【佳學(xué)基因檢測(cè)】臨床表現(xiàn)多樣患者通過(guò)結(jié)節(jié)性硬化癥基因檢測(cè)進(jìn)行確診

表現(xiàn)各異的臨床表征為結(jié)節(jié)性硬化癥的初診便確診帶來(lái)了困難

結(jié)節(jié)性硬化癥基因解碼基因檢測(cè)中明確TSC患者各病變和癥狀的患病率與結(jié)節(jié)性硬化癥國(guó)際研究聯(lián)盟（TOSCA)基線數(shù)據(jù)大致相似。然而，患者的年齡分布和TSC1與TSC2的比例與結(jié)節(jié)性硬化癥國(guó)際研究聯(lián)盟（TOSCA)有所不同，在某些病變的患病率差異在總體比較中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。超過(guò)10歲的患者中未觀察到AF、SP和腎AML的低頻率，但心臟橫紋肌瘤的高頻率卻存在。在TSC2突變患者中，DD/ID和皮層結(jié)節(jié)的低頻率消失，而在同時(shí)具有TSC1和TSC2突變的患者中，SEGA的低頻率消失。這些結(jié)果反映出佳學(xué)基因結(jié)節(jié)性硬化癥案例集研究人群中年輕和TSC1患者的比例較高。

另一方面，癲癇的患病率一直較低，即使在根據(jù)年齡和基因進(jìn)行調(diào)整后，這表明結(jié)節(jié)性硬化癥基因解碼基因檢測(cè)中癲癇的患病率由于不同原因而低。在結(jié)節(jié)性硬化癥國(guó)際研究聯(lián)盟（TOSCA)癲癇研究中，83.6%（1852/2216）的患者患有癲癇，其中38.9%表現(xiàn)為嬰兒痙攣（平均診斷年齡為0.4歲），67.5%表現(xiàn)為局灶性癲癇（平均診斷年齡為2.7歲）。這表明在結(jié)節(jié)性硬化癥國(guó)際研究聯(lián)盟（TOSCA)研究中，許多年輕患者賊初以癲癇作為診斷TSC的癥狀。另一方面，在由Wataya-Kaneda等人進(jìn)行的早期研究中，主要以拜訪皮膚科醫(yī)生的成年患者為目標(biāo)，癲癇的患病率為63%，與結(jié)節(jié)性硬化癥基因解碼基因檢測(cè)幾乎一致。與結(jié)節(jié)性硬化癥國(guó)際研究聯(lián)盟（TOSCA)相比，結(jié)節(jié)性硬化癥基因解碼基因檢測(cè)中似乎更多的患者被懷疑患有TSC，而不是僅僅通過(guò)癲癇等癥狀，例如嬰兒的心臟橫紋肌瘤和HM、兒童時(shí)期的AF以及成人期的腎AML。盡管許多患者通過(guò)腦部成像被診斷為臨床確診的TSC。事實(shí)上，在結(jié)節(jié)性硬化癥基因解碼基因檢測(cè)中，114名無(wú)癲癇的患者中有100名（87.7%）進(jìn)行了腦部成像，超過(guò)95%選擇MRI作為成像檢測(cè)模式，56名患者檢測(cè)到了皮層結(jié)節(jié)和/或SEN。

大多數(shù)病變顯示出較高的監(jiān)測(cè)檢測(cè)率，但視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤略低。關(guān)于肺部受累，LAM的檢測(cè)率較低，而MMPH則是報(bào)告賊不足的，可能是由于疾病認(rèn)知不足。

TSC的病變出現(xiàn)與年齡有關(guān)，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變（皮層結(jié)節(jié)、SEN、SEGA、視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤）和HM是胎兒病變，出生后持續(xù)表達(dá)，且其頻率不隨年齡變化。由于心臟橫紋肌瘤可以自發(fā)性回退，其發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而下降，并在10歲后趨于穩(wěn)定。其他皮膚和內(nèi)臟病變的頻率隨年齡增長(zhǎng)而增加。在這些病變中，AF和SP在4歲后急劇上升。腎AML和UF在10歲后上升。肝AML、LAM和MMPH更晚出現(xiàn)，20歲后增加，發(fā)生率較低。腎囊腫和FP在新生兒期觀察到，并且雖然在童年期保持穩(wěn)定，但在青春期到成年期間頻率增加。此外，隨年齡增加的病變中嚴(yán)重病變患者的比例也增加。這些結(jié)果通常與過(guò)去的報(bào)告一致。然而，在結(jié)節(jié)性硬化癥基因解碼基因檢測(cè)中，AF和腎AML的增加時(shí)間不同。AF和SP的增加時(shí)間幾乎相同，而腎AML的增加與UF類似，而不是與AF相似。

