【佳學基因檢測】希特林蛋白缺乏癥基因檢測基因檢測機構比較

基因檢測導讀：

希特林蛋白（Citrin）是一種鈣結合天冬氨酸-谷氨酸載體蛋白，由 SLC25A13 基因編碼，其突變可導致 citrin 缺乏癥，這是一種常染色體隱性遺傳病。 檸檬酸缺乏的表現(xiàn)包括檸檬酸缺乏引起的新生兒肝內膽汁沉積（NICCD：OMIM#605814）、檸檬酸缺乏引起的中間生長障礙和血脂異常以及成人II型瓜氨酸血癥（OMIM#603471）。新生兒肝內膽汁沉積 NICCD 是一種典型的代謝性疾病，會導致新生兒膽汁淤積。希特林蛋白缺乏癥患者在沒有通過基因檢測進行確診的情況下，會被診斷為新生兒肝內膽汁沉積、檸檬酸缺乏、生長障礙、血脂異常以及瓜氨酸血癥。基因檢測局限于醫(yī)生所診斷的疑似疾病類型，會導致沒有找到致病基因或疾病不是由基因引起的錯誤結果。

基因解碼是基因檢測的依據(jù)和全面性的一個因素

希特林蛋白（Citrin）是一種由 SLC25A13 基因編碼的鈣結合天冬氨酸-谷氨酸載體蛋白，位于染色體 7q21.3 上。希特林蛋白（Citrin）蛋白由 675 個氨基酸組成，分子量為 74 kDa。 它位于線粒體內膜，具有 6 次跨膜跨度，同時在肝臟、小腸、腎臟和心臟中表達。 在肝臟中發(fā)現(xiàn)賊高表達。

希特林蛋白（Citrin） 缺乏癥是一種由 SLC25A13 基因突變引起的常染色體隱性遺傳疾病。 Citrin 缺乏癥包括多種臨床表型，包括由 citrin 缺乏引起的新生兒肝內膽汁沉積 (NICCD: OMIM#605814)、中間生長障礙、由 citrin 缺乏引起的血脂異常、和 II 型瓜氨酸血癥 (OMIM# 603471）。NICCD 是一種導致新生兒膽汁淤積的經(jīng)典代謝性疾病，通常發(fā)生在出生至 6 個月之間，表現(xiàn)為輕度天冬氨酸轉氨酶 (AST)/丙氨酸轉氨酶 (ALT) 升高、直接膽紅素水平高、低血糖和凝血試驗異常 結果。 這種情況還與高水平的半乳糖、瓜氨酸、精氨酸、蘇氨酸/絲氨酸比率和甲胎蛋白有關。 基因解碼表明，SLC25A13基因突變是NICCD的病因。

這樣一個患者在佳學基因做了檢測

患者為2個月大男嬰，因“產(chǎn)后皮膚黃變、轉氨酶高于正常值”于2023年3月20日在佳學基因合作醫(yī)院就診。 孩子出生于2023年1月24日，出生時身長49厘米（平均），體重2.9公斤（平均）。 因皮膚發(fā)黃被送往當?shù)蒯t(yī)院治療； 理化檢查顯示總膽汁酸、ALT、AST 值高于正常值。 隨后進行光療； 然而，患者出院時沒有任何改善。 2個月時，孩子身長51.5cm（-2SD），體重3.8kg（-2SD），全身皮膚發(fā)黃無改善，并伴有生長遲緩。 入院后肝功能檢查顯示ALT為96 U/L（參考值?<?50 U/L），AST為69 U/L（參考值?<?40 U/L）。 由于兩項指標均高于正常，給予“復方甘草酸苷片”口服7天； 然而，黃色皮膚染色仍然存在。 復查肝功能顯示AST恢復正常，ALT為107U/L，于是臨床醫(yī)師給予“谷胱甘肽”泵治療5天，孩子的ALT升至114U/L。 該患者在北京兒童醫(yī)院進一步治療，2個月零13天時接受基于全外顯子的致病基因鑒定基因解碼，未經(jīng)特殊治療，被診斷為“希特林蛋白（Citrin）缺乏癥”。 2023年8月22日，孩子6個月零12天時，再次住進醫(yī)院。 孩子皮膚的黃斑已經(jīng)消退，肝功能檢查已經(jīng)恢復正常，但生長遲緩仍然存在。 此時，孩子身長64cm（-2SD），體重7kg（-2SD）； 父母進一步告訴我們，孩子 4 個月大時身長 55 厘米（−2SD），體重 4.4 公斤（−2SD）。

