【佳學(xué)基因檢測(cè)】唇裂、腭裂、唇腭裂遺傳嗎？如何阻斷？

唇腭裂是一種最常見的出生缺陷，可以唇裂或腭裂其中一種形式單獨(dú)出現(xiàn)，也可以唇裂和腭裂兩種形式共同出現(xiàn)。它們也能夠與其它畸形一起發(fā)生，形成一種綜合癥。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，共有超過350種具有不同臨床表現(xiàn)的唇腭裂綜合征，而且大約每500到1000名新生兒中就有一例出現(xiàn)。唇裂，伴有或不伴有腭裂（CL/P），都是人類常見的一種先天性畸形。自古就有，而用自從開始在人類中出現(xiàn)，就會(huì)附會(huì)以不同的解釋。其中的一些是經(jīng)驗(yàn)的積累，另外是關(guān)于其發(fā)生的猜測(cè)?？偟膩碚f， 不具備分子生物學(xué)或者是基因解碼知識(shí)的人，即使是臨床醫(yī)生，也會(huì)認(rèn)為唇腭裂與基因無(wú)關(guān)，但是基因解碼是一種比基因檢測(cè)更為先進(jìn)的理解基因作用的知識(shí)和技術(shù)體系，更清楚地揭示這種畸形是基因的作用方式發(fā)生異常的結(jié)果。

什么是唇裂？

唇腭裂是一個(gè)通俗的說法，它是指在人的是唇和顎部有裂口。其實(shí)這個(gè)名稱并不能代表顱面部全部先天畸形。還包括牙槽突裂，另外還有有效性的唇裂還包括鼻底的裂開。再有由于牙槽突裂的存在，還會(huì)導(dǎo)致牙齒在發(fā)育當(dāng)中的一個(gè)畸形。這種畸形它會(huì)影響到口腔和面部的很多的器官和功能。另外由于腭裂存在，還會(huì)影響到患者的聽力。因此唇腭裂畸形是系統(tǒng)性、可能會(huì)影響多個(gè)方面的病變。這種病變一般來說是由于在發(fā)育過程中，由某種因素而導(dǎo)致形成口腔和面部發(fā)育的一些生發(fā)中心沒有正常的連接和融合所導(dǎo)致的。唇腭裂是一種非常常見的先天的頜面部的發(fā)育畸形，一般來說在正常人群里面就達(dá)到1-2‰。亞州人群高于非洲人群?；蛘呤?00-700個(gè)人當(dāng)中就會(huì)有一個(gè)唇腭裂小孩的發(fā)生。這種唇腭裂會(huì)在妊娠前的前三個(gè)月就出現(xiàn)，由于各種各樣的因素，而影響胚胎的發(fā)育。這種畸形會(huì)影響到我們小朋友，除了形態(tài)和功能以外，它的影響還是非常深遠(yuǎn)。包括未來的發(fā)音，還有頜面部骨骼的發(fā)育，還有外形和功能的一些畸形和不正常。還有可能會(huì)影響到他參與社會(huì)行為，一些社會(huì)交往，反過來還會(huì)影響他的心理發(fā)育。因此這種唇腭裂的畸形是需要我們特別關(guān)注的。在胚胎發(fā)育的早期，唇、腭是由兩側(cè)組織往身體中線融合起來的，若不能正常融合，就會(huì)產(chǎn)生各種不同部位的裂縫，單純嘴唇裂開，稱為唇裂，既有唇部裂開又有腭部裂開稱為唇腭裂，有時(shí)僅口腔內(nèi)腭部裂開而外部正常，則稱為腭裂。

什么是腭裂？

在胚胎發(fā)育的早期，唇、腭是由兩側(cè)組織往身體中線融合起來的，若不能正常融合，就會(huì)產(chǎn)生各種不同部位的裂縫，單純嘴唇裂開，稱為唇裂，既有唇部裂開又有腭部裂開稱為唇腭裂，有時(shí)僅口腔內(nèi)腭部裂開而外部正常，則稱為腭裂。

什么是唇腭裂？

在胚胎發(fā)育的早期，唇、腭是由兩側(cè)組織往身體中線融合起來的，若不能正常融合，就會(huì)產(chǎn)生各種不同部位的裂縫，單純嘴唇裂開，稱為唇裂，既有唇部裂開又有腭部裂開稱為唇腭裂，有時(shí)僅口腔內(nèi)腭部裂開而外部正常，則稱為腭裂。

