【佳學(xué)基因檢測】唇腭裂會不會遺傳基因檢測

唇腭裂會不會遺傳基因檢測

  基因檢測可以幫助分析唇腭裂的遺傳因素。唇腭裂是一種出生缺陷，其發(fā)生涉及多種遺傳因素的復(fù)雜相互作用?；驒z測可以幫助確定個體是否攜帶與唇腭裂相關(guān)的遺傳變異或突變，從而評估其遺傳風(fēng)險和患病可能性。

具體來說，基因檢測在以下幾個方面對唇腭裂的研究和臨床實踐有重要意義：

遺傳風(fēng)險評估：通過分析相關(guān)基因的變異或突變，可以評估個體患唇腭裂的遺傳風(fēng)險。某些基因變異如IRF6、PAX9等已被證實與唇腭裂的發(fā)生有關(guān)。

家族遺傳：基因檢測有助于識別家族中存在的遺傳性唇腭裂的風(fēng)險，幫助家庭進行遺傳咨詢和篩查。

研究和進展：基因檢測為科學(xué)研究提供了重要數(shù)據(jù)支持，促進了對唇腭裂遺傳機制的深入理解和新治療方法的發(fā)展。

綜上所述，基因檢測可以通過分析相關(guān)的遺傳變異和突變，幫助理解唇腭裂的遺傳基礎(chǔ)，并為個體化的遺傳風(fēng)險評估提供支持。

唇腭裂致病基因鑒定過程

唇腭裂的致病基因鑒定基因解碼通過GWAS 已發(fā)現(xiàn) 43 個與 非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 相關(guān)的基因/位點，但大多數(shù)先前研究使用的是 CL/P 亞型的混合樣本，而不是單獨的 腭裂（CPO)或 唇裂（CLO)。唇腭裂致病基因鑒定基因解碼的研究結(jié)果使用基于 腭裂（CPO)和 唇裂（CLO) GWAS 數(shù)據(jù)的遺傳因子及其功能本體來定義 腭裂（CPO)和 唇裂（CLO) 亞型。在本研究中，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼確定了 18 個有助于 CPO、唇裂（CLO) 或 CLP 的基因/位點。其中 14 個是新發(fā)現(xiàn)的，12 個含有發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子 (TF)，這表明 TF 是 非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 亞型發(fā)病的關(guān)鍵因素。唇腭裂致病基因鑒定基因解碼在與 腭裂（CPO)和 唇裂（CLO) 最相關(guān)的位點IRF6中觀察到了相反的作用；以前的 CL/P GWAS 忽略了此信息。此外，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)IRF6的基因表達劑量在驅(qū)動 腭裂（CPO)或 唇裂（CLO) 方面起著重要作用。此外，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)PAX9是 腭裂（CPO)的一個強遺傳因子。這些結(jié)果表明轉(zhuǎn)錄因子是 非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 亞型發(fā)病的關(guān)鍵遺傳原因。

典型的 GWAS 和重復(fù)研究確定了 9 個導(dǎo)致 非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 的新位點

為了鑒定 腭裂（CPO)或 唇裂（CLO) 特有的 非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 易感基因/位點，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼使用 Illumina HumanOmniZhongHua-8 BeadChip對 935 名無關(guān) 腭裂（CPO)患者、948 名無關(guān) 唇裂（CLO) 患者和 5,050 名無關(guān)南方漢族對照個體進行了基因分型，該芯片在發(fā)現(xiàn)階段有 900,015 個單核苷酸多態(tài)性 (SNP)。隊列樣本收集如圖所示表1。數(shù)據(jù)集的總基因分型率為 0.9949。

表1：各研究組的樣本數(shù)

對參與者和 SNP 進行標準質(zhì)量對照過濾，并通過群體分層分析排除質(zhì)量差和遺傳異質(zhì)性的樣本后，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼獲得了 930 名單獨的 腭裂（CPO)患者、945 名單獨的 唇裂（CLO) 患者和 5,048 名對照個體的基因型數(shù)據(jù)（表 2，發(fā)現(xiàn)隊列）。主成分分析（PCA）結(jié)果表明，其余病例和對照在遺傳上匹配良好，沒有明顯的人口分層跡象。發(fā)現(xiàn)隊列中的基因組膨脹因子（λ GC）為 腭裂（CPO)1.016 和 唇裂（CLO) 1.031，這表明關(guān)聯(lián)檢驗統(tǒng)計數(shù)據(jù)并未受到人口子結(jié)構(gòu)的顯著影響。唇腭裂致病基因鑒定基因解碼使用 PLINK 1.9 版軟件，采用邏輯斯蒂檢驗對性別和 PC（C1、C2、C3 和 C4）進行了 GWAS 分析。為了進一步增加基因組覆蓋率，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼進行了歸因分析以推斷其他常見 SNP 的基因型（見方法）。P值的曼哈頓圖（使用 R 包“qqman”）顯示在圖1腭裂（CPO)在發(fā)現(xiàn)階段沒有表現(xiàn)出強的關(guān)聯(lián)信號。如果唇腭裂致病基因鑒定基因解碼使用正常的 GWAS 顯著性截斷值，比如P < 5 × 10 −8，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼可能會在第一次重復(fù)實驗中遺漏一些真正的關(guān)聯(lián)基因。腭裂（CPO)的關(guān)聯(lián)會很弱，因為以前基于三重奏的 腭裂（CPO)GWAS 分析沒有發(fā)現(xiàn)很多 腭裂（CPO)主效應(yīng)基因/基因座。之前的研究表明 腭裂（CPO)的遺傳模型應(yīng)該由許多次要效應(yīng)基因/基因座組成。因此，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼在發(fā)現(xiàn)階段使用了P < 9 × 10 −7截斷值進行第一輪重復(fù)的 SNP 選擇。共有 22 個基因座在 GWAS 發(fā)現(xiàn)階段顯示出與 腭裂（CPO)或 唇裂（CLO) 顯著關(guān)聯(lián)的證據(jù)（即超過P < 9 × 10 −7）。

