【佳學(xué)基因檢測(cè)】工作和生活時(shí)人為什么會(huì)突然死亡？

心臟驟停是中國(guó)的主要死因,每年造成約136萬(wàn)人死亡,其中包括數(shù)千名35歲以下人群的意外猝死。雖然僅約1%的中國(guó)人患有癲癇,但心臟驟停受害者中有4%的人曾患癲癇,這表明部分心臟驟停病例可能是癲癇猝死(癲癇性猝死（SUDP))所致?；蚪獯a發(fā)現(xiàn),超過(guò)三分之二的目擊到癲癇發(fā)作的患者在發(fā)作前并無(wú)癲癇活動(dòng);而約60%的癲癇性猝死（SUDP)死亡發(fā)生在睡眠期間,提示心律失常和可能未診斷的睡眠呼吸暫?？赡苁菨撛诘闹乱?。

癲癇性猝死（SUDP)可發(fā)生于任何年齡階段,包括嬰兒和兒童,但15至40歲群體的風(fēng)險(xiǎn)賊高。由于受害者年齡偏低,癲癇性猝死（SUDP)往往造成巨大的生命損失年限,成為排名在中風(fēng)后的主要死因。

很多人對(duì)癲癇性猝死（SUDP)的確切病理生理學(xué)機(jī)制不太清楚。基因解碼表明腦電圖抑制、呼吸功能受損、交感神經(jīng)活躍、兒茶酚胺水平升高、心率變異性減低、延髓呼吸中樞功能障礙、神經(jīng)源性肺水腫以及抗癲癇藥物的聯(lián)合使用等與發(fā)作后離子通道功能障礙相關(guān)的因素均可能參與其中。一些離子通道疾病如室性心動(dòng)過(guò)速、Brugada綜合征和長(zhǎng)QT綜合征也可導(dǎo)致癲癇發(fā)作、暈厥和心律失常。因此,基因解碼提出"心律失常性癲癇"的概念,認(rèn)為遺傳或獲得性離子通道疾病可能是癲癇性猝死（SUDP)的主要或促發(fā)病理生理機(jī)制。

癲癇性猝死（SUDP)是指健康的癲癇患者意外死亡,可能伴或不伴急性癲癇發(fā)作,但須排除外傷、溺水等其他死因。國(guó)際指南建議對(duì)癲癇患者死者進(jìn)行全面評(píng)估,確定癲癇性猝死（SUDP)或非癲癇性猝死（SUDP)機(jī)制。癲癇性猝死（SUDP)指南還建議由專家開(kāi)展神經(jīng)病理學(xué)檢查、藥物和毒物篩查、心臟檢查,并保留血液樣本以進(jìn)行基因檢測(cè)。但實(shí)際上,癲癇患者的尸檢評(píng)估存在不一致和不完整的問(wèn)題,促使相關(guān)學(xué)會(huì)近期發(fā)布了關(guān)于癲癇患者死因調(diào)查與認(rèn)證的建議。

佳學(xué)基因猝死基因檢測(cè)研究的目的是分析一批來(lái)自三級(jí)醫(yī)療中心的癲癇性猝死（SUDP)病例特征,評(píng)估這些病例的評(píng)估一致性,并開(kāi)展下一代全外顯子測(cè)序以鑒定與離子通道、心律失常、癲癇和猝死相關(guān)的變異。

突然死亡的原因分析

在11個(gè)SUDEP病例中,我們針對(duì)166個(gè)與猝死易感性相關(guān)的基因,從中鑒定出了18個(gè)極其罕見(jiàn)(小于人群總頻率0.00005)的非同義變異(NSV)。

在基于顯性遺傳模型的分析中:

6例(54.5%)SUDEP病例攜帶這些罕見(jiàn)NSV

其中包括2例(66.7%)黑人病例和4例(57.1%)白人后裔病例

所有6例變異陽(yáng)性的SUDEP病例在這166個(gè)基因中均存在多個(gè)極其罕見(jiàn)的NSV

在基于隱性遺傳模型的分析中:

