【佳學(xué)基因檢測(cè)】你體內(nèi)的CYP2C9會(huì)影響醫(yī)生為你開(kāi)的法華林藥物的效果

用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)導(dǎo)讀

作為一種口服抗凝劑，華法林的反應(yīng)在不同的患者中差異很大。 通過(guò)用藥指導(dǎo)基因解碼，試圖確定和確定非遺傳因素和遺傳多態(tài)性與華法林治療之間的關(guān)系； 然后，提出了一種新的華法林劑量預(yù)測(cè)算法，用于估計(jì)不同人群的藥物敏感性和耐藥性。由于以下幾個(gè)因素，開(kāi)出華法林處方可能很困難：出血風(fēng)險(xiǎn)：華法林是一種抗凝劑，通過(guò)抑制血液凝固起作用。 雖然這有利于防止血栓形成，但也會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。 因此，必須根據(jù)患者的個(gè)體反應(yīng)和出血危險(xiǎn)因素仔細(xì)監(jiān)測(cè)和調(diào)整華法林的劑量。藥物相互作用：華法林可以與許多藥物相互作用，包括抗生素、抗炎藥和草藥補(bǔ)充劑。 這些相互作用會(huì)增加或降低華法林的有效性，從而導(dǎo)致出血或凝血風(fēng)險(xiǎn)。飲食注意事項(xiàng)：維生素 K 是一種必需的營(yíng)養(yǎng)素，在血液凝固中發(fā)揮作用。 富含維生素 K 的食物，如綠葉蔬菜，會(huì)干擾華法林的有效性。 服用華法林的患者需要保持穩(wěn)定的維生素 K 攝入量，并避免飲食發(fā)生劇烈變化。監(jiān)測(cè)要求：服用華法林的患者需要定期進(jìn)行血液檢查以監(jiān)測(cè)其國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率 (INR)，該比率衡量血液凝結(jié)所需的時(shí)間。 華法林的劑量可能需要根據(jù) INR 結(jié)果進(jìn)行調(diào)整?；颊咭缽男裕悍萌A法林的患者需要按規(guī)定服藥，并遵循監(jiān)測(cè)其 INR 的說(shuō)明。 不遵守這些說(shuō)明可能會(huì)導(dǎo)致出血或凝血等并發(fā)癥。鑒于這些因素，開(kāi)華法林處方需要仔細(xì)考慮患者的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)并密切監(jiān)測(cè)以確保其安全有效地使用。因此，在使用法化林之前，一定要進(jìn)行基因檢測(cè)，以明確影響法華林和藥物效果和毒性因素。
 

CYP2C9與法華林的使用

CYP2C9 是在人體的肝臟中存在的CYP450 超家族中的一種肝臟藥物代謝酶，是 S-華法林的主要代謝酶（圖 1）。 根據(jù)佳學(xué)基因基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)分析，CYP2C9 基因在不同的體內(nèi)共有 30 常見(jiàn)的突變形式，即在30個(gè)位置上容易產(chǎn)生突變。而這些位置的存在情況的組合則使個(gè)體差異性呈現(xiàn)出幾何級(jí)數(shù)的變化?；蚪獯a之所以關(guān)注這些變化，是因?yàn)檫@些變化通過(guò)影響肝臟中酶的活性，而影響進(jìn)入體內(nèi)藥物的代謝、清隊(duì)過(guò)程以及在這個(gè)過(guò)程中不同的藥物活性形式。針對(duì)法華林藥物的使用來(lái)說(shuō)，野生型的CYP2C9 等位基因在《人體基因型變化與藥物效果》中被命名為CYP2C9*1。這一等位基因的純合體形式，被藥物指導(dǎo)基因檢測(cè)定義為“正常代謝者”表型。而不同的等位基因、突變形式采用CYP2C9*（）的形式進(jìn)行命名。括號(hào)內(nèi)采用數(shù)字來(lái)表示。不同個(gè)體的基因型由單一位置或多個(gè)位置的基因序列及堿基的存在形式和種類來(lái) (SNP) 決定，并與個(gè)體體內(nèi)的與酶活性相關(guān)，這些不同位置的堿基的種類和形式即為藥物基因檢測(cè)結(jié)果中的基因型。 使不同的患者體內(nèi)法華林的代謝法性降低的常見(jiàn)變異是 CYP2C9*2 (rs17998**) 和 CYP2C9*3 (rs10579**)。CYP2C9 變異等位基因的頻率因種族/民族而異。體內(nèi)體外研究表明，CYP2C9*2 和 *3 分別使 S-華法林的代謝受損約 30-40% 和約 80-90%。 與 CYP2C9*1 純合子患者相比，遺傳了一個(gè)或兩個(gè) CYP2C9*2 或 *3 拷貝的個(gè)體在華法林治療期間出血的風(fēng)險(xiǎn)更大，需要更低的劑量來(lái)達(dá)到相似的抗凝水平，并且需要更多的時(shí)間 以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的 INR?；钚越档偷钠渌?CYP2C9 變異等位基因（CYP2C9*5、*6、*8 和 *11）導(dǎo)致非洲裔美國(guó)人的劑量變異性。 在華法林的劑量算法中包括這些額外的 CYP2C9 變體可能會(huì)提高非裔美國(guó)人的可預(yù)測(cè)性。

佳學(xué)基因法華林效果劑量影響因素

下圖1為華法林代謝示意圖及其作用機(jī)制。 華法林這一常用藥物是 R- 和 S- 立體異構(gòu)體的外消旋混合物形式。 S-華法林的效力是 R-華法林的三到五倍，主要通過(guò) CYP2C9 代謝為 7- 和 6- 羥基代謝物。 華法林通過(guò)抑制其分子靶標(biāo) VKORC1 發(fā)揮其抗凝作用，這反過(guò)來(lái)限制了還原維生素 K 的可用性，導(dǎo)致功能活性凝血因子的形成減少。 這些凝血因子是糖蛋白，被 γ-谷氨酰羧化酶 (GGcX) 翻譯后羧化為含 Gla 的蛋白質(zhì)。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白 calumenin (cALU) 可以結(jié)合并抑制 GGcX 活性。 CYP4F2 催化還原的維生素 K 代謝為羥基維生素 K1，從而將維生素 K 從維生素 K 循環(huán)中去除。