【佳學基因檢測】唾液酸尿癥的發(fā)病原因、臨床表現(xiàn)及基因檢測分型結(jié)果

唾液酸糖綴合物的主要分解代謝途徑是溶酶體降解。在溶酶體中，唾液酸殘基依次被唾液酸酶（神經(jīng)氨酸酶）從糖鏈上去除，然后被轉(zhuǎn)運蛋白唾液酸蛋白運出溶酶體。 Sialin 是 SLC17 溶質(zhì)載體家族的成員，SLC17 溶質(zhì)載體家族是一組結(jié)構(gòu)相關(guān)的膜蛋白，是轉(zhuǎn)運蛋白主要促進超家族的一部分。 SLC17 家族蛋白具有多種重要的生物學功能，一些成員與遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)或代謝疾病有關(guān)。
 
唾液酸貯積病 (SASD) 是常染色體隱性遺傳性神經(jīng)退行性疾病，其特征是唾液酸在溶酶體中的過度儲存是由唾液酸蛋白的運輸缺陷引起的。兩種主要疾病代表這一組，即嬰兒唾液酸貯積病（ISSD，OMIM #269920）和在芬蘭流行的緩慢進展的成人形式，稱為 Salla ?。∣MIM #604369）。嬰兒唾液酸貯積?。?ISSD） 是一種更嚴重的形式，會導致早期致命的多系統(tǒng)疾病。常見癥狀是智力發(fā)育障礙、肌張力減退、發(fā)育遲緩以及部分患者的粗糙特征、癲癇發(fā)作、骨骼畸形、肝脾腫大和心臟肥大。此外，這種情況與非免疫性胎兒水腫有關(guān)。 Salla病的臨床癥狀包括眼球震顫、肌張力減退、共濟失調(diào)、早期精神運動遲滯和言語障礙。癲癇是一種常見特征，大腦和小腦萎縮、髓鞘形成不足和胼胝體發(fā)育不全是這些患者的典型表現(xiàn)。臨床進展緩慢，患者可終生存活。
 
1999 年，基因解碼基因檢測 SCL17A5 鑒定為編碼唾液酸蛋白的基因，并在唾液酸貯積病 (SASD)患者中發(fā)現(xiàn)了該基因的突變，從而確立了唾液酸尿癥基因檢測的科學依據(jù)。從那時起，基因檢測在更多的患者中發(fā)現(xiàn)了 SLC17A5 存豐更為廣泛的致病性變異，包括錯義和無義突變、剪接位點突變和缺失，為基因檢測和數(shù)據(jù)庫比對提供了基礎(chǔ)。與來自芬蘭和瑞典的個體特別相關(guān)的是 c.115C > T 轉(zhuǎn)換的頻率相對較高 (NM_012434.4; rs80338794)。這種錯義突變將高度保守的精氨酸變?yōu)榘腚装彼?(p.Arg39Cys)，并以純合形式導致經(jīng)典的緩慢進展的 Salla 表型。據(jù)報道，芬蘭此變體的估計載波頻率高達 1/200。其他對唾液酸蛋白功能具有更大破壞性影響的 SLC17A5 突變會導致 ISSD。被診斷患有中間性 Salla 病的個體通常具有復合雜合性 p.Arg39Cys 的一個等位基因和更嚴重的突變。
 
由于唾液酸儲存過多，唾液酸貯積病 (SASD)患者會在尿液中排出大量游離唾液酸，因此這一遺傳病和罕見病又被稱為唾液酸尿癥。與在芬蘭發(fā)現(xiàn)的高發(fā)病率相對應，該病也被稱為唾液酸尿癥芬蘭型。這些同一疾病的基因檢測名稱在《人的基因序列變化與人體疾病表征》中得到了很好的區(qū)分。因此，尿液中的唾液酸成為一種高效的標志物用于這些患者的生化診斷。與健康對照相比，經(jīng)典 Salla 患者在尿液中排出的游離唾液酸大約多 10 倍，而在 ISSD 患者中，這種升高甚至更高（大約是正常水平的 100 倍）。此外，還可以在組織樣本和培養(yǎng)的成纖維細胞中檢測到唾液酸的儲存。
 
佳學基因檢測案例集錦中記錄老一個患者，該患者在 SLC17A5 中存在新的內(nèi)含子轉(zhuǎn)座插入。該患者體液生化分析顯示尿液中游離唾液酸升高。身體細胞培養(yǎng)物所做的生化、生理功能分析揭示纖維細胞中的游離唾液酸升高，導致唾液酸貯積病 (SASD)的表型比 ISSD 和 Salla 病更溫和。結(jié)果進一步強調(diào)了當生化跡象指向某種診斷時將基因檢測分析擴展到非編碼區(qū)域的重要性。

(責任編輯：佳學基因)