唇腭的發(fā)育過程

在胎兒發(fā)育的第四周開始形成唇和腭結(jié)構(gòu)。遷移的神經(jīng)嵴細(xì)胞與中胚層細(xì)胞結(jié)合，形成第一咽弓并進(jìn)而分化成五個(gè)不同突（內(nèi)鼻突、外鼻突、額鼻突、上頜突和下頜突）組成的面部器管芽。一旦面部突起形成，鼻板內(nèi)陷形成內(nèi)鼻突（MNP）和外鼻突（LNP）。上頜突最初向內(nèi)側(cè)生長(zhǎng)，將外鼻突（LNP）推向上側(cè)。在妊娠的第六周和第七周，上頜突相互融合，同時(shí)也與側(cè)腭和內(nèi)鼻突（MNPs）融合，形成上唇和初級(jí)腭。融合缺陷、突起生長(zhǎng)失敗導(dǎo)致涉及上唇、牙槽和/或原發(fā)性腭裂。 胚胎發(fā)生第7周開始發(fā)育第二腭；上頜突最初生長(zhǎng)為腭架，腭架垂直向?qū)Ψ揭苿?dòng)。在正常生長(zhǎng)后，它們?cè)谏囝^上方的水平位置定居，這需要大量的細(xì)胞外重塑。然后腭板在中線前后融合，就像拉鏈一樣形成中線上皮縫（MES）。MES的解體是維持腭融合所必需的，這可能涉及細(xì)胞凋亡、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和細(xì)胞遷移。次腭的有效融合導(dǎo)致口腔和鼻腔的有效分離。腭裂可由任何一個(gè)步驟的失敗引起，包括腭架抬高、細(xì)胞遷移或融合。 綜上所述，在唇腭發(fā)育過程中，細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞融合、細(xì)胞凋亡、EMT、細(xì)胞外重塑等多種細(xì)胞機(jī)制以協(xié)調(diào)的方式參與唇腭發(fā)育。因此，在唇腭發(fā)育過程中參與這些過程的基因的破壞可能導(dǎo)致OFC。（科技文獻(xiàn)支持）

關(guān)于唇腭裂產(chǎn)生的幾種說法？

引起口腔頜面部裂的病因即有環(huán)境方面的原因，也有基因突變引起的胎兒的早期胚胎發(fā)育障礙。不同的患者可能具有各不相同的病因，其病因復(fù)雜多樣。孕婦在懷孕期間吸煙是公認(rèn)的口面部裂的危險(xiǎn)因素。據(jù)估計(jì)，通過消除孕婦吸煙可以避免6.1%（95%可信區(qū)間[CI]=4.4–7.7%）的口面部裂，被動(dòng)或“二手”接觸似乎也是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。母親飲酒所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果不太一致，但是短時(shí)間內(nèi)大量飲酒（如“狂飲”）會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)。影響廣泛的因素，如社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位已被認(rèn)為是危險(xiǎn)因素，但很難從這種全面影響中區(qū)出母親的營(yíng)養(yǎng)因素和健康狀況。據(jù)報(bào)道，在妊娠早期服用一些處方藥會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)，如葉酸拮抗劑和其他具有抗葉酸特性的藥物會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)。

有趣的是，大量的研究表明遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素存在相互作用而改變口面部裂的風(fēng)險(xiǎn)。一些常見的環(huán)境因素，包括母親吸煙、飲酒和補(bǔ)充維生素（一種保護(hù)因素），提供了基因與環(huán)境（GxE）相互作用而影響唇腭裂發(fā)生的證據(jù)，盡管不同研究的結(jié)果并不總是一致的。雖然生物學(xué)上基因與環(huán)境的相互作用是非常合理的，但是通過研究再現(xiàn)這種相互作用并提供具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的證據(jù)是困難的。因此，證實(shí)和證偽基因與環(huán)境相互作用從而影響唇腭裂的產(chǎn)生仍然具有一定的難度。

口面部裂的出現(xiàn)表現(xiàn)出強(qiáng)烈的家族聚集性，這表明導(dǎo)致唇腭裂發(fā)生的病因中，基因序列的變化或者說是基因突變是主要的決定性的遺傳因素。Marazita和Leslie最近回顧了自18世紀(jì)以來口面部裂隙遺傳學(xué)研究的進(jìn)展和各人 累的資料。盡管進(jìn)行了幾十年的基因研究，但究竟有多少基因可以控制口面部裂的風(fēng)險(xiǎn)，以及它們是如何影響口面部裂風(fēng)險(xiǎn)的，還不能說有效研究清楚了。一般來說，家族中、近親中有唇腭裂狀況發(fā)生時(shí)，自己的孩子在未經(jīng)檢測(cè)進(jìn)行排除時(shí)，產(chǎn)生唇裂患者的風(fēng)險(xiǎn)大幅度增加。唇腭裂的遺傳風(fēng)險(xiǎn)研究表明，在一級(jí)親屬中存在唇裂（CL）伴或不伴腭裂病例（CL/P，即CL和CLP病例合并）的人，其罹患唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高32倍，CP病例親屬的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比基線風(fēng)險(xiǎn)高56倍。風(fēng)險(xiǎn)增加的情部隨著遺傳距離、血緣關(guān)系的遠(yuǎn)離的增加而降低：一級(jí)親屬（父母、兄弟姐妹和子女）的CL/P病例的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高，而二級(jí)親屬（兄弟姐妹同父異母，avuncular親屬和祖父母的風(fēng)險(xiǎn)要小得多）的風(fēng)險(xiǎn)低很多；三級(jí)親屬（表親和半avuncular親屬）的風(fēng)險(xiǎn)并不顯著高普通人群。當(dāng)在這些基于人群的研究之間調(diào)整排除規(guī)則和表型標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，兩者都給出了相似的強(qiáng)家族聚集模式，即與人普通人群的基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)相比，唇裂病例的親屬總是具有較高的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，隨著親屬間遺傳距離的增加，這一比例急劇下降。

