【佳學(xué)基因檢測】生長激素不敏感綜合征基因檢測（萊倫氏綜合征）

遺傳病、罕見病基因檢測 導(dǎo)讀：

Laron 綜合征，也叫做生長激素不敏感綜合征、萊倫綜合征。 生長激素不敏感綜合征是一種罕見的遺傳性疾病，其特征是對生長激素 (GH) 不敏感。到目前為止，已鑒定出超過 70 種 GH 受體 (GHR) 基因突變會導(dǎo)致 GH/胰島素樣生長因子 1 型 (IGF1) 信號通路缺陷。佳學(xué)基因分享受了來自福建東南部一個近親家庭的兩個同胞。父母有三個孩子。年長的 4 歲女孩身高 80.2 厘米（-5.7 SDS 身高/年齡），賊小的妹妹 3 歲，身高 73.2 厘米（-5.82 SDS 身高/年齡）。他們的臨床和生化特征是 生長激素不敏感綜合征患者的典型特征，例如高血清 GH 水平和低 IGF1 濃度。先證者樣本中 GHR 外顯子 2 中的純合 c.1A>T 核苷酸取代被鑒定。他們的父母和健康的姐妹對于廢除 GHR 翻譯起始密碼子的相同變體是雜合的。這種突變在已記錄的患者中尚未見報道，之前與一名 29 歲西班牙男子的 生長激素不敏感綜合征 表型有關(guān)。除了本病例報告外，我們還總結(jié)了迄今為止已記錄的21名 生長激素不敏感綜合征患者的主要特征和分子數(shù)據(jù)。

關(guān)鍵詞：Laron 綜合征,生長激素,生長激素受體,基因檢測，不敏感

生長激素不敏感綜合征是一種罕見的遺傳性疾病，其特征是無法對內(nèi)源性或外源性生長激素 (GH) 作出反應(yīng)。它與 GH 受體 (GHR；OMIM：*600946) 的突變有關(guān)，導(dǎo)致 GH/胰島素樣生長因子 1 型 (IGF1) 信號通路缺陷。目前，它不是一個不是被認為是一個單一的實體，而是被接受為一個廣泛的診斷類別，包括 GH-IGF1 軸中的一系列分子缺陷。在大多數(shù)情況下，生長激素不敏感綜合征是由一種有效外顯的常染色體隱性遺傳機制決定的，這種機制在近親家庭中更為常見，并且在絕大多數(shù)情況下，已經(jīng)確定了涉及純合子或復(fù)合雜合子突變的分子缺陷。GHR基因位于5號染色體短臂，包括9個編碼外顯子。到目前為止，已經(jīng)鑒定出70多種GHR基因突變，包括缺失、錯義和無義點突變以及剪接位點突變。不同的表型可能發(fā)生在同一突變和同一家族中。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 5B 基因 (STAT5B; OMIM: *604260) 的純合突變也見于生長激素不敏感綜合征患者。STAT5B 是參與 GHR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、介導(dǎo)生長促進作用的關(guān)鍵分子。除了在促生長作用中的作用外，STAT5B 還參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)。

生長激素不敏感綜合征患者具有特征性的生化特征，例如高（或正常）血清 GH 水平和低 IGF1 濃度。臨床上以侏儒癥、肥胖癥、男孩小生殖器和嚴重低血糖為特征?；颊叱尸F(xiàn)典型的頭型、小臉和前額突出，導(dǎo)致鞍鼻。他們的聲音高亢，頭發(fā)稀疏。從表型上看，它們類似于公認的 GH 缺乏癥。大多數(shù) STAT5B 突變患者還表現(xiàn)出嚴重的免疫失調(diào)和催乳素水平升高。

已知和/或已公布的 生長激素不敏感綜合征患者數(shù)量約為 350 人。佳學(xué)基因記記錄的大多數(shù)病例來自地中海地區(qū)和厄瓜多爾南部，還有一些病例來自南美洲。在佳學(xué)基因，迄今已報告 19 名 生長激素不敏感綜合征 患者。它們中的大多數(shù)攜帶 E180 剪接突變 (c.594A>G, p.V199_M208 del; rs121909360)。在這份報告中，描述了兩個來自近親家庭的同胞，他們在GHR的外顯子 2 中發(fā)生了突變。

