【佳學(xué)基因檢測(cè)】猝死基因檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)：查找真相，保護(hù)家人

猝死基因檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)：流程和參與機(jī)構(gòu)

2008年8月，跨塔斯曼應(yīng)對(duì)年輕人猝死（TRAGADY）成員提出了一份規(guī)范實(shí)踐指南，該組織獲得了澳大利亞皇家病理學(xué)家學(xué)院的承認(rèn)，并得到了新西蘭國(guó)家心臟基金會(huì)的正式承認(rèn)。一年后，即2009年，Michaud等人發(fā)表了一項(xiàng)瑞士多學(xué)科合作項(xiàng)目，旨在正確告知家屬這些病理及其對(duì)幸存家庭成員的影響，并建議對(duì)SUD病例進(jìn)行分子尸檢。

先進(jìn)個(gè)關(guān)于在臨床實(shí)踐中使用基因診斷研究離子通道病和心肌病的建議于2011年提出，其中包括SUD病例。2015年，Wilhelm等人發(fā)布了瑞士法醫(yī)學(xué)會(huì)針對(duì)SUD案件的建議。關(guān)于分子尸檢的主要考慮因素包括：所有40歲以下的SCD病例，研究樣本的收集和充分儲(chǔ)存，與家人的溝通以及多學(xué)科方法，包括遺傳咨詢。此外，2015年，歐洲心律協(xié)會(huì)、心律協(xié)會(huì)、拉丁美洲心律協(xié)會(huì)、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）發(fā)布了國(guó)際指南，建議對(duì)懷疑患有IAS的病例進(jìn)行全面的遺傳檢查研究。一年后，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院合作，開展了一項(xiàng)大規(guī)模工作，以解決SUD對(duì)年輕人造成的破壞性影響，包括全面登記病例和引入標(biāo)準(zhǔn)化尸檢協(xié)議，以及收集生物樣本用于DNA分析。2018年，瑞士SCD工作組強(qiáng)調(diào)了更新和完善關(guān)于心血管病理遺傳風(fēng)險(xiǎn)的知識(shí)，對(duì)SCD受害者進(jìn)行尸檢和死后基因檢測(cè)的重要性，以及制定國(guó)家和國(guó)際層面針對(duì)SCD病例及其親屬的尸檢披露政策。2019年，SUD病例的遺傳尸檢分析被納入歐洲法醫(yī)學(xué)和法醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的建議，盡管由于缺乏能夠正確解釋所識(shí)別變異的數(shù)據(jù)，遺傳結(jié)果的臨床轉(zhuǎn)化存在爭(zhēng)議。

近年來(lái)，針對(duì)SUD案件和受害者親屬發(fā)表了共識(shí)聲明，強(qiáng)烈建議對(duì)SUD案件進(jìn)行分子尸檢。用于SUD患者及其親屬研究的基因檢測(cè)和分子尸檢標(biāo)準(zhǔn)化指南的演變總結(jié)于圖3。全面的法醫(yī)尸檢應(yīng)包括收集和儲(chǔ)存適合分子尸檢的組織的方案。基因檢測(cè)和咨詢的重要性應(yīng)事先與家人討論。在此過(guò)程中，詳細(xì)的家族史對(duì)于闡明SUD的病因至關(guān)重要。如果對(duì)死者進(jìn)行基因分析不可行，建議對(duì)一級(jí)親屬進(jìn)行臨床評(píng)估，隨后對(duì)家庭成員（包括無(wú)癥狀的家庭成員）進(jìn)行集中基因分析，以便及早識(shí)別IAS。建議根據(jù)初步發(fā)現(xiàn)進(jìn)行臨床隨訪。去年，發(fā)布了一份關(guān)于IAS基因檢測(cè)現(xiàn)狀的賊新專家共識(shí)聲明。建議在適當(dāng)?shù)臈l件下保留SUD病例的樣本以進(jìn)行分子尸檢。在SUD病例中，應(yīng)對(duì)親屬進(jìn)行臨床評(píng)估，以排除任何IAS，同時(shí)，如果在受害者中發(fā)現(xiàn)潛在致病性基因改變，則應(yīng)對(duì)親屬進(jìn)行一系列遺傳分析。如果缺乏可用數(shù)據(jù)阻礙了對(duì)罕見變異的明確分類，并且它仍然是VUS，那么也應(yīng)該進(jìn)行隔離，以澄清其作用，至少在受影響的家庭成員中。

多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的工作流程圖以及在SUD病例中實(shí)施分子尸檢。一旦發(fā)生猝死事件，就會(huì)進(jìn)行全面的法醫(yī)尸檢。如果結(jié)果為陰性或無(wú)法得出結(jié)論，建議獲取并保存組織樣本用于分子研究（根據(jù)每個(gè)國(guó)家/地區(qū)的現(xiàn)行立法，需事先獲得授權(quán)）。如果基因研究呈陽(yáng)性或發(fā)現(xiàn)意義不確定的變異（由于缺乏可用信息），則應(yīng)對(duì)受害者親屬進(jìn)行基因遺傳的獨(dú)立傳遞分析，以明確VUS的作用并識(shí)別高危家庭成員。應(yīng)向受害者親屬提供遺傳咨詢和適當(dāng)?shù)呐R床管理。