采用用雙胞胎進(jìn)行的口面部裂的研究表明，與異卵雙生子（DZ或異卵）雙胞胎相比，同卵雙胞胎（MZ或同卵）雙胞胎的一致率更高，再次表明基因在控制唇腭裂的發(fā)生過程中的主要作用。顯然，由于同卵雙胞胎（MZ，單合子雙胞胎）具有相同的基因組、相同的基因組成，任何小于100%的一致性都表明口面裂的病因有一些非遺傳因素。盡管MZ雙胞胎始終表現(xiàn)出比DZ雙胞胎更大的唇腭裂發(fā)生一致，但是由基因控制產(chǎn)生的唇腭裂風(fēng)險(xiǎn)還是存在一些變化。就表明風(fēng)險(xiǎn)中的一些變異在遺傳控制下。Grosen等人發(fā)現(xiàn)MZ雙生子的符合率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于DZ雙生子（47%的MZ雙生子95%CI=31-64%，而DZ雙生子95%CI=4-14%的雙生子為8%）。這些一致性率估計(jì)出CL/P和CP的遺傳力（未觀察到的獨(dú)立基因引起的風(fēng)險(xiǎn)變異比例）分別為91%和90%。然而，由于MZ雙胞胎的一致性率是DZ雙胞胎的四倍以上，這些發(fā)現(xiàn)也提出了不同基因的特定組合（稱為“上位性”）在口面部裂病因中可能具有重要的作用。

雖然口面部裂風(fēng)險(xiǎn)明顯表現(xiàn)出強(qiáng)烈的家族聚集性，但它并沒有嚴(yán)格遵守孟德爾的遺傳規(guī)律，即使是在一個(gè)家族內(nèi)有多個(gè)成員患?。醇易逯杏袃蓚€(gè)或兩個(gè)以上成員患?。┲?，這幾十年來一直困擾著遺傳學(xué)家。將遺傳模型與家庭數(shù)據(jù)相匹配的分析方法統(tǒng)稱為“分離分析”，這一方法是人類遺傳學(xué)研究的基礎(chǔ)。這一分析方法最初是由R.A.Fisher，W.溫伯格和J.B.S.霍爾丹提出并采用。到了20世紀(jì)70年代，分離分析已經(jīng)發(fā)展到允許在“混合模型”框架內(nèi)進(jìn)行正式測(cè)試，同時(shí)考慮直接的孟德爾成分（即“主基因”）和更普遍的邊際“遺傳力”，反映許多獨(dú)立基因（統(tǒng)稱為“多基因”）的綜合效應(yīng)。20世紀(jì)70年代初至90年代初，對(duì)不同種族/民族進(jìn)行了大量的口面部裂分離分析。然而，總的來說，這種建模方法很少產(chǎn)生明確和可重復(fù)的結(jié)果，最合適的遺傳模型仍然是“多因素閾值模型”，它在定義遺傳機(jī)制時(shí)非常模糊，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)法區(qū)分單個(gè)主基因和多個(gè)“多基因”。這個(gè)多因素模型假設(shè)了風(fēng)險(xiǎn)的持續(xù)“遺傳責(zé)任”，加上可能影響風(fēng)險(xiǎn)的未指明的非遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。在這個(gè)非常普遍的模型下，可以估計(jì)“遺傳力”或歸因于任何數(shù)量的獨(dú)立常染色體基因的風(fēng)險(xiǎn)變異比例，但不可能估計(jì)這些獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)基因中任何一個(gè)的外顯率或等位基因頻率。

盡管如此，這一多因素閾值模型充分解釋了CL/P和CP風(fēng)險(xiǎn)的明顯性別差異（前者顯示受影響的男性明顯過剩，而后者有輕微過剩的女性，提示性別特異性閾值）和更嚴(yán)重病例親屬的更高風(fēng)險(xiǎn)（即雙側(cè)與單側(cè)CL/P）19。關(guān)系越來越遠(yuǎn)的病例親屬的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)急劇下降也有效符合多因素閾值模型，因?yàn)楣蚕淼任换虻母怕薀o(wú)論是一個(gè)基因、少數(shù)基因還是多個(gè)基因控制風(fēng)險(xiǎn)，血統(tǒng)相同都是不變的。然而，其他的解釋可能會(huì)對(duì)親屬造成同樣的風(fēng)險(xiǎn)。因此，即使是復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來模擬遺傳，也未能確定控制所有家族口面部裂風(fēng)險(xiǎn)的任何單一生物學(xué)機(jī)制；事實(shí)上，有人認(rèn)為，多個(gè)基因，也許2到6個(gè)獨(dú)立基因（可能多達(dá)14個(gè)）可以決定口面部裂的風(fēng)險(xiǎn)22。這種涉及口面部裂病因的多個(gè)不同基因的概念越來越多地被基因組研究的結(jié)果所證實(shí)，總結(jié)如下。

