【佳學基因檢測】基因檢測發(fā)現(xiàn)腎細胞癌患者富馬酸水合酶缺陷型的靶向治療

根據(jù)《泌尿系統(tǒng)腫瘤的致病基因鑒定及其遺傳性分析》，延胡索酸水合酶（FH）缺陷型腎細胞癌（FHdRCC）是一種罕見的侵襲性腎細胞癌亞型，由FH基因的種系或散發(fā)性功能缺失突變引起，可以通過基因檢測進行檢測明確。其中腫瘤組織內(nèi)的基因檢測與血液細胞內(nèi)的基因檢測結果比較可以區(qū)分是種系突變還是散發(fā)性功能缺失突變。細胞代謝與腫瘤發(fā)生的關系總結了FH缺乏如何導致富馬酸的積累，而富馬酸又是如何通過抑制脯氨酸羥化酶激活缺氧誘導因子（HIF）。即使在常氧條件下，HIF也通過協(xié)調(diào)代謝轉(zhuǎn)換為糖酵解來促進腫瘤的發(fā)生，這種現(xiàn)象在腫瘤發(fā)生過程的基因解碼中被稱為Warburg效應。HIF激活許多基因的轉(zhuǎn)錄，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。HIF和表皮生長因子受體（EGFR）之間的相互作用也被基因解碼確定為一種腫瘤促進機制。在《腎癌細胞癌發(fā)生的基因突變及其致腫瘤發(fā)生機理》中，腎臟癌的靶向藥物治療研究、介紹了FHdRCC的治療選擇，重點是抗血管生成和EGFR阻斷。腎臟癌的靶向藥物基因解碼基因檢測團隊還探討了FH缺陷細胞為細胞生長和存活而采取的代謝逃逸途徑作為潛在的靶點的可能性。

腎細胞癌

腎細胞癌（RCC）占所有癌癥的2.6%，幾乎占腎臟惡性腫瘤的90%。根據(jù)《腎臟惡性腫瘤的分類及其致癌突變》，2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）腎細胞癌分為14種，包含了三種主要的組織學亞型，即透明細胞腎細胞癌（ccRCC）、乳頭狀腎細胞癌和嫌色性腎細胞癌。此外，腎細胞癌還包括大量其他腎腫瘤，包括各種罕見、散發(fā)和家族性癌癥，其中約15%為良性腫瘤，如嗜酸細胞瘤、后腎腫瘤或血管平滑肌脂肪瘤。在透明細胞腎細胞癌（ccRCC）中，染色體3p缺失約占70%-90%，可以通過染色體突變基因檢測進行明確。此外，VHL基因的失活已在100%的家族性透明細胞腎細胞癌（ccRCC）和57%的散發(fā)性透明細胞腎細胞癌（ccRCC）中得到證實。乳頭狀腎細胞癌pRCC有兩種亞型，即I型和II型，I型腫瘤的生存率高于II型。7號和17號染色體的染色體增益是最一致和最具特征的基因信息遺傳學改變。嫌色性腎細胞癌chRCC起源于遠端卷曲小管，其基因檢測特征是染色體Y、1、2、6、10、13q、17和21的多個染色體丟失。代謝重編程似乎是腎細胞癌發(fā)展和進展中的一個關鍵核心方面。VHL基因是一種重要的調(diào)節(jié)因子，經(jīng)常失活，因此涉及HIF激活，而HIF激活反過來刺激幾種代謝途徑的重新編程。葡萄糖、脂肪和氨基酸代謝的重新編程使三羧酸循環(huán)失調(diào)，產(chǎn)生隨后的致癌細胞環(huán)境。有效的抑制劑或逆轉(zhuǎn)重編程代謝途徑的藥物是治療腎細胞癌的新的和目前更新興的靶向療法的基礎。

腎細胞癌代謝

葡萄糖、氨基酸和脂質(zhì)的代謝是腫瘤生長的關鍵決定因素。腎細胞癌是一種代謝非?；钴S的腫瘤。與腎細胞癌腫瘤微環(huán)境（TME）代謝改變密切相關的關鍵因素包括HIF、脂肪酸合酶（FASN）和丙酮酸激酶2（PKM2），它們是癌癥治療的潛在靶點。糖酵解和缺氧在腎細胞癌治療失敗中起關鍵作用。透明細胞腎細胞癌ccRCC顯示葡萄糖、氨基酸和脂質(zhì)代謝紊亂，促進腫瘤生長并影響治療效果。此外，大多數(shù)透明細胞腎細胞癌CCRCC的顯著特征是VHL基因丟失，這導致HIF積聚并驅(qū)動細胞缺氧反應。連續(xù)地，在CCRCC中發(fā)現(xiàn)代謝的顯著變化。此外，涉及代謝途徑的基因突變分子模式與透明細胞腎細胞癌ccRCC中較差的生存率相關，包括AMP活化激酶（AMPK）復合物和Krebs周期基因的下調(diào)，磷酸戊糖途徑和脂肪酸合成相關基因的上調(diào)。琥珀酸脫氫酶（SDH）的功能缺陷導致琥珀酸積累，是高達80%的CCRCs的共同特征。TCGA-KIRC數(shù)據(jù)集的生存分析證實，在SDH亞單位SDHB、SDHC和SDHD表達較低的情況下，生存率較低。值得注意的是，腎細胞癌腫瘤表現(xiàn)出顯著的代謝異質(zhì)性，然而，對于TME的特定細胞成分如何促進治療反應或耐藥機制是基因解碼基因檢測的一個重點研究課題。

由HIF和其他因素驅(qū)動的代謝“檢查點”的調(diào)節(jié)可能提供一種新的治療策略，以逆轉(zhuǎn)導致RCC耐藥性的TME特征。代謝變化，包括糖酵解和谷氨酰胺分解增強以及抗氧化活性增加，與腎細胞癌的TKI抵抗有關。代謝重編程的頻率可能使腎細胞癌成為研究靶向腫瘤代謝的潛在新型治療藥物的合適疾病。

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