【佳學(xué)基因檢測】阿爾茨海默病與耳聾的基因檢測

基因檢測導(dǎo)讀

阿爾茨海默?。ˋD）是一種進展性神經(jīng)退行性疾病，是最常見的癡呆癥類型。根據(jù)最新的研究數(shù)據(jù)，65歲以上的成年人中每十人中就有一人受其影響，且發(fā)病率隨著年齡的增長而增加。晚發(fā)型阿爾茨海默?。↙OAD）是指65歲之后發(fā)病的阿爾茨海默病，占所有病例的約94%。阿爾茨海默病的早期癥狀主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶能力的逐漸減退，隨后認(rèn)知能力和執(zhí)行功能也會受到影響。除了認(rèn)知障礙外，AD患者通常還會出現(xiàn)聽覺處理上的困難，包括聲音的感知和語義處理障礙。

聽力損失與阿爾茨海默病的關(guān)系

自1980年代以來，關(guān)于聽力損失與阿爾茨海默病之間的關(guān)系已有大量討論。研究表明，認(rèn)知損傷通常伴隨有聽力下降，而聽力損失又可能增加認(rèn)知衰退和阿爾茨海默病的風(fēng)險（Gallacher et al., 2012; Hung et al., 2015; Panza et al., 2015; Fortunato et al., 2016; Ford et al., 2018）。例如，F(xiàn)ord et al.（2018）估計中年時期的聽力損失可能占全球癡呆病例的9.1%。Lin et al.（2011a）發(fā)現(xiàn)，每增加10 dB的聽力閾值，癡呆的風(fēng)險增加約20%，輕度、中度和重度聽力損失的風(fēng)險比分別為1.89、3.00和4.94。Taljaard et al.（2016）的薈萃分析表明，聽力損失與認(rèn)知能力下降呈負(fù)相關(guān)，并且接受聽力干預(yù)可以改善認(rèn)知結(jié)果。

阿爾茨海默病的病理機制

阿爾茨海默病的典型病理特征包括淀粉樣β（Aβ）肽的聚集和神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）的形成（Uhlmann et al., 1986）。在淀粉樣病理通路中，淀粉樣前體蛋白（APP）被β-分泌酶和γ-分泌酶切割，釋放的Aβ肽在細(xì)胞外聚集形成淀粉樣斑塊，并啟動一系列病理過程和神經(jīng)退行性變化。Tau蛋白在神經(jīng)元的發(fā)育中起關(guān)鍵作用，其過度磷酸化導(dǎo)致NFTs的形成。Aβ肽和NFTs的積聚會引發(fā)細(xì)胞功能障礙、突觸喪失和神經(jīng)退行性變（Guo et al., 2017; Makin, 2018）。

阿爾茨海默病可以分為家族性（FAD）和散發(fā)性（SAD）兩種類型。家族性阿爾茨海默病占5%病例，具有常染色體顯性遺傳模式。APP、PSEN1（Presenilin 1）和PSEN2（Presenilin 2）基因的突變與家族性阿爾茨海默病的發(fā)生相關(guān)，這些突變改變了APP的處理，誘發(fā)了Aβ的形成，并進而啟動了tau病理。相對而言，90%以上的阿爾茨海默病病例為散發(fā)性，通常表現(xiàn)為晚發(fā)型阿爾茨海默病（Piaceri et al., 2013）。散發(fā)性阿爾茨海默病唯一確認(rèn)的風(fēng)險基因是載脂蛋白E（APOE），它編碼一種可以與淀粉樣前體蛋白結(jié)合的脂蛋白。APOE的ε4等位基因與阿爾茨海默病風(fēng)險顯著相關(guān)，無論是純合子還是雜合子。超過60%的散發(fā)性病例與APOE無關(guān)，表明遺傳和環(huán)境因素的交互作用可能導(dǎo)致散發(fā)性阿爾茨海默病的發(fā)生（Verghese et al., 2011）。盡管沒有APOE突變的散發(fā)性阿爾茨海默病也顯示出類似的神經(jīng)病理變化，表明Aβ斑塊可能是tau病理的推動力，但并不是唯一因素（van der Kant et al., 2020）。

阿爾茨海默病與聽力損失的基因檢測

基因檢測在阿爾茨海默病和聽力損失的研究中扮演著重要角色。基因檢測不僅可以幫助識別潛在的遺傳風(fēng)險，還可以揭示疾病的發(fā)病機制。以下是阿爾茨海默病與聽力損失相關(guān)的幾種關(guān)鍵基因和機制。