為什么為出現(xiàn)唇腭裂？

大部分致病原因未明，專家們也提出了多種可能性。例如：妊娠早期的病毒性感染、放射性輻射、水、空氣等社會(huì)公害污染、化學(xué)物質(zhì)、某些藥物甚至刺激、精神緊張等因素。在以往被臨床診療患者中，只有數(shù)量很少的患者可查到家族性因素。

父母中有一個(gè)人存在唇裂或者腭裂，孩子會(huì)得嗎？

父母中有一個(gè)存在唇裂、腭裂或者是唇裂伴腭裂時(shí)。孩子會(huì)不會(huì)得，取決于兩具具體的事實(shí)。第一是導(dǎo)致父親或者是母親產(chǎn)生唇腭裂的原因是什么？第二，形成某一個(gè)具體的孩子餓胚胎是否會(huì)從父母親那里得到導(dǎo)致唇腭裂的基因。但是，在自然生育的情況下，無(wú)法主動(dòng)選擇每一個(gè)胚胎的基因。如果事先知道導(dǎo)致唇腭裂產(chǎn)生的基因，則可以通過對(duì)形成的胎兒的胚胎的基因進(jìn)行檢測(cè)，從而確保孩子不再得唇裂或者是唇腭裂。

兄弟姐妹中有一個(gè)人有唇裂、或者是腭裂，自己生孩子會(huì)得嗎？

兄弟姐妹、堂姐妹及姨表兄妹中有一個(gè)有唇腭裂的發(fā)生。需要通過致病基因鑒定基因解碼明確唇腭裂的發(fā)生是否是由可遺傳的基因引起的。找到致病基因后，明確自己是否攜帶這一致病基因以及這一致病基因的遺傳模式。根據(jù)分析結(jié)果，可以清晰地知道自己生孩子是否會(huì)得唇腭裂。

家族中5代以內(nèi)有血緣關(guān)系的人中，沒有人得過唇腭裂，自己為什么有唇腭裂？

家族中5代以內(nèi)有血緣關(guān)系的人中，沒有得過唇腭裂，不代表家族這五代人的成員不攜帶有唇腭裂隱性致病基因。如果是父親中兩方在同一個(gè)基因上都攜帶有隱性唇腭裂致病基因，而自己又恰好從父親和母親那里獲得了這兩個(gè)隱性致病基因，自己就會(huì)得唇腭裂。從統(tǒng)計(jì)學(xué)上來講，自己的每一個(gè)兄妹在形成胚胎前，都有25%的概率。但是一旦形成授精卵，這個(gè)孩子得病或不得病的情況就要么接近0，要么接近100%。還有一種情況是，形成胎兒的胚胎只從父母那里獲得一個(gè)可以致病的隱性基因，但是由于在胎兒的發(fā)育過程中，或者是自發(fā)地產(chǎn)生突變，或者是受環(huán)境中病毒、抽煙、喝酒、藥物的影響而引入了新的突變。這時(shí)，從父母?jìng)鬟f過來的突變和發(fā)育過程中產(chǎn)生的突變共同作用，也會(huì)產(chǎn)生唇腭裂。相對(duì)于父母遺傳兩個(gè)致病基因突變，這處的可能性就要低很多。第三種情況是父母沒有任何致病基因突變，有效是在發(fā)育過程中產(chǎn)生的，這種的可能性就更低了。但是，生命是珍貴的。所以在孕前進(jìn)行基因解碼，消除父母基因組合帶來的悲劇，懷孕期間注意良好的生活習(xí)慣和生活環(huán)境，可以降低甚至是消除產(chǎn)生唇腭裂的可能性。

家族中從來沒有人得過唇腭裂，需不需要采取阻斷唇腭裂的措施？

家族中從來沒有人得過唇腭裂，在孕前和孕期注意避免環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)暴露的情況下，后代得唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)極低。但是，這只是一個(gè)概率統(tǒng)計(jì)。確切地消除影響，需在對(duì)夫妻二人進(jìn)行孕前遺傳病風(fēng)險(xiǎn)基因解碼，查看是否存在基因組合導(dǎo)致唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)。

為什么有人認(rèn)為唇腭裂不是由基因突變引起的？

為什么有人認(rèn)為唇腭裂不是遺傳的？

唇腭裂致病基因的研究進(jìn)展介紹

盡管唇腭裂很早就被人們注意并且熟知，F(xiàn)ogh Andersen從研究家族內(nèi)的CLP的發(fā)生，觀察到CLP患者的兄弟姐妹患唇裂伴腭裂或不伴腭裂的頻率增加，第一個(gè)為唇腭裂發(fā)生的基因原因提供了證據(jù)。這一看法通過先天性唇腭裂的家族性分布得到進(jìn)一步的證實(shí)?？死?middot;弗雷澤博士根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院主辦的CLP研討會(huì)的結(jié)果發(fā)表了一篇綜信，指出唇腭裂發(fā)生的病因確實(shí)是多因素的。隨后，對(duì)雙生子進(jìn)行分離分析研究，其中單卵雙生子的患病率（40%）高于雙卵雙生子（4%）,更強(qiáng)地支持了唇腭裂發(fā)生過程中的基因因素。