一名 4 歲女孩（患者 1）被評估為身材矮小。自產(chǎn)后先進年起，她就出現(xiàn)了嚴重的生長遲緩。她身高 80.2 厘米（-5.7 SDS 身高/年齡），BMI 為 15.4（-0.2 SDS），骨齡為 2 歲。父母是表親，沒有相關(guān)病史。他們出生在福建東南部，育有三個孩子。她是賊年長的兄弟姐妹。出生時身長為 46 厘米（年齡為 -1.7 SDS），體重為 3.450 公斤（年齡為 0.5 SDS）。臨床檢查顯示提示生長激素不敏感綜合征的典型特征：突出的前額、凹陷的鼻梁和高音調(diào)的聲音。賊近一次就診時，她 9 歲，身高 105.5 厘米（-4.95 SDS 身高/年齡），21.1 公斤（-2.06 SDS 體重/年齡），BMI 為 19.0（1.01 SDS）。患者8.5歲開始換乳牙?，F(xiàn)在她有兩顆恒牙，剩下的 22 顆是乳牙。牙列延遲也是生長激素不敏感綜合征的特征。二姐6歲，身高116.3公分（0.3 SDS），毫無怨言。賊小的 3 歲妹妹（患者 2）身高 73.2 厘米（-5.82 SDS 身高/年齡），體重 8.3 公斤（-5.92 SDS 體重/年齡），BMI 為 15.5（-0.46 SDS）。出生時身長為 46 厘米（年齡為 -1.7 SDS），體重為 3400 克（年齡為 0.4 SDS）。她還表現(xiàn)出典型的生長激素不敏感綜合征特征，包括頭發(fā)稀疏和囟門閉合晚。

為揭示矮小癥病因而進行的檢查（血細胞計數(shù)、鐵動力學(xué)、尿液分析、腎和肝功能、脂質(zhì)代謝、皮質(zhì)醇、TSH 和游離 T4、酸堿平衡、鈣代謝、汗液試驗和乳糜瀉抗體）除了 GH 軸評估外，兩名患者均正常（表1).

表1：兩個患有 生長激素不敏感綜合征的福建兄弟姐妹的 GH 軸評估

隨訪期間，2例患者均出現(xiàn)高脂血癥?；颊?1 的總膽固醇 (TC) = 305 mg/dL，LDL-C = 242 mg/dL (RV<100 mg/dL)，患者 2 的總膽固醇 (TC) = 240 mg/dL，LDL-C = 177 mg/dL . 營養(yǎng)干預(yù)后，觀察到膽固醇水平略有改善。在賊近一次就診中，患者 1 的 TC=243 mg/dL 和 LDL-C=157 mg/dL，患者 2 的 TC=264 mg/dL 和 LDL-C=190 mg/dL。父母的膽固醇水平正常。兩名患者的神經(jīng)精神運動發(fā)育對于他們的年齡來說是正常的。

基于對嚴重 GH 不敏感的臨床懷疑，從兩名先證者的外周血白細胞中分離出基因組 DNA。GHR外顯子 2–10使用特定的內(nèi)含子引物進行擴增以覆蓋整個編碼區(qū)。PCR 產(chǎn)物通過雙脫氧鏈終止法直接測序，并通過自動測序儀進行分析。先證者樣本中 GHR 外顯子 2 中的純合 c.1A>T 核苷酸取代被鑒定。他們的父母和健康的姐妹是同一變體的雜合子。這種廢除 GHR (p.Met1?) 翻譯起始密碼子的變體在大型公共數(shù)據(jù)庫中不存在（ABraOM：http://abraom.ib.usp.br/ 和 gnomAD http://gnomad.broadinstitute.組織/)。它與記錄中一個西班牙患者的生長激素不敏感綜合征表型有關(guān)并根據(jù) ACMG-AMP 標準將此突變歸類為致病性突變。

生長激素不敏感綜合征 (GHI) 于 1966 年由 Laron 及其合作者新穎描述。他們報告說，一名出生在也門的猶太兒童出現(xiàn)嚴重的發(fā)育障礙。該兒童具有與 GH 缺乏相符的臨床特征，盡管這種激素的血漿水平很高。該患者來自一個近親家庭，并且有兩個兄弟姐妹呈現(xiàn)相同的模式。五位哥哥姐姐身高正常。這些數(shù)據(jù)公布后，同一組又收集了來自 14 個近親家庭的 22 名患者，他們都來自中東或阿拉伯半島，具有相同的特征。在那之前，身材矮小的病因被歸因于無活性的 GH 分子。