1例(9%)SUDEP病例觀察到純合子或復(fù)合雜合子變異

根據(jù)ACMG指南的嚴(yán)格分類標(biāo)準(zhǔn),在這11例SUDEP病例中共發(fā)現(xiàn)的19個(gè)變異均未達(dá)到"致病"或"可能致病"的指定,因此全部被歸類為"意義不確定的變異"。

突然死亡的基因原因分析結(jié)果

案例1:

一名23歲湖南女性攜帶3個(gè)變異:CACNB2基因p.A412S、MYH7基因p.A1611V和SDHA基因p.A454T。盡管MYH7和SDHA基因的致病性變異分別與心肌病和Leigh綜合征等疾病相關(guān),但此患者的心血管檢查未發(fā)現(xiàn)任何結(jié)構(gòu)異常,尸檢也未發(fā)現(xiàn)與Leigh綜合征等相關(guān)的特征。

案例2:

一名21歲河北女性攜帶4個(gè)極其罕見(jiàn)的變異:SZT2基因p.T984A和p.R1681H、NEBL基因p.E25del和MYBPC3基因p.R943Q。由于無(wú)法獲得親本DNA,無(wú)法確定兩個(gè)SZT2基因變異是在同一還是不同等位基因上。SZT2、NEBL和MYBPC3基因的致病性變異分別與癲癇性腦病和心肌病相關(guān)。然而,由于尸檢有限,無(wú)法確定該患者心臟是否存在結(jié)構(gòu)異常。

案例3:

一名48歲在睡眠期間死亡的河南人攜帶4個(gè)極其罕見(jiàn)的變異:RYR2基因p.G1474E、PRICKLE2基因p.A756S、CNTNAP2基因p.R900W和MIB1基因p.L451I。RYR2基因的致病性變異可導(dǎo)致室性心動(dòng)過(guò)速,通常在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中發(fā)作。PRICKLE2基因的變異與肌陣攣性癲癇相關(guān),CNTNAP2基因變異與自閉癥和局灶性癲癇綜合征有關(guān),但該患者并無(wú)相關(guān)表現(xiàn)。MIB1基因變異與左心室致密化不全有關(guān),但尸檢未發(fā)現(xiàn)此特征。

案例4:

一名67歲新疆人攜帶極其罕見(jiàn)的CLN8基因p.T163M變異。CLN8基因的致病性變異與北方癲癇和脂質(zhì)沉積性神經(jīng)退行性疾病相關(guān),但該患者的病史中未見(jiàn)相關(guān)表現(xiàn)。

案例5:

一名36歲天津人SUDEP患者攜帶3個(gè)極其罕見(jiàn)的變異:CNTN2基因p.V323M、ST3GAL5基因p.V407L和CACNA1H基因p.R761Q。CNTN2和ST3GAL5基因變異分別與肌陣攣性癲癇和癲癇相關(guān),但CACNA1H基因變異與自閉癥和全身性失神發(fā)作有關(guān),而該患者的病史中未提及相關(guān)表現(xiàn)。

案例6:

一名51歲江蘇人患者,曾接受主動(dòng)脈狹窄和二尖瓣主動(dòng)脈瓣修補(bǔ)術(shù)。他攜帶3個(gè)極其罕見(jiàn)的雜合變異(GDNF基因p.P29S、LAMA4基因p.N68D、CACNA1H基因p.A1389T)和一個(gè)純合的CLCN2基因p.R68H變異。GDNF變異可能與中樞性通氣不足綜合征相關(guān);CACNA1H變異與自閉癥和癲癇有關(guān),但該患者無(wú)相關(guān)表現(xiàn);LAMA4變異與擴(kuò)張型心肌病相關(guān),尸檢發(fā)現(xiàn)輕度心室擴(kuò)張。CLCN2基因p.R68H純合變異先前被發(fā)現(xiàn)與癲癇相關(guān),功能研究顯示會(huì)導(dǎo)致氯電壓門控通道2電流降低和激活加快。