不同類型的遺傳研究創(chuàng)造了在缺乏明確遺傳模型的情況下繪制基因圖譜的機(jī)會(huì)。一般有兩種方法：“連鎖分析”和“關(guān)聯(lián)分析”。連鎖分析總是需要多個(gè)家系，對(duì)觀察到的遺傳標(biāo)記和控制家系內(nèi)受影響與未受影響表型的假設(shè)基因進(jìn)行共同分離測(cè)試，而關(guān)聯(lián)分析只是測(cè)試群體中受影響個(gè)體和未受影響個(gè)體樣本中標(biāo)記頻率的差異，這可以反映在人口水平上的聯(lián)系（稱為“聯(lián)系不平衡”）。連鎖分析是一種強(qiáng)有力的方法，用于在多個(gè)家系中定位符合明顯孟德爾模式的性狀的單個(gè)基因，但在定位復(fù)雜性狀（如口面部裂）的基因方面效果較差。

連鎖和關(guān)聯(lián)分析都可以用于一個(gè)遺傳標(biāo)記或分散在整個(gè)基因組中的許多遺傳標(biāo)記。重要的是，當(dāng)所分析的數(shù)據(jù)中存在多個(gè)致病性變體（在不同的基因組位置）時(shí)（多重家族或病例組和對(duì)照組），這兩種方法都可以用來積累證據(jù)，因此都可以有效地用于在全基因組水平上研究口面部裂。

2014年5月，基因解碼明確第8號(hào)染色體上的DNA序列與唇腭裂的發(fā)生有關(guān)

唇裂，伴有或不伴有腭裂（CL/P），是人類最常見的一種先天性畸形，大約每500到1000名新生兒中就有一例出現(xiàn)。2014年5月25日德國(guó)海德堡歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一段特定的DNA序列可以控制較遠(yuǎn)處的基因，影響面部的形成。這段序列位于染色體8q24的一段640kb的非蛋白質(zhì)編碼區(qū)域，與人類非綜合征性唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

初步的基因解碼表明，這一段由特定數(shù)目的堿基、按照特定的順序組成的基因序列可以控制較遠(yuǎn)處的基因，影響面部的形成。這一研究驗(yàn)證了基因解碼關(guān)于基因的新型定義，即基因的遺傳效應(yīng)不僅表現(xiàn)在直接控制蛋白質(zhì)的序列，也表現(xiàn)對(duì)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生、降解及作用方式的影響上。

佳學(xué)基因根據(jù)人體內(nèi)的基因序列的作用方式，通過拓展基因的概念，大幅度增加唇裂、腭裂的基因測(cè)序數(shù)量和基因突變的分析范圍，從而提高唇裂、腭裂等致病基因的檢出率?；蚪獯a新發(fā)現(xiàn)的這一唇腭裂基因通過控制兩種基因而影響這一生理畸形的產(chǎn)生：一是面部組成成分排列基因，二是面部構(gòu)成材料合成基因。由于這一段新發(fā)現(xiàn)的DNA序列，不直接控制蛋白質(zhì)的合成，需要采用一種特殊的基因解碼技術(shù)來建立它與唇腭裂的關(guān)系。

為了使這一個(gè)基因突變序列的解碼正確無(wú)誤，研究人員制備了缺乏這段DNA序列的轉(zhuǎn)基因小鼠，因?yàn)榛蛐蛄行∈蠛腿祟愔械淖饔梅绞椒浅Ｏ嗨疲虼诉@段序列很可能在兩個(gè)物種中具有相同的作用。他們發(fā)現(xiàn)，這些轉(zhuǎn)基因小鼠面部有輕微的變化，如一個(gè)更短的鼻子，也有一些小鼠發(fā)生唇裂?？茖W(xué)家們也利用這個(gè)小鼠模型來調(diào)查，胚胎發(fā)育期間發(fā)生了什么事情導(dǎo)致了這些變化。這一段位于人體第8號(hào)染色體上的DNA序列包含一些調(diào)控因子，這些調(diào)控因子可以控制發(fā)育面部中的Myc基因表達(dá)。刪除這一區(qū)段，會(huì)導(dǎo)致小鼠面部形態(tài)的輕微變化，偶爾發(fā)生CL/P。”在分子水平上，研究人員確定了幾個(gè)下游基因的錯(cuò)誤表達(dá)，強(qiáng)調(diào)了它們對(duì)顱面發(fā)育網(wǎng)絡(luò)的組合影響，和細(xì)胞促成未來上唇的一般代謝能力。這種雙分子病因，可以說明8q24區(qū)段對(duì)人類面部畸形的突出影響。研究人員發(fā)現(xiàn)，在缺乏該DNA片段的小鼠胚胎面部中，Myc大部分變得失活。這反過來又影響兩組基因：直接參與構(gòu)建面部的基因，和制造核糖體（細(xì)胞的蛋白質(zhì)生產(chǎn)工廠）的基因。后者的作用可以使發(fā)育中的上唇對(duì)其他遺傳疾病和環(huán)境因素（如在懷孕期間吸煙或飲酒）更敏感，這可能影響細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育。這是因?yàn)?，臉的發(fā)育，特別是上唇，通常是非常復(fù)雜的過程，需要胚胎中不同組的細(xì)胞，在正確的時(shí)間內(nèi)生長(zhǎng)和相互融合。如果參與的細(xì)胞其蛋白質(zhì)生產(chǎn)受阻——由于Myc基因活性降低——和其他負(fù)擔(dān)，就可能會(huì)破壞它們的生長(zhǎng)，增加腭裂這種畸形的可能性。對(duì)一系列因素（遺傳和環(huán)境因素）的易感性增加，可能是這段DNA序列變異和唇裂發(fā)生率兩者之間的聯(lián)系。

