【佳學(xué)基因檢測】腎臟癌靶向藥物基因檢測VHL突變可以用Belzutifan貝組替凡嗎？

靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

von Hippel-Lindau (VHL) 病是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，由 VHL 基因的種系致病變異引起，是佳學(xué)基因腫瘤正確用藥基因解碼基因檢測的一個位點。 每 27,300 至 39,000 名活產(chǎn)嬰兒中約有 1 人患有 VHL 疾病。該病癥與良性和惡性腫瘤相關(guān)，包括透明細胞腎細胞癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜中的血管母細胞瘤。

大約 70% 的 VHL 病患者在其一生中會發(fā)展為腎細胞癌。 盡管臨床判斷為手術(shù)的風(fēng)險-獲益評估提供了信息，但建議進行手術(shù)干預(yù)，例如部分腎切除術(shù)，以降低該病例發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險 生長超過 3 厘米直徑閾值的腎腫瘤和快速生長的腎腫瘤。 在可行的情況下，腎腫瘤切除采用保留腎單位的方法，早期手術(shù)干預(yù) 通常不推薦直徑小于 3 cm 的腎細胞癌腫瘤，因為這些腫瘤的轉(zhuǎn)移風(fēng)險較低?；颊咄ǔＴ谄湟簧薪邮芏啻瓮饪剖中g(shù)以切除腎腫瘤和其他 VHL 病相關(guān)腫瘤。 全身治療可通過阻止直徑超過 3 厘米的腫瘤生長，從而使與 VHL 疾病相關(guān)的腎細胞癌患者受益，從而減少 t 他需要進行手術(shù)，并有隨之而來的腎功能不全和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。 全身治療可為患有與 VHL 疾病相關(guān)的其他腫瘤的患者提供類似的益處。

VHL 蛋白充當(dāng) E3 泛素連接酶，導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF) 的 α 亞基以氧依賴性方式泛素化，從而導(dǎo)致 HIF 的蛋白水解。致病性 VHL 變異會降低 VHL 蛋白活性，從而導(dǎo)致 穩(wěn)定 HIF 亞基和隨后 HIF 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄途徑的組成性激活，與氧濃度無關(guān)。 7 特別是，HIF 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄促進血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、細胞周期蛋白 D1、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白 1 和 促紅細胞生成素。 這些因子通常通過促進血管形成、增強葡萄糖利用和通過轉(zhuǎn)錄信號增加紅細胞生成來抵消缺氧的影響。 

HIF 轉(zhuǎn)錄因子的組成型激活是 VHL 疾病相關(guān)腎細胞癌中發(fā)生的血管過度形成的原因。 因此，VEGF 靶向治療已被評估用于 VHL 疾病。  數(shù)據(jù)表明，HIF-2α 亞基拮抗劑可在其最近端阻斷 HIF 通路激活，從而抑制透明細胞腎細胞癌中的腫瘤生長。15,16 HIF-2α 過表達普遍存在于 VHL 疾病相關(guān)腎細胞癌和 與異種移植模型中對 HIF-2α 抑制劑治療的敏感性有關(guān)。 來自晚期透明細胞腎細胞癌患者的 1 期研究的初步數(shù)據(jù)表明，HIF-2α 阻斷劑對散發(fā)性透明細胞腎細胞癌患者具有潛在療效。

Belzutifan（MK-6482，以前稱為 PT2977）是第二代小分子 HIF-2α 抑制劑，比第一代化合物 MK-3795（以前稱為 PT2385）具有更好的藥理特性，并在一個階段顯示出有效性和安全性 1 項涉及晚期透明細胞腎細胞癌患者的試驗。鑒于 VHL 失活和由此產(chǎn)生的 HIF-2α 激活在與 VHL 疾病相關(guān)的腫瘤發(fā)生中的作用，本試驗的目的是評估 VHL 病相關(guān)腎細胞癌患者的貝爾祖替芬。

腎臟癌靶向藥物基因檢測VHL突變用Belzutifan貝組替凡治療后的效果

截至 2020 年 12 月 1 日，中位隨訪時間（定義為從第一次給藥到數(shù)據(jù)截止日期的時間）為 21.8 個月（范圍，20.2 至 30.1）。 中位暴露時間為 21.7 個月（范圍，1.9 至 30.1）。 截至數(shù)據(jù)截止日期，共有 54 名患者 (89%) 繼續(xù)接受貝爾祖替芬治療。

共有 30 名患者確認部分緩解，腎細胞癌的客觀緩解率為 49%（95% 置信區(qū)間 [CI]，36 至 62）。 另外 30 名患者 (49%) 的最佳反應(yīng)為疾病穩(wěn)定。 根據(jù)獨立的中央放射學(xué)審查委員會的評估，兩名患者 (3%) 出現(xiàn)疾病進展。 此外，一名患者被放射學(xué)審查委員會評估為具有穩(wěn)定疾病的最佳客觀反應(yīng)，但被治療醫(yī)師歸類為患有進行性疾病。 在 56 名患者 (92%) 中觀察到所有靶病灶直徑總和減小。 大多數(shù)患者在治療前腫瘤生長，隨后在治療開始后觀察到最大腫瘤直徑總和減少。 24 個月時，無進展生存期患者的百分比為 96%（95% CI，87 至 99）。

對于腎腫瘤線性生長的評估，57名患者符合預(yù)處理標(biāo)準(zhǔn)，58名符合治療標(biāo)準(zhǔn)，54名符合預(yù)處理和治療標(biāo)準(zhǔn)。在患者水平上，治療前腫瘤的平均線性增長率為每年3.6mm（范圍，−3.1至18.6），治療期為-3.7mm（范圍，−9.5至10.1）。在可評估部分反應(yīng)的患者中（治療前28例，治療期間30例），中位線性生長速度為為4.1mm每年，范圍為−3.1至18.6。而治療期為−5.6mm/年（范圍，−9.5至−1.3）。在可評估的穩(wěn)定疾病患者（28名患者）中，治療前中位生長速度為每年3.4mm，范圍為−0.5至8.9。治療期間為每年-1.6毫米（范圍，−7.2至10.1）。在腫瘤水平上，治療前中位線性生長速度為3.3mm每年，范圍為−3.1至18.6，而在治療期為-3.6mm/年（范圍，−16.6至10.1）。

中位反應(yīng)時間為8.2個月（范圍為2.7至19.1），數(shù)據(jù)截止時54名患者正在接受治療。未達到響應(yīng)的中位持續(xù)時間（范圍為2.8+至22.3+個月[加號表示數(shù)據(jù)截止時的持續(xù)響應(yīng)]）。共有30名患者（49%）出現(xiàn)部分反應(yīng)；截至數(shù)據(jù)截止時，所有這些患者繼續(xù)接受治療。一名患者在最初的部分反應(yīng)后出現(xiàn)疾病進展。在數(shù)據(jù)截止時，共有24名患者（39%）對穩(wěn)定疾病反應(yīng)最佳，正在繼續(xù)治療。截至數(shù)據(jù)截止日期，3名患者在開始治療后進行了腫瘤減小手術(shù)（1名患者進行了部分腎切除術(shù)，1名患者接受了小腦放射治療，1名病人接受了非靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤切除術(shù)）；截至數(shù)據(jù)截止時，所有3名患者都在接受持續(xù)治療。沒有患者接受胰腺手術(shù)；1名患者因視網(wǎng)膜脫離接受了玻璃體切除術(shù)，試驗研究人員認為這與活動性疾病無關(guān)。相比之下，在治療開始前進行了327次手術(shù)，其中64次是在治療開始之前的2.5年內(nèi)進行的。
 

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