【佳學(xué)基因檢測】基因檢測唇裂與腭裂

唇腭裂基因檢測導(dǎo)讀

唇腭裂是一種常見的先天性缺陷，其特征是上唇或腭的開裂，可能同時伴有腭裂或單獨出現(xiàn)。這種畸形可分為綜合征性唇腭裂和非綜合征性唇腭裂兩種類型。非綜合征性唇腭裂（CL/P）更為常見，占據(jù)約70%的病例，其中80%為散發(fā)性，20%為家族性。男性中CLP的發(fā)病率較高，每300至2500個新生兒中約有1個患CLP；而孤立性腭裂（CP）在女性中更常見，每1500個新生兒中有1個患病。唇腭裂的治療通常需要多學(xué)科的綜合干預(yù)，包括出生第一年開始的多次手術(shù)、正畸干預(yù)、語言治療、中耳感染的治療及心理支持。這些措施對患者、家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，因此了解唇腭裂的成因?qū)τ谶z傳咨詢、風(fēng)險預(yù)測和預(yù)防具有重要意義。

唇腭裂的病因

唇腭裂的發(fā)生是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。家族和雙胞胎研究提供了大量證據(jù)支持唇腭裂的遺傳性。例如，研究發(fā)現(xiàn)，與異卵雙胞胎相比，同卵雙胞胎更容易同時患病，且家族聚集性更高。Sivertsen等人和Grosen等人的研究表明，腭裂在直系親屬中的發(fā)生風(fēng)險相對增加了15至56倍。除了遺傳因素，環(huán)境因素如母親飲酒、吸煙和服用抗癲癇藥物等也被確定為CLP的風(fēng)險因素。然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)，某些基因的突變或基因網(wǎng)絡(luò)中的相互作用可能在此過程中起到重要作用。例如，某些單基因綜合征、染色體異?；蛭粗倪z傳綜合征已被識別為潛在的風(fēng)險因素。

基因-環(huán)境相互作用也在唇腭裂的發(fā)生中起重要作用。Shaw等人【9】的研究表明，在妊娠前三個月缺乏多種維生素且攜帶Tgfa基因中TaqI C2突變的嬰兒，其CLP風(fēng)險增加了3至8倍。同樣，當(dāng)母親吸煙時，這種突變會使CLP風(fēng)險增加6至8倍。Jugessur等發(fā)現(xiàn)，Tgfa和Msx1基因的組合突變會導(dǎo)致唇腭裂風(fēng)險增加近10倍，這是基因-基因相互作用的一個例證。

顱面發(fā)育的遺傳調(diào)控

顱面發(fā)育是一個復(fù)雜的過程，涉及多種轉(zhuǎn)錄因子和分子信號。這些基因及其產(chǎn)物的多樣性表明，顱面發(fā)育途徑的微小擾動可能導(dǎo)致面部裂痕的形成。

在胚胎發(fā)育的第四周，人類面部發(fā)育開始，此時顱神經(jīng)嵴細(xì)胞（CNC）從神經(jīng)管的前端遷移，形成面部原基和次級腭。研究發(fā)現(xiàn)，基因如Tgfb2、Hoxa2、Gli2和Gli3在CNC遷移中起重要作用，其突變會導(dǎo)致小鼠唇腭裂。腭架從次級腭衍生并經(jīng)過抬高過程，在中線處融合。貼靠失敗與基因如Msx1、Pax9和Lhx8的突變有關(guān)，導(dǎo)致CP。

此外，基因網(wǎng)絡(luò)（如音猬因子Shh、骨形態(tài)發(fā)生蛋白Bmp和成纖維細(xì)胞生長因子Fgf）介導(dǎo)的上皮-間質(zhì)相互作用在腭的正常發(fā)育中至關(guān)重要。例如，腭上皮中的Shh表達(dá)受間質(zhì)中Bmp4調(diào)控，而Shh隨后調(diào)節(jié)間質(zhì)中的Bmp2，這對間質(zhì)增殖至關(guān)重要。腭間質(zhì)和上皮中成纖維細(xì)胞生長因子Fgf10和Shh的表達(dá)之間也存在正反饋回路。同樣，同源框基因Msx1進一步調(diào)節(jié)上述基因Bmp4、Shh和Bmp2的表達(dá)。到第12周，人類的腭發(fā)育完成。

唇腭裂的致病基因鑒定基因解碼

在綜合征性唇腭裂中，已發(fā)現(xiàn)近500種綜合征，盡管并非所有綜合征都與特定基因相關(guān)。Cohen發(fā)表了一篇綜述，詳細(xì)介紹了154種綜合征及其臨床特征以幫助診斷。然而，分子遺傳學(xué)分析已經(jīng)確定了這些突變的位點和涉及基因的功能。例如，腘窩翼狀胬肉和Van der Woude綜合征（后者是綜合征性唇腭裂的最常見原因）都是常染色體顯性遺傳病，繼發(fā)于1q32染色體上干擾素調(diào)節(jié)因子6（Irf6）基因突變。有趣的是，在非綜合征性唇腭裂中也發(fā)現(xiàn)了Irf6突變。IRF6蛋白是一種轉(zhuǎn)錄因子，在人類胚胎發(fā)育過程中，TGFb3蛋白在腭裂融合過程中上調(diào)該轉(zhuǎn)錄因子。

在綜合征性唇腭裂中，特定基因可能受到幾種不同突變的影響，這解釋了可能觀察到的不同表型。例如，TP63蛋白的C端突變會導(dǎo)致唇腭裂，而N端保守DNA結(jié)合區(qū)的突變會導(dǎo)致其他類型的面部畸形。

利用在線人類孟德爾遺傳（OMIM）數(shù)據(jù)庫的關(guān)鍵詞“唇裂”和“腭裂”搜索結(jié)果顯示，與某些綜合征性唇腭裂有關(guān)的基因超過1500個。下表總結(jié)了一些與綜合征性唇腭裂相關(guān)的基因及其功能：

基因檢測的科學(xué)性及其應(yīng)用價值

唇腭裂的成因復(fù)雜，涉及多種遺傳和環(huán)境因素的交互作用。盡管目前對其遺傳機制的了解已取得了顯著進展，但仍有許多未解之謎。通過對綜合征性和非綜合征性唇腭裂相關(guān)基因的深入研究，我們不僅加深了對顱面發(fā)育的理解，也為未來的預(yù)防和治療策略提供了新的視角。未來的研究將繼續(xù)揭示更多的基因-基因和基因-環(huán)境相互作用，以便更好地進行風(fēng)險預(yù)測和個性化干預(yù)。