特異性AT-rich序列結(jié)合蛋白（SATB2）是一種與核基質(zhì)結(jié)合區(qū)結(jié)合的DNA結(jié)合蛋白。參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控和染色質(zhì)重塑過程。與人的SATB2相似，在一項(xiàng)動(dòng)物研究中，小鼠SATB2在發(fā)育中的腭裂中強(qiáng)烈表達(dá)。在2q32-q33處，負(fù)責(zé)與缺失和易位相關(guān)的顱面畸形的基因的鑒定中，只有一個(gè)基因組區(qū)域與孤立性腭裂的發(fā)生顯著相關(guān)，SATB2被確定為唇腭裂的致病基因。以腭裂、牙齦增生、輕度小頜畸形、全身性骨質(zhì)疏松和智力低下為特征的Glass綜合征，由SATB2基因突變引起。最近，利用唾液中的miRNAs發(fā)現(xiàn)SATB2基因參與了腭板和唇裂的發(fā)育過程。

B細(xì)胞白血病/淋巴瘤3

B細(xì)胞白血病/淋巴瘤3（BCL3）是一個(gè)原癌基因，定位于19q13.2，做為轉(zhuǎn)錄共激活因子通過NF-κB作用于靶基因。BCL3基因也顯示出與非綜合征性口面部裂（NSOCs）的強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)地包含患者及患者父母三人的家系研究表明，BCL3通過母體過度傳播的親本效應(yīng)影響CL/P的風(fēng)險(xiǎn)。在不同人群中的一些研究表明BCL3在NSCL/P的發(fā)生中起作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BCL3參與了細(xì)胞增殖的調(diào)控，細(xì)胞周期調(diào)控可引起面部形成障礙。一項(xiàng)研究也報(bào)道了BCL3在CLP病因中對(duì)血管生成相關(guān)基因的貢獻(xiàn)。50然而，在印度人口的多代家庭中未發(fā)現(xiàn)BCL3基因與NSCLP的關(guān)聯(lián)。

遠(yuǎn)端同源框4

遠(yuǎn)端同源異型盒4（DLX4）屬于DLX基因家族，含有同源異型盒轉(zhuǎn)錄因子，在顱面發(fā)育和腭裂發(fā)生中起重要作用。它位于染色體17q21.33上，可導(dǎo)致15型口面部裂（OFC15）和唇腭裂。在一項(xiàng)動(dòng)物研究中，DLX基因?qū)е铝穗窳?，顯示了這些基因在顱面形態(tài)發(fā)生中的重要性。對(duì)一對(duì)患有雙側(cè)CLP的西班牙裔母子進(jìn)行的全外顯子組測(cè)序研究證實(shí)DLX4是導(dǎo)致口腔裂的一個(gè)潛在原因。最近的一項(xiàng)研究表明，遠(yuǎn)端less 4（DLX4）基因單核苷酸多態(tài)性與非綜合征性口面部裂無(wú)相關(guān)性，因此在解釋非綜合征性口面部裂的病因時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

配對(duì)盒基因9型

配對(duì)盒基因9（PAX9）是配對(duì)盒（PAX）轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，包含配對(duì)盒結(jié)構(gòu)域、八肽和配對(duì)型同源結(jié)構(gòu)域。它在神經(jīng)嵴和胎兒發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用。PAX9位于染色體14q13.3上，由5個(gè)外顯子組成，與牙齒和腭的形成有關(guān)。牙發(fā)育不全和腭裂在PAX9缺陷小鼠上發(fā)現(xiàn)。

Schuffenhauer等人首先報(bào)道了PAX9在雙側(cè)CLP患者中的作用。對(duì)2個(gè)大家族和4個(gè)無(wú)關(guān)家族的PAX9基因進(jìn)行連鎖分析，結(jié)果表明，牙本質(zhì)發(fā)育不全主要累及磨牙，提示突變的PAX9蛋白在DNA結(jié)合方面存在功能缺陷，以及PAX9的功能喪失，導(dǎo)致在牙列的形態(tài)發(fā)生和隨后的牙齒發(fā)育不全過程中單倍體不足。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PAX9突變可能增加有或無(wú)腭裂的非綜合征型唇裂的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)使用了未混合的NS-CPO和NS-CLO亞型的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），表明PAX9是中國(guó)人群中NS-CPO的一個(gè)強(qiáng)大遺傳因子。PAX9單核苷酸多態(tài)性rs12885612和rs12881248的突變分析表明，PAX9是中國(guó)西部漢族人群中一個(gè)很值得研究的NS-CLO易感基因。