圖1：典型 GWAS 識別的基因/基因座的曼哈頓圖

曼哈頓圖顯示了通過 Hardy–Weinberg 檢驗的 SNP 關(guān)聯(lián)分析的−log 10 P值， P值 > 1.0 × 10 −6。該圖包括發(fā)現(xiàn)隊列的 GWAS 數(shù)據(jù)，包括 930 名 腭裂（CPO)患者（A）、945 名 唇裂（CLO) 患者（B）和 5048 名中國南方漢族健康對照個體，根據(jù)常染色體上 SNP 的相應(yīng)位置繪制。紫色虛線顯示本研究的外顯子組顯著性閾值（P = 9 × 10 −7）。紫色星號表示最終薈萃分析的結(jié)果，該分析結(jié)合了 GWAS 發(fā)現(xiàn)隊列和兩個重復(fù)隊列，總共包括 2071 例 腭裂（CPO)病例、2218 例 唇裂（CLO) 病例和 10165 名對照個體。

表 2：通過典型的 GWAS 識別的 非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 基因/基因座。

通過對發(fā)現(xiàn)和復(fù)制結(jié)果的薈萃分析，對 腭裂（CPO)或 唇裂（CLO) 中在多重檢驗校正水平（P < 5 × 10 −8 ）上顯著的 SNP 進行典型的 GWAS 結(jié)果。

（a）該區(qū)域最可能的易感基因

（b）MAF：受影響/不受影響

（c）930 CPO、945 唇裂（CLO) 和 5048 對照

（d）724 臺 CPO、781 臺 唇裂（CLO)、2,270 臺 CLP 和 3,265 對照

（e）417 家 CPO、492 家 唇裂（CLO)、427 家 CLP 和 1,832 家對照

（f）共計 17,151 個樣本：2,071 個 CPO、2,218 個 唇裂（CLO)、2,697 個 CLP 和 10,165 個對照

（g）I2異質(zhì)性。CHS：中國南方人；CHN：中國北方人。

此外，之前報道的 22 個基因座（包括 32 個負責(zé) CL/P、腭裂（CPO)或 CLP 的 SNP）也顯示出與 腭裂（CPO)或 唇裂（CLO) 的邊際關(guān)聯(lián)（ P < 0.05）。在這些基因座中，本研究中報道的兩個 腭裂（CPO)SNPs rs61776460（1p36.11（GRHL3，P = 9.31× 10 −3））和 rs604328（5p13.2（UGT3A2，P = 3.15× 10 −3））與 腭裂（CPO)弱關(guān)聯(lián)。基因解碼報道的四個 腭裂（CPO)SNPs 。 （ CTNNA2中的 rs80004662 和 rs113691307 、 SULT2A1中的 rs62529857以及DACH1中的 rs2325377 ，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼無法在唇腭裂致病基因鑒定基因解碼的芯片中找到這些 SNP。在本研究中，兩個已報道的 CLP SNP 4q28.1 中的 rs908822（LOC285419，P = 2.34 × 10 −3 ）和 8p11.23 中的 rs13317（BAG4/FGFR1，P = 4.21 × 10 −3）與 腭裂（CPO)弱關(guān)聯(lián)。兩個已報道的 CL/P SNP 8q24.21 中的 rs987525（AC068570 . 1，P = 5.53 × 10 −3）和 13q31.1 中的 rs60417080（RP11-501G7 . 1，P = 8.83 × 10 −3）在本研究中也與 腭裂（CPO)呈弱關(guān)聯(lián)。已報道的 1p22.1–21.3 中的 CLP SNPs rs560426 和 rs66515264（ARHGAP29，分別為P = 1.79 × 10 −3和P = 4.83 × 10 −3），以及 8q21.3 中的 rs1034832（DCAF4L2/CTB-118P15 . 2，P = 2.60 × 10 −5）與 唇裂（CLO) 弱關(guān)聯(lián)。在同一基因座中，已報道與 CL/P 相關(guān)的 rs12543318 也與 唇裂（CLO) 弱關(guān)聯(lián)（P = 3.79 × 10 −5 )。另外已報道的 3 個 CL/P SNPs 為 16p13.3 中的 rs8049367（RP11-462G12 . 2 , P = 2.95 × 10 −4 )、17p13.1 中的 rs4791774（NTN1 , P = 5.87 × 10 −5 ) 和 17q22 中的 rs227731（NOG， P = 4.35 × 10 −4）在本研究中顯示出與 唇裂（CLO) 的弱關(guān)聯(lián)。