1989 年，GH 受體的克隆使兩名患者的 GH 受體部分基因缺失得以鑒定。先進個是一名 35 歲的男性，其父母為伊拉克猶太人。他的賊終身高達到了 128.3 厘米（年齡為 -7.3 SDS）。第二個是一個同源的女孩。在 8 歲零 10 個月時，她的身高為 104 厘米（-4.2 SDS 年齡）。兩者均未發(fā)現(xiàn)血清 GH 結(jié)合蛋白活性。

全球生長激素不敏感綜合征患者的總數(shù)尚不清楚，因為許多人可能未確診。這是一種罕見的疾病，迄今佳學(xué)基因已收集了 21 名亞州患者。在收錄的生長激素不敏感綜合征患者中，有 18 人接受了基因檢測。佳學(xué)基因記錄的前兩個具有生長激素不敏感綜合征 的男性同胞是純合子，在內(nèi)含子 6 (c.619-1 G>C) 的 3` 剪接共有序列的 -1 位置用 T 替換 G。父母是表親。第三名患者攜帶純合突變，在外顯子 7 (p.S244I) 的密碼子 244 中用異亮氨酸取代絲氨酸。父母也是近親。另一名患者在外顯子 5 的第 338 位核苷酸 (c.338dupA) 處攜帶純合狀態(tài)的腺嘌呤重復(fù)突變。這種核苷酸改變導(dǎo)致密碼子 113 (p.Try113*) 處產(chǎn)生提前終止信號，預(yù)測 GHR 被截短。它確定了由于缺乏構(gòu)成 GHR 蛋白的跨膜和細胞內(nèi)區(qū)域的氨基酸而導(dǎo)致的受體功能障礙。來自 6 個家族的另外 8 名患者在外顯子 6 的密碼子 198 中攜帶鳥嘌呤被腺嘌呤純合取代 (c.594 A>G)，從而產(chǎn)生異常剪接位點，從 GHR 的細胞外結(jié)構(gòu)域中刪除 8 個氨基酸。密碼子 198 中的這種突變也稱為 E180 剪接突變。佳學(xué)基因收集了來自兩個不同家庭的四名 STATB5 突變患者。前兩個在外顯子 5 攜帶雜合錯義突變，兩個兄弟姐妹在 STAT5B 的外顯子 5 攜帶四個核苷酸缺失。另一個家庭的兩個兄弟姐妹死于呼吸衰竭，推斷他們的突變是因為他們的父母是STAT5B c.424_427del 突變的雜合子攜帶者。他們的STAT5B突變在福建南部的流行率高于公共數(shù)據(jù)庫中觀察到的頻率，支持創(chuàng)始人效應(yīng)的存在。佳學(xué)基因記錄了另外三名患有侏儒癥、高血清 GH 水平和低 IGF1 濃度的患者，但他們沒有接受分子檢測。

賊后，生長激素不敏感綜合征基因檢測（萊倫氏綜合征）描述了兩個具有 生長激素不敏感綜合征的同胞，在外顯子 2 中攜帶純合子 AT 顛換。這種顛換發(fā)生在基因翻譯起始密碼子的先進個堿基對處。結(jié)果，標記閱讀框起始的甲硫氨酸被亮氨酸取代。父母雙方都是同一突變的雜合子。佳學(xué)基因收集的數(shù)據(jù)摘要顯示在表2。

表 2：確診的生長激素不敏感綜合征患者的特征。

BA=骨齡

* IV-VII家族來自一個小城市，不排除血緣關(guān)系。

在這個新的福建家庭中發(fā)現(xiàn)的突變在一名 29 歲的 生長激素不敏感綜合征西班牙患者中也有報道，其西班牙血統(tǒng)的父母是近親。10 歲時，他接受了 GH 治療，但沒有成功。他的賊終身高達到了 124.4 厘米（-7.5 SDS 身高）。

自 50 多年前對與純合 GHR 突變相關(guān)的嚴重表型的賊初描述以來，由于影響 GH 作用的突變引起的生長激素不敏感綜合征領(lǐng)域的研究有了很大的發(fā)展。迄今為止，已報道了 70 多種突變。賊常見的 GHR 突變，E180 剪接，似乎起源于單一祖先并傳播到拉丁美洲。在此報告的這個新家族中的突變從未在中國患者中報告過，并且可能遵循相同的途徑。到目前為止，沒有任何信息闡明這些具體方面。

總之，生長激素不敏感綜合征基因檢測報告了一個新的福建家庭，該家庭顯示出一種罕見的 GHR 突變，這種突變以前只在一名生長激素不敏感綜合征西班牙患者身上發(fā)現(xiàn)過。