網(wǎng)絡(luò)蛋白1（NTN1）

netrin1（OMIM:601614）位于染色體17p13.1上，是層粘連蛋白相關(guān)分泌蛋白家族成員。其功能包括軸突引導(dǎo)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞遷移、血管生成和半規(guī)管形成。

NTN1在細(xì)胞中高水平表達(dá)，這些細(xì)胞聚集在一起形成融合板，這是形成半規(guī)管的先決條件。在netrin1突變小鼠中，融合板的形成受到嚴(yán)重影響，它刺激耳周間充質(zhì)細(xì)胞的增殖，然后將上皮細(xì)胞壁推到一起形成融合板。它影響顱面區(qū)域的發(fā)育，已被證明在胚胎發(fā)生過程中在調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移中起重要作用，并且在腭架的內(nèi)側(cè)邊緣和口腔側(cè)也有表達(dá)。

由多個(gè)研究小組收集了來自歐洲、美國(guó)、中國(guó)和菲律賓的亞歐血統(tǒng)樣本1409個(gè)患者及患者父母組成的家系進(jìn)行GWAS研究，發(fā)現(xiàn)NTN1在NSCLP的病因中起作用。一項(xiàng)NTN1病例對(duì)照研究，確定SNP（rs9788972）是中國(guó)北方人群NSOCs易感性的危險(xiǎn)位點(diǎn)。
 

T盒轉(zhuǎn)錄因子22

T-box 22（TBX22）基因編碼參與發(fā)育過程調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，在人類腭裂發(fā)生中起著重要作用。它包含八個(gè)編碼外顯子。TBX22引起X連鎖腭裂，其特征是孤立性腭裂和舌強(qiáng)直。它在發(fā)育中的腭架和舌基部以及升高高到舌上方的水平位置之前的區(qū)域表達(dá)。

全基因組連鎖分析表明TBX22在NSCLP的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。此外，在偶發(fā)的CPO患者中發(fā)現(xiàn)TBX22突變。它在牙齒和上唇發(fā)育中起著重要作用，導(dǎo)致牙齒缺失和唇裂。DNA甲基化研究表明，腭裂易感基因Tbx22與基因表達(dá)相關(guān)，可能是腭裂融合發(fā)育失敗的原因，最終導(dǎo)致腭裂的形成。
 

脊髓灰質(zhì)炎病毒受體樣蛋白1型

脊髓灰質(zhì)炎病毒受體樣1蛋白一型（PVRL1）又稱為NECTIN1（nectin cell adhesion molecule 1），屬于免疫球蛋白樣粘附分子的nectin亞家族，參與細(xì)胞間粘附。它在上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞粘附連接和緊密連接的組織中起著重要作用。在發(fā)育過程中，腭架和腭上皮緊密接觸并融合在一起。PVRL1在腭發(fā)育過程中起著重要作用，據(jù)報(bào)道，其遺傳變異與CLP有著密切的關(guān)系。與PVRL1相關(guān)的疾病包括唇腭裂外胚層發(fā)育不良綜合征（CLPED）和單純皰疹。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，PVRL1表達(dá)于腭架內(nèi)側(cè)邊緣上皮和皮膚表面上皮位置，與CLPED的臨床表型相對(duì)應(yīng)；在人類中，PVRL1基因突變是以色列和巴西CLPED家系的致病基因。有趣的是，在土耳其NSCLP患者中發(fā)現(xiàn)了委內(nèi)瑞拉北部與NSCLP相關(guān)的PVRL1（W185X）雜合突變和PVRL1基因的兩個(gè)新變體。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中，PVRL1表達(dá)于腭架內(nèi)側(cè)邊緣上皮和皮膚表面上皮位置，與CLPED的臨床表型相對(duì)應(yīng)；在人類中，PVRL1基因突變導(dǎo)致以色列和巴西人產(chǎn)生CLPED。
 

唇腭裂相關(guān)跨膜蛋白1型

唇腭裂相關(guān)跨膜蛋白1型（CLPTM1）是一種調(diào)節(jié)GABA-A受體（如GABRA1）和調(diào)節(jié)抑制性突觸強(qiáng)度的跨膜蛋白。它位于染色體19q13.3上，在T細(xì)胞發(fā)育中起作用。CLPTM1基因突變提示該基因區(qū)的一個(gè)調(diào)控元件受到影響，并與口面部裂的發(fā)生有關(guān)。然而，一些研究與CLPTM1在NSCL/P病因中的作用相矛盾，因?yàn)樵谶x擇在日本和愛爾蘭人群中檢測(cè)的CLPTM1單核苷酸多態(tài)性中沒有發(fā)現(xiàn)與口裂相關(guān)的證據(jù)。
 

