【佳學(xué)基因檢測(cè)】亨廷頓舞蹈癥與耳聾的基因檢測(cè)

基因檢測(cè)導(dǎo)讀:

亨廷頓舞蹈癥（Huntington's Disease, 亨廷頓舞蹈癥(HD)）是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，其全球平均發(fā)病率為每10萬(wàn)人中2.71人（Pringsheim et al., 2012）。亨廷頓舞蹈癥(HD)通常在中年期開(kāi)始顯現(xiàn)，其主要表現(xiàn)包括認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)和精神癥狀（Martin and Gusella, 1986; Walker, 2007）。在疾病的晚期，亨廷頓舞蹈癥(HD)患者常常會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)感知、處理和記憶方面的問(wèn)題，這些癥狀不僅僅局限于典型的神經(jīng)功能障礙（Josiassen et al., 1984; Lin et al., 2011b）。

亨廷頓舞蹈癥與聽(tīng)力障礙的關(guān)系

研究表明，亨廷頓舞蹈癥與聽(tīng)力障礙之間存在密切的相關(guān)性。Lin et al.（2011b）對(duì)19名亨廷頓舞蹈癥(HD)患者進(jìn)行聽(tīng)力評(píng)估，發(fā)現(xiàn)患者在高頻段的聽(tīng)閾平均增加了15 dB，而聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（ABR）的潛伏期和波間期沒(méi)有顯著差異，這表明亨廷頓舞蹈癥(HD)的聽(tīng)力障礙更多地與外周聽(tīng)覺(jué)通路有關(guān)，而非中樞神經(jīng)損傷（Lin et al., 2011b）。然而，其他研究發(fā)現(xiàn)，亨廷頓舞蹈癥(HD)患者雖然聲音感知正常，但在語(yǔ)言理解和聲音來(lái)源定位方面顯著下降，表明亨廷頓舞蹈癥(HD)相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)影響了中央聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)（包括皮層和下丘腦部分）（Beste et al., 2008; Saft et al., 2008; Profant et al., 2017）。Wetter et al.（2005）發(fā)現(xiàn)亨廷頓舞蹈癥(HD)患者的聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)電位（ERPs）出現(xiàn)延遲，這種現(xiàn)象也在有亨廷頓舞蹈癥(HD)風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體中觀察到，這表明亨廷頓舞蹈癥(HD)相關(guān)的聽(tīng)覺(jué)處理功能障礙（Homberg et al., 1986; Josiassen et al., 1988; Wetter et al., 2005）。

亨廷頓舞蹈癥的病理機(jī)制

亨廷頓舞蹈癥的經(jīng)典細(xì)胞病理特征是突變的亨廷頓蛋白（mHtt）的聚集。突變的亨廷頓基因在第1外顯子中有額外的CAG重復(fù)，導(dǎo)致亨廷頓蛋白N末端的多谷氨酸（polyQ）擴(kuò)展，突變的亨廷頓蛋白會(huì)積累并引起神經(jīng)元損失（Macdonald et al., 1993; Mangiarini et al., 1996; Ha and Fung, 2012）。這種神經(jīng)元損失主要影響皮層-紋狀體通路，導(dǎo)致典型的舞蹈癥狀。隨著亨廷頓舞蹈癥(HD)的進(jìn)展，mHtt會(huì)擴(kuò)散到外周組織，包括內(nèi)耳（Vonsattel and DiFiglia, 1998; Cepeda et al., 2007; Snowden, 2017）。動(dòng)物模型研究進(jìn)一步揭示了亨廷頓舞蹈癥(HD)相關(guān)的聽(tīng)覺(jué)功能障礙及其病理（表1總結(jié)）。

1. R6/2-亨廷頓舞蹈癥(HD)小鼠：

   • R6/2-亨廷頓舞蹈癥(HD)小鼠表達(dá)mHtt，并在5-6周齡時(shí)表現(xiàn)出亨廷頓舞蹈癥(HD)相關(guān)的表型。Lin et al.（2011b）發(fā)現(xiàn)，這些小鼠在2個(gè)月時(shí)ABR閾值提高約10 dB，且在3周后出現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)缺陷，同時(shí)在所有頻率下點(diǎn)擊聲和音調(diào)爆發(fā)的閾值分別提高了30 dB和15 dB。雖然ABR的潛伏期和波間期在R6/2-亨廷頓舞蹈癥(HD)小鼠和野生型小鼠之間沒(méi)有顯著差異，但聽(tīng)力閾值的變化提示亨廷頓舞蹈癥(HD)影響了聽(tīng)覺(jué)功能（Lin et al., 2011b）。Wang等（2015）的研究發(fā)現(xiàn)，R6/2-亨廷頓舞蹈癥(HD)小鼠在2-3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)了耳蝸毛細(xì)胞功能障礙和聽(tīng)覺(jué)閾值的升高，特別是外毛細(xì)胞（OHCs）的相對(duì)表達(dá)減少，這可能導(dǎo)致聽(tīng)力敏感性和頻率選擇性的障礙。