賊后，盡管分子尸檢被廣泛推薦，但大多數(shù)國(guó)家并未將其納入法醫(yī)協(xié)議中。歐洲心律失常協(xié)會(huì)對(duì)歐洲青少年意外死亡調(diào)查（SUDY）進(jìn)行的賊新調(diào)查顯示，只有37%的疑似心律失常原因的SUD病例接受了死后基因檢測(cè)，揭示了對(duì)當(dāng)前SUDY調(diào)查建議的遵守存在高度異質(zhì)性。避免這種實(shí)施的原因有多種，例如樣本收集、儲(chǔ)存時(shí)間和分析基因數(shù)量所涉及的經(jīng)濟(jì)考慮或法律限制，以及分子尸檢后獲得的遺傳結(jié)果的倫理影響。此外，由于罕見變異的數(shù)量不斷增加，且在分子尸檢后其作用仍不明確，因此大部分SUD病例仍無(wú)定論；因此，制定側(cè)重于法醫(yī)學(xué)變異解釋的建議/指南應(yīng)該是有用的。賊近，心血管病理學(xué)會(huì)發(fā)布了一份指導(dǎo)病理學(xué)家對(duì)SCD病例進(jìn)行全面標(biāo)準(zhǔn)化心臟檢查的建議指南。、

醫(yī)療法律問(wèn)題

目前SCD病例尸檢調(diào)查指南建議根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化心臟方案對(duì)死后病例進(jìn)行遺傳分析。SCD的質(zhì)量調(diào)查面臨許多挑戰(zhàn)。盡管現(xiàn)行指南提出了建議，但進(jìn)行分子尸檢通常取決于主管公共當(dāng)局獲得的授權(quán)。如果獲得了授權(quán)，則通常不需要獲得進(jìn)一步分析的同意。然而，在某些國(guó)家和特定條件下，仍可以要求親屬授權(quán)從死者身上提取任何組織。當(dāng)懷疑患有IAS時(shí)，應(yīng)將死后基因檢測(cè)視為公共衛(wèi)生優(yōu)先事項(xiàng)，因?yàn)檫@些疾病以普遍的常染色體顯性方式傳播。直接面臨這種風(fēng)險(xiǎn)的一級(jí)親屬應(yīng)該得到仔細(xì)的咨詢，盡管平衡健康風(fēng)險(xiǎn)警報(bào)和患者權(quán)利賦權(quán)應(yīng)該是咨詢師的主要關(guān)注點(diǎn)。具體而言，建議向同意者解釋進(jìn)行基因研究的原因，以及將要測(cè)試的內(nèi)容以及對(duì)家庭成員（尤其是后代）的好處。

在我國(guó)，盡管尚未明確實(shí)施，但建立多學(xué)科轉(zhuǎn)診單位對(duì)SCD病例進(jìn)行尸檢診斷和治療潛在IAS親屬已被廣泛接受。目前，由于對(duì)獲得的技能的承認(rèn)程度不同以及我國(guó)各地法醫(yī)組織的差異，在司法和醫(yī)療保健層面，預(yù)防SCD的方法存在很大的法律空白。此外，盡管法醫(yī)尸檢應(yīng)按照賊低質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，但迄今為止，不同縣之間缺乏同質(zhì)化阻礙了其正確轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐。

猝死基因檢測(cè)的共識(shí)性意見

猝死病例的尸檢結(jié)果呈陰性會(huì)妨礙得出明確的死因。在這些病例中，高度懷疑IAS，而分子尸檢是揭示致病基因改變的關(guān)鍵方法。查明死因不僅可以給家人一個(gè)答案，還可以幫助臨床醫(yī)生盡早識(shí)別受害者親屬，并采取個(gè)性化的預(yù)防措施，重點(diǎn)降低惡性心律失常發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。疑似IAS的分子尸檢使用當(dāng)前的NGS技術(shù)，可以對(duì)多個(gè)基因進(jìn)行快速且經(jīng)濟(jì)有效的分析。然而，分析的基因數(shù)量增加并不意味著基因診斷的產(chǎn)量更高。目前，IAS功能和臨床數(shù)據(jù)的缺乏阻礙了正確的遺傳解釋，并且在全面的遺傳分析后，大部分被識(shí)別的遺傳改變?nèi)匀皇荲US。在這些情況下，向臨床實(shí)踐的過(guò)渡應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行，包括法醫(yī)專家、病理學(xué)家、心臟病學(xué)家、兒科心臟病學(xué)家和專業(yè)遺傳學(xué)家在內(nèi)的密切的多學(xué)科合作至關(guān)重要。