1. APOE基因：

   • APOE基因是阿爾茨海默病的一個重要遺傳風(fēng)險因素。APOE的ε4等位基因與阿爾茨海默病的風(fēng)險顯著相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，APOEε4等位基因的攜帶者在老年期常常表現(xiàn)出更高的聽力損失風(fēng)險，這可能是由于APOE在Aβ的代謝和清除中的作用（Verghese et al., 2011）。

2. APP、PSEN1和PSEN2基因：

   • 這些基因的突變與家族性阿爾茨海默病相關(guān)，影響APP的處理和Aβ的形成。盡管這些突變在散發(fā)性阿爾茨海默病中不常見，但它們提供了有關(guān)Aβ斑塊形成機制的關(guān)鍵線索。基因檢測可以幫助識別這些突變，尤其是在家族性阿爾茨海默病的病例中（Piaceri et al., 2013）。

3. 耳聾相關(guān)基因：

   • 聽力損失與阿爾茨海默病的關(guān)系可能與耳聾相關(guān)基因的變異有關(guān)。例如，耳聾相關(guān)的GJB2（編碼connexin 26）基因突變可能與阿爾茨海默病的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)。雖然這些基因主要與遺傳性耳聾相關(guān)，但它們的變異可能影響聽力，并進而影響阿爾茨海默病的風(fēng)險。

阿爾茨海默病的動物模型與聽力損失

研究者使用多種阿爾茨海默病小鼠模型來探索聽力損失及其機制。這些模型包括：

1. 5xFAD小鼠：

   • 5xFAD小鼠具有五種FAD相關(guān)的基因突變，能夠快速產(chǎn)生Aβ沉積。研究發(fā)現(xiàn)，5xFAD小鼠在2個月時出現(xiàn)Aβ沉積，13個月時出現(xiàn)大量耳蝸毛細(xì)胞喪失（O’Leary et al., 2017）。這種模型幫助揭示了Aβ沉積如何影響聽力。

2. APP/PS1小鼠：

   • APP/PS1小鼠表現(xiàn)出Aβ沉積和相關(guān)的聽力損失。研究表明，APP/PS1小鼠的聽覺功能在神經(jīng)病理變化之前就已發(fā)生改變，提示聽力測試可能作為阿爾茨海默病的非侵入性檢測工具（Liu et al., 2020）。

3. 3xTg-AD小鼠：

   • 3xTg-AD小鼠表達三種與AD相關(guān)的轉(zhuǎn)基因，其病理發(fā)展類似于FAD患者。研究發(fā)現(xiàn)，3xTg-AD小鼠在9-12個月時SGN（螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞）的密度減少（Wang and Wu, 2015）。這種模型有助于理解AD相關(guān)的神經(jīng)炎癥和聽力損失。

4. 雙轉(zhuǎn)基因小鼠：

   • Omata等（2016）建立了過表達Aβ肽的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)高頻聽力損失發(fā)生在4個月時，并且與耳蝸的基底毛細(xì)胞喪失有關(guān)。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，雖然tau病理模型未顯示顯著的聽力功能障礙，但雙轉(zhuǎn)基因小鼠的聽力損失更加嚴(yán)重，提示Aβ沉積是聽力缺陷的基礎(chǔ)病理因素（Omata et al., 2016）。

結(jié)論與展望

阿爾茨海默病與聽力損失之間的關(guān)系復(fù)雜且具有挑戰(zhàn)性?，F(xiàn)有的研究表明，聽力損失可能是阿爾茨海默病的一個獨立風(fēng)險因素，并且聽力損失與阿爾茨海默病的進展有一定關(guān)聯(lián)。盡管多項臨床和動物模型研究已揭示了二者之間的關(guān)聯(lián)，但仍存在諸多研究缺陷，包括實驗設(shè)計中的重要信息遺漏和研究結(jié)果的差異。未來的研究應(yīng)致力于建立標(biāo)準(zhǔn)化的觀察標(biāo)準(zhǔn)，以全面了解AD相關(guān)的聽力損失，并進一步探索基因檢測在早期診斷和個體化治療中的潛力。

通過不斷改進基因檢測技術(shù)和深入理解相關(guān)機制，我們有望在阿爾茨海默病的預(yù)防、診斷和治療方面取得新的突破。