孩子出生時為G1P1，并在妊娠39?+?5周時自然分娩。 無窒息、缺氧史，母親孕期無特殊病史，既往無疾病，無類似家族史。 患者出生后混合喂養(yǎng)，4個月后改為深度水解奶粉混合喂養(yǎng)。 孩子出現(xiàn)運動發(fā)育遲緩，3個月時只能抬頭，4個月時可側臥，6個月時可翻身，但無法獨立坐起。

基因檢測與希特林蛋白缺乏癥診斷與治療的共識

根據(jù)基因解碼的結果，人體內 SLC25A13 基因編碼肝天冬氨酸/谷氨酸載體同工型 2 蛋白，通常稱為 citrin。該蛋白促進線粒體天冬氨酸與胞質谷氨酸的交換，因此在尿素、蛋白質和代謝物中發(fā)揮重要作用。 核苷酸合成途徑。 因此，在檸檬酸缺乏的情況下，線粒體無法將天冬氨酸轉運到細胞質中，導致精氨酸琥珀酸合成缺陷、瓜氨酸血癥和高氨血癥。 檸檬苦素的損失會損害尿素和蛋白質合成、有氧糖酵解、糖原產(chǎn)生和能量代謝。 

NICCD 是一種檸檬酸缺乏癥，其特征是多種氨基酸的短暫肝內膽汁淤積，包括瓜氨酸、蛋氨酸、精氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸。 其他表現(xiàn)包括高半乳糖血癥、血清總膽汁酸、甲胎蛋白和胰腺分泌性胰蛋白酶抑制劑升高、低出生體重、低蛋白血癥、低血糖、凝血因子減少和生長障礙。 雖然這些癥狀通常會在 1 歲時消失，但只有少數(shù)患者進展為需要肝移植的肝功能衰竭，并且一些嬰兒在幾十年后出現(xiàn) II 型瓜氨酸血癥。 同時，許多 NICCD 患者在嬰兒期無癥狀。 NICCD 的肝臟組織病理學通常表現(xiàn)為脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化，很少表現(xiàn)為肝硬化。 膽汁淤積和脂肪肝通常會在 1 歲時得到改善。 

佳學基因此受檢者出生后出現(xiàn)皮膚發(fā)黃，化驗顯示ALT和AST水平高于正常。 初步診斷為新生兒黃疸； 但光療后孩子的病情并沒有好轉，皮膚持續(xù)發(fā)黃，肝功能異常。 隨后的消化超聲檢查未發(fā)現(xiàn)任何異常，排除了黃疸、病毒性肝炎等疾病，以及巨細胞病毒、EB病毒、Torch病毒等嗜肝病毒感染引起的肝損傷。患者也沒有發(fā)現(xiàn)任何異常。 出生后服用可能引起肝損傷的藥物史，因此也排除了藥物性肝損傷的可能性。 口服復方甘草酸苷片7天后，AST恢復正常，但ALT未明顯下降，故給予谷胱甘肽泵治療5天，隨后肝功能復查顯示ALT再次升高。 為進一步明確診斷和治療，孩子在北京兒童醫(yī)院接受治療。 考慮到出生后生長遲緩、ALT持續(xù)升高，不能排除遺傳代謝性疾病的可能性，在征得孩子和家長知情同意后，對孩子和家長進行了基于全外顯子的致病基因鑒定基因解碼。 檢測結果表明SLC25A13基因外顯子3雜合缺失，根據(jù)ACMG指南初步判定該變異體具有致病性。 賊終診斷為NICCD。

根據(jù)佳學基因數(shù)據(jù)庫，已在citrin缺乏癥患者中鑒定出至少31種SLC25A13基因突變，其中c.851_854del和c.615?+?5G NA突變占中國citrin缺乏癥患者的80%。 與其他報道病例不同，本例患者理化檢查顯示ALT持續(xù)升高，但不伴有典型的高水平半乳糖、瓜氨酸、精氨酸、蘇氨酸/絲氨酸比值或甲胎蛋白等，并且 消化超聲未顯示任何脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化或肝硬化的跡象。 有癥狀的是，該患者出現(xiàn)皮膚長期發(fā)黃并伴有生長遲緩。 該患者是首例報道的因致病基因雜合缺失而導致柑橘缺乏癥的病例。 通過隨訪得知，目前孩子6個月大，身長64 cm（−2SD），體重7 kg（−2SD），全身無黃染，肝臟無異常。 功能已恢復正常。