2. 亨廷頓舞蹈癥(HD)h(CAG)150小鼠：

   • 亨廷頓舞蹈癥(HD)h(CAG)150小鼠是在亨廷頓基因位點(diǎn)上攜帶150個(gè)CAG重復(fù)的敲入小鼠，約在10個(gè)月齡時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)mHtt聚集和亨廷頓舞蹈癥(HD)相關(guān)特征。Lin et al.（2011b）發(fā)現(xiàn)，在15個(gè)月齡時(shí)，這些小鼠的點(diǎn)擊聲和音調(diào)爆發(fā)的ABR閾值在4和8 kHz頻率下分別增加約20 dB，但在16和32 kHz頻率下沒(méi)有顯著差異，因?yàn)橐吧托∈笤?5個(gè)月齡時(shí)已出現(xiàn)老年性聽(tīng)力喪失（Lin et al., 2011b）。此外，在這些小鼠的耳蝸和螺旋神經(jīng)節(jié)中也觀察到mHtt聚集和腦型肌酸激酶（CKB）持續(xù)喪失，這提示mHtt病理學(xué)可能影響聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的中央和外周部分（Perluigi et al., 2005; Sorolla et al., 2008; Kim et al., 2010; Lin et al., 2011b）。

3. mHtt與聽(tīng)力功能的關(guān)系：

   • mHtt聚集可能影響許多轉(zhuǎn)錄因子，并引發(fā)線粒體功能障礙，導(dǎo)致細(xì)胞色素C的釋放和氧化應(yīng)激（Kim and Kim, 2014）。腦型肌酸激酶（CKB）在耳蝸毛細(xì)胞和韌帶中對(duì)聽(tīng)覺(jué)功能至關(guān)重要，其缺失可能與亨廷頓舞蹈癥(HD)相關(guān)的聽(tīng)覺(jué)功能障礙有關(guān)。CKB敲除小鼠表現(xiàn)出高音頻聽(tīng)力喪失，這種喪失可以通過(guò)飲食補(bǔ)充肌酸恢復(fù)（Shin et al., 2007; Lin et al., 2011c）。

結(jié)論與展望

亨廷頓舞蹈癥的聽(tīng)覺(jué)功能障礙已被臨床研究所確認(rèn)，這些障礙包括聽(tīng)力損失和聽(tīng)覺(jué)處理功能的紊亂。延遲的聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)電位（ERPs）可能是亨廷頓舞蹈癥(HD)的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)。目前尚未達(dá)成一致意見(jiàn)，關(guān)于聽(tīng)覺(jué)感知、處理或辨別是否單獨(dú)存在或共同存在于亨廷頓舞蹈癥(HD)中，需要更多的研究目標(biāo)、詳細(xì)的聲學(xué)測(cè)量和具體的聽(tīng)覺(jué)評(píng)估。

在亨廷頓舞蹈癥(HD)小鼠模型中，聽(tīng)力損失常常出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)缺陷之前，并隨著亨廷頓舞蹈癥(HD)的進(jìn)展而加重。R6/2-亨廷頓舞蹈癥(HD)小鼠和亨廷頓舞蹈癥(HD)h(CAG)150小鼠都表現(xiàn)出顯著的聽(tīng)力損失，尤其是在低頻率和高頻率范圍內(nèi)。未來(lái)的研究應(yīng)包括對(duì)中央聽(tīng)覺(jué)通路（如耳蝸核、上橄欖核和聽(tīng)覺(jué)皮層）的病理學(xué)評(píng)估，以確定聽(tīng)覺(jué)相關(guān)的病變，并指導(dǎo)亨廷頓舞蹈癥(HD)患者及高風(fēng)險(xiǎn)人群的聽(tīng)覺(jué)檢測(cè)。通過(guò)深入研究亨廷頓舞蹈癥(HD)的聽(tīng)力障礙及其機(jī)制，我們有望為亨廷頓舞蹈癥(HD)的早期診斷和個(gè)體化治療提供新的見(jiàn)解。