隨年齡增長(zhǎng)的病變更有可能發(fā)展為等位基因喪失（LOH）。LOH在腎AML中賊為頻繁，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變中較少見(jiàn)。此外，一些LAM已被證明是腎AML的轉(zhuǎn)移病變。這種發(fā)病機(jī)制、單倍子不足、LOH和轉(zhuǎn)移的差異可能決定了每種病變發(fā)病時(shí)間的時(shí)機(jī)。與LAM類似，應(yīng)考慮從腎AML轉(zhuǎn)移的可能性對(duì)肝AML。事實(shí)上，在17名肝AML患者中，有15名患者同時(shí)患有腎AML，8名患者的嚴(yán)重腎AML得分為3分。盡管關(guān)于MMPH的報(bào)告較少，但佳學(xué)基因結(jié)節(jié)性硬化癥案例集先前報(bào)道過(guò)在病變中LOH的發(fā)生。

基因檢測(cè)如何為具有不同臨床表現(xiàn)的患者確診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥？

基因檢測(cè)在結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）的確診中發(fā)揮了重要作用，特別是對(duì)于那些臨床表現(xiàn)不典型或癥狀較輕的患者。以下是基因檢測(cè)如何幫助確診結(jié)節(jié)性硬化癥的幾個(gè)關(guān)鍵方面：

1. 確認(rèn)遺傳基礎(chǔ)

結(jié)節(jié)性硬化癥主要由TSC1和TSC2基因的突變引起。通過(guò)基因檢測(cè)，可以分析患者的DNA序列，確定是否存在TSC1或TSC2基因的突變。這項(xiàng)檢測(cè)通常通過(guò)下一代測(cè)序技術(shù)進(jìn)行，能夠檢測(cè)點(diǎn)突變、小片段缺失、大片段缺失以及其他類型的突變。

TSC1基因突變： TSC1基因突變通常表現(xiàn)為雜合性，即只有一個(gè)基因拷貝發(fā)生了突變。這些突變可能導(dǎo)致hamartin蛋白的功能喪失，從而影響TSC復(fù)合物的正常形成和功能。

TSC2基因突變： TSC2基因突變可能是雜合性或純合性，即一個(gè)或兩個(gè)基因拷貝發(fā)生突變。TSC2基因編碼tuberin蛋白，其突變通常與較為嚴(yán)重的結(jié)節(jié)性硬化癥表型相關(guān)，如腎臟AML、面部血管纖維瘤等。

2. 鑒別診斷

結(jié)節(jié)性硬化癥的臨床表現(xiàn)非常多樣化，部分癥狀與其他疾病有重疊，如神經(jīng)發(fā)育遲緩、癲癇、皮膚病變等。基因檢測(cè)能夠幫助排除其他類似疾病，確保正確的診斷。例如，某些神經(jīng)元發(fā)育異常或遺傳性癲癇病變與結(jié)節(jié)性硬化癥類似，但基因檢測(cè)結(jié)果可以明確診斷。

3. 提供預(yù)后評(píng)估依據(jù)

基因檢測(cè)還可以提供關(guān)于疾病預(yù)后的重要信息。不同類型的基因突變可能與疾病的臨床嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)。例如，TSC2基因的截短或無(wú)蛋白質(zhì)突變通常與更嚴(yán)重的神經(jīng)精神癥狀和腎臟病變相關(guān)。這些信息對(duì)于制定個(gè)性化的治療方案和提前干預(yù)非常重要。

4. 家族遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

通過(guò)基因檢測(cè)，可以確定患者的遺傳突變類型，并進(jìn)行家族遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。這對(duì)于家庭成員的遺傳咨詢和早期篩查尤為重要，有助于早期發(fā)現(xiàn)潛在的結(jié)節(jié)性硬化癥患者。

5. 指導(dǎo)治療策略

賊后，基因檢測(cè)結(jié)果還可以指導(dǎo)結(jié)節(jié)性硬化癥的治療策略。對(duì)于不同基因突變類型的患者，可能需要采取不同的治療方法和監(jiān)測(cè)策略。例如，對(duì)于存在較嚴(yán)重腎臟病變的患者可能需要更加密切的腎臟監(jiān)測(cè)和干預(yù)。

綜上所述，基因檢測(cè)在結(jié)節(jié)性硬化癥的確診中扮演了關(guān)鍵角色，不僅幫助確認(rèn)疾病的遺傳基礎(chǔ)，還能提供重要的預(yù)后評(píng)估信息和個(gè)性化治療指導(dǎo)，對(duì)于提高患者的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期預(yù)后具有重要意義。