為了復(fù)制唇腭裂致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)的隊列中發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼首先在 724 名 腭裂（CPO)患者、781 名 唇裂（CLO) 患者和 3,265 名對照個體（中國南方復(fù)制隊列）中選擇了上述 22 個發(fā)現(xiàn)基因座中的 48 個 SNP 用于復(fù)制分析。15 個基因座中的 32 個 SNP 與 腭裂（CPO)或 唇裂（CLO) 保持統(tǒng)計學(xué)上顯著的關(guān)聯(lián)（P < 0.05）。然后，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼在北方民族的二級復(fù)制隊列中對這 32 個 SNP 進行了基因分型，其中包括 417 名無關(guān)的 腭裂（CPO)患者、492 名無關(guān)的 唇裂（CLO) 患者和 1,832 名無關(guān)的正常對照個體。

唇腭裂致病基因鑒定基因解碼對這三個隊列進行了薈萃分析，得出了與 腭裂（CPO)相關(guān)的八個基因/位點，其顯著性超過了全基因組的統(tǒng)計學(xué)意義 ( P < 5.0 × 10 −8 ) (圖 1A，圖 2和表 2）八個基因/位點中的一個，IRF6，先前報道與CPO相關(guān)：IRF6（rs12405750，P = 8.8×10−11 ）。同時，有 7 個基因/位點是新發(fā)現(xiàn)的：POMGNT2（rs6791526，P = 1.62 × 10 −10）、WHSC1（rs3468，P = 5.4 × 10 −11）、DOCK9（rs4646211，P = 4.78 × 10 −12）、PAX9（rs730643，P = 2.92 × 10 −16）、DLK1（rs730570，P = 6.59 × 10 −10）、FOXC2-FOXL1（rs72812203，P = 4.2 × 10 −10）和MAU2（rs1009136，P = 2.66 × 10 −9）。有 7 個基因/位點與 唇裂（CLO) 的關(guān)聯(lián)超過全基因組統(tǒng)計學(xué)意義（圖 1B，圖 2和表 2）；其中三個是新發(fā)現(xiàn)的：GRM5（rs57700751，P = 3.0 × 10 −8）、ALX1（rs765366，P = 4.30 × 10 −8）和DLK1（rs730570，P = 2.53 × 10 −8）；還有四個之前報道與 CL/P 相關(guān)：IRF6（rs12405750，P = 8.13 × 10 −49）、MYCN（rs4832468，P = 5.21 × 10 −16）、VAX1（rs4752028，P = 3.15 × 10 −8）和MAFB（rs17820943，P = 2.08 × 10 −17）。唇腭裂致病基因鑒定基因解碼注意到DLK1和IRF6與 腭裂（CPO)和 唇裂（CLO) 均相關(guān)（表 2），因此，共鑒定出13個基因/位點與CPO或唇裂（CLO)相關(guān)，其中9個是新基因/位點。

圖 2:典型 GWAS 發(fā)現(xiàn)的九個新基因座的區(qū)域關(guān)聯(lián)

區(qū)域關(guān)聯(lián)圖表示每個基因座的基因型 SNP 的 −log 10 P值。序列數(shù)據(jù)與人類 hg19 對齊。Y 軸表示 SNP P值的負對數(shù)（以 10 為底），X 軸表示染色體上的位置，底部面板顯示 UCSC 基因組瀏覽器中基因的名稱和位置。該區(qū)域中具有最低元分析P值的 SNP 以紫色星號標記。其他 SNP 的顏色表示這些 SNP 與領(lǐng)先 SNP 的 r 2。使用 LocusZoom 使用 ASN 人群的 hg19/1000 基因組構(gòu)建 LD 生成圖（2014 年）。

此外，為了評估這些 腭裂（CPO)或 唇裂（CLO) 相關(guān)的 13 個基因/位點是否也與 CLP 相關(guān)，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼在一個獨立隊列中對這 13 個基因/位點的 24 個 SNP 進行了基因分型，該隊列由 2,270 例無關(guān)的 CLP 散發(fā)病例和 3,265 名中國南方漢族對照個體以及 427 名 CLP 患者和 1,832 名中國北方漢族對照個體組成（表 2）。然而，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)只有之前報道的與 CL/P 相關(guān)的四個基因（IRF6、MYCN、VAX1和MAFB ）與 CLP 顯著相關(guān)（ P < 5 × 10 −8）。這些結(jié)果表明，新基因只能通過特定的 非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 亞型來鑒定以進行關(guān)聯(lián)研究，并且之前鑒定的 CL/P 的遺傳因素與 唇裂（CLO) 和 CLP 的遺傳因素比與 腭裂（CPO)的遺傳因素更接近。