【佳學(xué)基因檢測(cè)】DBP缺乏癥基因檢測(cè)（DBP deficiency）

遺傳病、罕見(jiàn)病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

由 HSD17B4 隱性突變引起的 D-雙功能蛋白缺乏癥即DBP缺乏癥是一種嚴(yán)重的過(guò)氧化物酶體脂肪酸氧化障礙。佳學(xué)基因長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐表明非特異性臨床表征為正確診斷帶來(lái)實(shí)際的困難。在佳學(xué)基因罕見(jiàn)病基因檢測(cè)病例中記錄了一名患有嬰兒期癲癇發(fā)作和非特異性輕度畸形的新生兒女性，她接受了廣泛的基因檢查，結(jié)果在 HSD17B4 基因中檢測(cè)到一種新的純合突變 (c.302+1_4delGTGA)，這與 DBP缺乏癥的診斷一致。通過(guò)將標(biāo)準(zhǔn)臨床檢查與通過(guò)基于研究的全基因組測(cè)序 (WGS) 進(jìn)行的診斷分析進(jìn)行比較，以全基因測(cè)序及基因解碼為特點(diǎn)的基因檢測(cè)可以獨(dú)立識(shí)別致病突變。通過(guò)床案例分享，佳學(xué)基因證明了基因組測(cè)序作為一種及時(shí)且具有成本效益的分子診斷工具有能力診斷明顯和隱匿的新生兒疾病。隨著基因組測(cè)序變得更容易獲得和負(fù)擔(dān)得起，醫(yī)學(xué)專家預(yù)計(jì) WGS 和相關(guān)組學(xué)技術(shù)最終將取代傳統(tǒng)的新生兒診斷檢查分層方法。

基因解碼基因檢測(cè)介紹

全外顯子組測(cè)序 (WES) 和全基因組測(cè)序 (WGS) 技術(shù)的進(jìn)步為有效檢測(cè)各種醫(yī)療條件下的致病突變和結(jié)構(gòu)變異提供了越來(lái)越多的機(jī)會(huì)。對(duì)于新生兒的許多疾病，由此產(chǎn)生的分子診斷可能會(huì)提供有助于指導(dǎo)患者護(hù)理的明確信息。

在臨床遺傳學(xué)領(lǐng)域，隨著WES和WGS的成本不斷降低，分析變得更加高效和正確，這些技術(shù)正在成為解決新生兒難以診斷的遺傳性疾病的標(biāo)準(zhǔn)。

佳學(xué)基因檢測(cè)案例庫(kù)此介紹了基于WGS技術(shù)結(jié)合基因解碼所發(fā)展而業(yè)的致病基因鑒定基因解碼在一名嬰兒中的應(yīng)用，該嬰兒的臨床表現(xiàn)為新生兒肌張力減退和早發(fā)性癲癇發(fā)作。佳學(xué)基因在進(jìn)行基因解碼的過(guò)程首先會(huì)借助數(shù)據(jù)庫(kù)的幫助，該數(shù)據(jù)庫(kù)包含超過(guò) 10,000 個(gè)臨床注釋的 WGS，這些 WGS 來(lái)自佳學(xué)基因積累的三人組基因組測(cè)序研究。

WGS 使得基因解碼技術(shù)夠識(shí)別 HSD17B4 基因中的純合缺失，從而診斷出該嬰兒患有 D 雙功能蛋白缺乏癥。 WGS 在這種情況下的應(yīng)用與使用可用診斷的標(biāo)準(zhǔn)臨床測(cè)試時(shí)間表的比較一起呈現(xiàn)。結(jié)果表明，WGS 具有及時(shí)且經(jīng)濟(jì)高效地解決患者診斷難題的潛力。三甲醫(yī)院基因檢測(cè)效能評(píng)價(jià)組得出結(jié)論，WGS 方法最終將取代相對(duì)昂貴且緩慢的“散彈法”或“分層”診斷測(cè)試方法。

