生變化時觸發(fā)。與心臟病學利益相關者的接觸有助于確定所需的支持水平。當?shù)貙嵺`還可以告知哪些策略最適合當?shù)靥幏綄嵺`（例如，對于CYP2C19結果，如果以氯吡格雷為標準，則升級策略可能是最佳的；如果以替格瑞洛或普拉格雷為標準，則降級策略）。

步驟 6：了解心血管藥物基因檢測的新興領域

本教程主要關注氯吡格雷、他汀類藥物和華法林，因為這些是當今臨床實踐中最常實施藥物遺傳學檢測的三種心血管藥物/藥物類別。然而，該領域的新進展正在迅速涌現(xiàn)，例如其他心血管藥物類別（例如，β受體阻滯劑）和方法（例如，多基因風險評分）。因此，當前的臨床醫(yī)生和學生應該對這些新興領域有所了解，因為它們很可能會在不久的將來在臨床上實施。

下一類最有可能在不久的將來得到更廣泛臨床應用的心血管藥物是β受體阻滯劑?？ňS地洛、美托洛爾、奈必洛爾和普萘洛爾均由CYP2D6代謝。CYP2D6基因具有高度多態(tài)性，這意味著人類CYP2D6存在許多遺傳變異。這導致CYP2D6酶活性存在大量異質性，因此患者對這四種β受體阻滯劑的代謝也存在大量異質性。例如，以東亞和大洋洲血統(tǒng)為主的人群 CYP2D6 弱代謝者的全球患病率最低，而以歐洲血統(tǒng)為主的人群全球比例最高。CYP2D6 代謝較慢的患者體內這 4 種 β 受體阻滯劑的全身濃度較高，因此這些患者在使用這 4 種 β 受體阻滯劑時可能需要降低劑量（或更仔細地滴定劑量）。FDA 藥品標簽中的藥物基因組生物標志物表和 FDA 藥物遺傳學關聯(lián)表均已包含這 4 種 β 受體阻滯劑和CYP2D6的藥物遺傳學信息。CPIC 目前正在編寫 β 受體阻滯劑藥物遺傳學的臨床實踐指南，預計將于 2023 年底發(fā)布。據我們所知，AHA/ACC 尚未發(fā)布任何基于CYP2D6和 β 受體阻滯劑的臨床建議。

目前，大多數(shù)針對心血管藥物的藥物遺傳學建議都是基于一個或幾個不跨基因組的候選藥物基因（例如具有候選基因SLC01B1、ABCG2和CYP2C9的他汀類藥物）。然而，與大多數(shù)其他復雜的臨床性狀一樣，患者對心血管藥物的反應是多基因的，這意味著涉及整個基因組中的多個基因。多基因風險評分是一種較新的方法，它將多個全基因組變異的影響組合成一個評分。多基因風險評分被用于預測患者患心血管疾病的風險；最近的證據也支持將其用于預測患者對心血管藥物的反應，例如他汀類藥物β 受體阻滯劑和前蛋白轉化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9) 抑制劑。例如，多基因風險評分在四個不同的數(shù)據集中成功預測了心力衰竭患者從 β 受體阻滯劑中獲得的長期生存益處。然而，醫(yī)療服務提供者應該意識到多基因風險評分目前的局限性。大多數(shù)多基因風險評分僅適用于具有歐洲血統(tǒng)的患者，在臨床使用之前仍需要前瞻性驗證。目前，尚無臨床藥物遺傳學指南以強有力的證據推薦實施多基因風險評分以優(yōu)化患者的心血管治療。

結論

總之，根據循證指南和新數(shù)據的產生，藥物遺傳學對心血管藥物越來越重要。數(shù)百萬美國人通過 DTC 基因檢測獲得 FDA 批準的藥物遺傳學測試結果，從而有能力指導自己的心血管藥物治療。為了跟上這些進步并更接近普遍實施，臨床醫(yī)生應具備必要的心血管藥物基因檢測知識庫。此外，臨床醫(yī)生應了解在新的藥物遺傳學建議可用時保持能力的最佳資源。在美國發(fā)布心血管藥物臨床藥物遺傳學建議的協(xié)會，如 CPIC、FDA 和 AHA/ACC，應共同努力解決其建議中的不一致之處，以便臨床醫(yī)生能夠獲得明確的指導。即使總體重點不集中在藥物遺傳學上，協(xié)會也應該更積極地將藥物遺傳學專家納入臨床指南編寫小組。我們代表 PGRN 開發(fā)了本教程，為臨床醫(yī)生提供有關在臨床實踐中使用心血管藥物基因檢測的入門教育。本文檔專為不太熟悉藥物遺傳學的臨床醫(yī)生而設計。對于復雜的臨床情況，可能需要藥物遺傳學專家進行咨詢。但是，對于臨床決策得到藥物遺傳學證據明確支持的明確情況，本教程將為臨床醫(yī)生提供執(zhí)行藥物遺傳學指導的心血管藥物處方和咨詢所需的第一步。重要的是，基因檢測結果僅代表一組額外的信息，需要與其他線索（例如，伴隨療法、令人信服的指征、患者偏好、保險范圍和腎功能）一起考慮，以指導藥物選擇和劑量?？偠灾幬镞z傳學及其幫助減輕美國心血管疾病負擔的潛力前景光明。