MAF-bZIP轉(zhuǎn)錄因子B

MAF-bZIP轉(zhuǎn)錄因子B（MAFB）基因編碼一種堿性亮氨酸拉鏈（bZIP）轉(zhuǎn)錄因子，在家族特異性造血調(diào)控中起重要作用。它位于染色體20q11.2上，由一個(gè)外顯子組成，跨度約為3 kb。在一項(xiàng)小鼠研究中，MAFB在腭融合過程中在腭架和內(nèi)側(cè)緣上皮（或MEE）中表達(dá)。MAFB基因突變引起多中心性腕掌骨溶解綜合征和Duane退縮綜合征3型伴或不伴耳聾。

歐洲和亞洲人群中的一些GWAS確定了MAFB在NS-CLP中的作用。不同的系統(tǒng)回顧和meta分析證實(shí)，不同人群中MAFB基因單核苷酸多態(tài)性（rs13041247）與NSCL/P風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；然而，這種關(guān)聯(lián)在東亞或高加索人群中并不顯著，而MAFB的單核苷酸多態(tài)性rs17820943和rs6072081在東亞人群中被發(fā)現(xiàn)與NSCLP相關(guān)。

其他可能的致病基因

多種遺傳學(xué)方法已經(jīng)鑒定出位于不同染色體上的多個(gè)基因，與NSCLP的病因有關(guān)。隨著遺傳學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，NSCLP基因變異的發(fā)現(xiàn)成為可能。FGFR1、TFAP2A、GSTT1、受體樣酪氨酸激酶（RYK）和ABCA4等基因也被發(fā)現(xiàn)與NSCLP相關(guān)。

Riley等人評(píng)估了參與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）信號(hào)通路的基因，并鑒定了NSCLP家族中FGFR1基因的功能損傷，提示FGF信號(hào)通路可能參與了多達(dá)3-5%的NS唇腭裂。Xu等報(bào)道了中國(guó)人Kallmann綜合征男性唇腭裂患者FGFR1基因的突變。位于6p24區(qū)域的TFAP2A與口面部裂有關(guān)。Davies等人報(bào)道了一例腭裂、小后顎畸形、額葉隆起、鼻梁扁平、寬大、耳低、發(fā)育遲緩的患者。然而，在中國(guó)北方和印度人群中發(fā)現(xiàn)TFAP2A和NSCLP之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。S-谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶T1（GSTT1）在吸煙副產(chǎn)物的解毒和分泌中起重要作用，如果妊娠期暴露于吸煙副產(chǎn)物中，這種酶的缺乏可能導(dǎo)致NSCLP的更大風(fēng)險(xiǎn)。 Hozyasz等人認(rèn)為，母親基因組中GSTT1的純合缺失可能會(huì)增加生下NSCLP患兒的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，RYK基因的突變也被發(fā)現(xiàn)與口面部裂有關(guān)。Scapoli等人報(bào)道了γ-氨基丁酸受體β-3（GABRB3）和CLP之間的顯著連鎖不平衡，這一發(fā)現(xiàn)與先前報(bào)道的小鼠模型數(shù)據(jù)一致。此外，Baroni等人和Carter等人報(bào)告了不同人群中GABRB3與口腔裂的關(guān)系。ATP結(jié)合盒亞家族A成員4（ABCA4）編碼ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體。一些全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)（GWAS）表明ABCA4在NSCLP中的作用，在亞洲樣本中有更有力的證據(jù)。已知ABCA4可引起常染色體隱性遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病Stargardt病。Beaty等人的GWAS和一個(gè)病例-父母三組研究證實(shí)了ABCA4基因與NSCLP的相關(guān)性，其他一些研究也報(bào)道了ABCA4在巴西和中國(guó)北方漢族人群CL/P病因中的潛在作用。

基因因素如何影響唇腭裂的發(fā)生？

OFCs的病因?qū)W包括遺傳因素、環(huán)境影響和基因與環(huán)境的相互作用，這些都是導(dǎo)致其易感性的原因?？茖W(xué)文獻(xiàn)證據(jù)表明，環(huán)境因素如母親吸煙和飲酒、抗癲癇藥物、母親葉酸缺乏、感染、血緣關(guān)系和地理位置是非綜合征型唇腭裂的危險(xiǎn)因素。

遺傳學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與CLP相關(guān)的多個(gè)基因和位點(diǎn)。鑒定導(dǎo)致NSCLP的特異性遺傳變異導(dǎo)致了我們對(duì)OFC分子發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步了解。

唇腭裂患者做完整形手術(shù)后再生孩子，會(huì)不會(huì)消除遺傳風(fēng)險(xiǎn)

如果導(dǎo)致唇腭裂發(fā)生的原因是基因原因，對(duì)唇腭裂患者進(jìn)行整形手術(shù)、牙齒矯正手術(shù)及語(yǔ)言訓(xùn)練不能確保消除后代得病的風(fēng)險(xiǎn)。有效的方式是對(duì)患者進(jìn)行致病基因鑒定基因解碼，清楚明確的知道唇腭裂發(fā)生的基因原因并采用科學(xué)有效的生育方案。

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