DBP缺陷癥的臨床病例

這位女性先證者在妊娠 38 周時(shí)通過(guò)重復(fù)剖腹產(chǎn)出生，原因是她的頭盆骨盆不成比例，由一位年 30 歲的母親正常產(chǎn)。先證者是貴州家庭的第二個(gè)孩子；據(jù)報(bào)道，他們有一個(gè)健康的兒子。父母否認(rèn)知道血緣關(guān)系。基因組分析也沒(méi)有揭示暗示血緣關(guān)系的純合性區(qū)域。

Apgar 評(píng)分在 1 分鐘和 5 分鐘時(shí)分別為 8 分和 9 分。孩子出生后立即在新生兒托兒所接受常規(guī)護(hù)理，但發(fā)現(xiàn)肌張力減退、無(wú)法維持足夠的體溫和進(jìn)食不良（吸吮困難）；嬰兒在出生后約 6 小時(shí)被轉(zhuǎn)移到 NICU 進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

在進(jìn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房時(shí)，臨床遺傳學(xué)服務(wù)部門注意到這名兒童有幾種非特異性輕度畸形，包括上斜的瞼裂、鼻唇溝厚且鼻孔前傾、輕度下頜后縮、頸部皮膚過(guò)多、乳頭間距離寬和間隙寬在第一和第二腳趾之間。總的來(lái)說(shuō)，體檢也被認(rèn)為與胎動(dòng)減少一致，盡管在妊娠期間父母報(bào)告或標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)前護(hù)理并未注意到這一點(diǎn)。

在出生后的第二天，新生兒出現(xiàn)了臨床上可識(shí)別的強(qiáng)直陣攣發(fā)作，并開(kāi)始了抗驚厥治療，包括苯巴比妥和左乙拉西坦。進(jìn)行了幾項(xiàng)腦電圖研究，結(jié)果顯示大腦在清醒和睡眠狀態(tài)下的正常電活動(dòng)，沒(méi)有局灶性側(cè)化或癲癇樣模式。

盡管注意到靠近 Monro 孔的雙側(cè)室管膜下小囊腫，但腦部 MRI 和頭顱超聲對(duì)急性過(guò)程或主要結(jié)構(gòu)性神經(jīng)解剖學(xué)異常均呈陰性。持續(xù)的喂養(yǎng)困難部分通過(guò)在出生后第三周插入胃造口管得到解決。

為什么需要采用DBP缺陷癥基因解碼基因檢測(cè)？

基因組測(cè)序?qū)崿F(xiàn)先天性疾病診斷的能力已在小型和相對(duì)大型的研究中得到描述，并在許多機(jī)構(gòu)中用于為相關(guān)患者識(shí)別致病突變。生成 WGS 數(shù)據(jù)的成本已降至 ~ 每個(gè)樣本 1,000 美元，但仍然存在對(duì)高昂的分析成本和獲重正確結(jié)果所需要的較長(zhǎng)的時(shí)間的擔(dān)憂。這些問(wèn)題正在通過(guò)新的分析方法和技術(shù)來(lái)解決，這些方法和技術(shù)可以最大限度地減少生成和分析數(shù)據(jù)所需的時(shí)間。事實(shí)上，目前的方法表明，WGS 數(shù)據(jù)的生成和臨床導(dǎo)向分析可能在與生化檢查相同的時(shí)間范圍內(nèi)提供。

對(duì)于這里描述的患者，單獨(dú)的基因組測(cè)序模式（WES 和 WGS，后者的優(yōu)勢(shì)在于能夠檢測(cè)結(jié)構(gòu)重排以及詢問(wèn)非外顯子區(qū)域，盡管這在這個(gè)特定案例中不是必需的）在同一診斷中，支持這些方法作為減少與實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病的分子解釋相關(guān)的時(shí)間、努力和成本的潛在手段。如果在懷疑遺傳疾病時(shí)立即進(jìn)行 WGS，類似于在臨床實(shí)踐中經(jīng)常訂購(gòu)微陣列的方法，可以想象比通過(guò)涉及多輪測(cè)試的分層方法更快地獲得答案，通常由多個(gè)?？祁檰?wèn)建議 . 雖然關(guān)于 WGS 和相關(guān)模式將如何影響臨床遺傳學(xué)實(shí)踐存在爭(zhēng)議，但預(yù)計(jì)臨床遺傳學(xué)家的作用將越來(lái)越多地轉(zhuǎn)向基于 WGS 數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)分析的事后臨床相關(guān)性，而不是選擇哪個(gè)個(gè)體應(yīng)進(jìn)行分子檢測(cè)。

針對(duì)該病例的一個(gè)反駁論點(diǎn)是，一種更快速、更全面的生化檢查，在結(jié)果后進(jìn)行靶向測(cè)序，可能已經(jīng)揭示了患者的病因，而無(wú)需進(jìn)行基因組測(cè)序。盡管如此，我們以臨床為導(dǎo)向的研究小組以及其他人經(jīng)常遇到這樣的情況，在這種情況下，患者無(wú)法通過(guò)傳統(tǒng)方式盡可能快地得到最佳診斷。這可能是因?yàn)榍闆r極為罕見(jiàn)，或者是因?yàn)楸憩F(xiàn)不典型。然而，通常缺乏通過(guò)靶向檢測(cè)進(jìn)行快速診斷的原因可能是由于相對(duì)大量的研究并未涵蓋所有可能性，這些研究包括所有生化、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子可能性。事實(shí)上，我們認(rèn)為基因組測(cè)序的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是，在某些方面，它比傳統(tǒng)的后處理過(guò)程更少依賴于操作員。這在世界上受過(guò)識(shí)別罕見(jiàn)疾病培訓(xùn)的遺傳專業(yè)人員較少的地區(qū)尤為明顯。換句話說(shuō)，在第一次臨床關(guān)注時(shí)進(jìn)行單一測(cè)試（基因組測(cè)序）將消除另一個(gè)狹窄測(cè)試不會(huì)被忽視的可能性。當(dāng)考慮到 WGS 可以在與新生兒篩查或其他生化研究相同的時(shí)間范圍內(nèi)產(chǎn)生結(jié)果這一事實(shí)時(shí)，這一點(diǎn)就更加重要了。

在這里描述的案例中，基于 trio 的 WGS 的成本低于在分娩醫(yī)院進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)診斷檢查。僅在分娩醫(yī)院進(jìn)行的臨床診斷測(cè)試的費(fèi)用約為 18,000 美元，這是根據(jù)對(duì)醫(yī)院的實(shí)際報(bào)銷計(jì)算的。這一估計(jì)不包括在分娩醫(yī)院外進(jìn)行的 WES 費(fèi)用，約 7,000 美元。因此，與傳統(tǒng)的診斷測(cè)試成本相比，早期基因組測(cè)序可能具有很高的成本效益，特別是考慮到更長(zhǎng)的住院時(shí)間、額外的住院和門診醫(yī)生咨詢以試圖找到臨床表現(xiàn)的原因以及使用的其他方式的成本幫助縮小鑒別診斷范圍（例如某些放射學(xué)研究）、可以試用的藥物和其他相關(guān)服務(wù)以及診斷過(guò)程中醫(yī)源性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。不幸的是，盡管對(duì)這名患者的分子解釋并沒(méi)有產(chǎn)生新的管理方式，但這些知識(shí)可能有助于幫助家人了解病情的原因以及告知他們未來(lái)的生育決定。

總之，通過(guò)本案例，展示了以WGS為基礎(chǔ)的診斷工具的能力。由于 WGS 等基因組模式始終以更快的速度和更低的成本實(shí)現(xiàn)診斷，醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)效果評(píng)估機(jī)構(gòu)預(yù)計(jì)使用 WGS 作為初始新生兒測(cè)試將越來(lái)越多地被用作最佳實(shí)踐。醫(yī)療保健系統(tǒng)、付款人和相關(guān)的保險(xiǎn)報(bào)銷政策最終將認(rèn)識(shí)到，這些技術(shù)在需要時(shí)應(yīng)可供醫(yī)療保健提供者及其患者使用。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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