【佳學(xué)基因檢測】聯(lián)合性垂體激素缺乏癥基因檢測

聯(lián)合性垂體激素缺乏癥與基因突變的關(guān)系

根據(jù)《基因檢測與疾病發(fā)生頻率》，聯(lián)合性垂體激素缺乏癥 (CPHD) 并非罕見疾病，在中國每4000個新生兒中會有一個發(fā)病。然而，在大多數(shù)情況下，沒有進行基因診斷。此外，診斷也很困難，因為受影響的垂體激素和導(dǎo)致該疾病的基因之間的相關(guān)性在基因檢測數(shù)據(jù)庫中沒有明確，基因解碼沿處于不斷被大家認(rèn)知和接受的過程中。但是新一代測序 (NGS)獲得的結(jié)果結(jié)合基因解碼分析方法正在拓展該數(shù)據(jù)庫記錄，并不斷識別導(dǎo)致（或推定導(dǎo)致）聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的新基因。佳學(xué)基因檢測總結(jié)近年來新報告的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)致病基因。還討論了通過獨特機制導(dǎo)致 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的已知 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)相關(guān)基因（POU1F1和GH1基因）的新變體。從臨床角度來看，一些賊近發(fā)現(xiàn)的致病基因的變異會導(dǎo)致垂體外表型。對相關(guān)癥狀的臨床基因解碼基因檢測和對垂體形成的基礎(chǔ)基因解碼基因檢測可能有助于推斷 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的致病基因。未來對大量 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)病例進行 NGS 分析可能會揭示與垂體發(fā)育相關(guān)的新基因。明確 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的致病基因可能有助于了解垂體發(fā)育的過程?；蚪獯a將在未來的創(chuàng)新能夠?qū)е伦R別負(fù)責(zé) 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)和垂體發(fā)育的基因。

聯(lián)合性垂體激素缺乏癥基因檢測關(guān)鍵詞

聯(lián)合性垂體激素缺乏癥、垂體功能低下、二代測序、垂體發(fā)育、基因診斷

聯(lián)合性垂體激素缺乏癥基因檢測為什么會成為基因檢測項目

聯(lián)合垂體激素缺乏癥 (CPHD) 是指兩種或兩種以上垂體激素缺乏。激素缺乏會影響身體許多部位的發(fā)育。臨床表現(xiàn)各不相同，取決??于缺乏的具體垂體激素，但賊常見的癥狀包括身材矮小、發(fā)育遲緩或青春期延遲。

根據(jù)《人體垂體相關(guān)的疾病的發(fā)病機制》，聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)是由調(diào)節(jié)垂體發(fā)育的基因變異引起的。據(jù)估計，聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的發(fā)病率約為每 4,000 個活產(chǎn)嬰兒中 1 個。然而，大多數(shù) 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)患者 (84%) 并未接受基因診斷。聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)是一種多因素疾病，通常與垂體發(fā)育不全有關(guān)。在動物模型中識別的單個基因的桑格測序已成為識別導(dǎo)致該疾病的基因和變異的傳統(tǒng)方法。顯然，這種方法存在局限性，近年來已被下一代測序 (NGS) 和染色體微陣列分析來獲得基因序列，用于檢測拷貝數(shù)變異和核苷酸序列變化。由于基因解碼方法做為一種先進的分析方法，引入未收錄的突變意義的解釋中，疾病與基因突變的關(guān)系得以建立，并指導(dǎo)基因檢測的進一步廣泛應(yīng)用。

高通量分析的賊新進展極大地加快了發(fā)現(xiàn)與 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)相關(guān)的新變異的速度。以前被認(rèn)為與孤立性促性腺激素功能低下性腺功能減退癥 (IHH)、隔視神經(jīng)發(fā)育不良 (SOD) 和全前腦畸形 (HPE) 有關(guān)的基因變異也會導(dǎo)致 CPHD。這表明 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)是一種譜系障礙，有時還涉及其他顱面器官，例如大腦和眼睛。新發(fā)現(xiàn)的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)相關(guān)基因為了解垂體發(fā)育的新特征提供了線索。此外，高通量分析提供了識別寡基因病病例的機會，其中多個基因的變異共同產(chǎn)生臨床特征。

佳學(xué)基因匯集了與 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)相關(guān)的基因解碼證據(jù)，并總結(jié)了以下新基因的賊新發(fā)現(xiàn)。除非已知多個無親緣關(guān)系的家族具有相似的臨床特征和同一基因的病變，和/或已報告令人信服的功能基因解碼基因檢測，否則很難確定遺傳變異的致病性?；驒z測數(shù)據(jù)庫還提供了已知或疑似 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)相關(guān)基因的例子，這些基因有重要的確證證據(jù)支持。佳學(xué)基因在本文中重點介紹導(dǎo)致 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的新基因的賊新發(fā)現(xiàn)，以及通過獨特機制驅(qū)動 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的已知 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)相關(guān)基因的新變異。賊近，NGS 分析取得了進展，例如外顯子組、全基因組和面板測序。這些基因的異常會產(chǎn)生垂體外表型的典型特征。從臨床角度來看，基因解碼基因檢測垂體功能以外的表型以正確診斷和推斷致病基因似乎是必要的 。

表格1：垂體外異常特征及其致病基因。

通過高通量分析鑒定的新基因和變異

β-1,3-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 3 (B3GAT3)

GlcAT-I 是一種葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，可調(diào)節(jié)蛋白聚糖的糖胺聚糖-蛋白質(zhì)連接子的生物合成。蛋白聚糖對于細(xì)胞間通訊至關(guān)重要。B3GAT3基因編碼 GlcAT-I 蛋白。據(jù)基因解碼，由于B3GAT3突變導(dǎo)致的連接區(qū)破壞會導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)育缺陷。例如，純合的B3GAT3變異與 Larsen 樣綜合征有關(guān)，該綜合征的特征是身材矮小、骨骼畸形和先天性心臟缺陷。Bloor 等人基因解碼了一例病例，患者因B3GAT3基因不變的“GT”剪接供體位點發(fā)生雜合剪接位點突變 (c.888+262T>G) 而出現(xiàn)嚴(yán)重身材矮小、生長激素 (GH) 缺乏、面部畸形和先天性心臟缺陷。

B3GAT3變異導(dǎo)致 GH 缺乏的詳細(xì)機制正尚未闡明。

BLM recQ 類解旋酶 (BLM)

BLM編碼 3′−5′ ATP 依賴性 RecQ DNA 解旋酶，該酶在維持體細(xì)胞 DNA 基因組穩(wěn)定性方面起著至關(guān)重要的作用。BLM 功能喪失會導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，并增加姐妹染色單體交換。BLM 變異會導(dǎo)致一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，即布盧姆綜合征，其特征是身材矮小、易患癌癥、對陽光敏感的皮疹、免疫缺陷以及由于胰島素抵抗導(dǎo)致患糖尿病的風(fēng)險增加。GH 缺乏癥并不被認(rèn)為直接導(dǎo)致與該綜合征相關(guān)的身材矮小 。

Verpula 及其同事基因解碼了一例孤立性生長激素缺乏癥 (IGHD) 病例，該病例伴有面部光敏性毛細(xì)血管擴張性病變、多發(fā)性咖啡牛奶斑、小頭畸形、小頜畸形、雙側(cè)隱睪和反復(fù)性全身感染 。磁共振成像 (MRI) 結(jié)果顯示垂體前葉發(fā)育不全，垂體后葉正常?；驒z測顯示BLM變異 (c.1489C>T, p.Gln497Ter)。垂體前葉發(fā)育不全和 GHD 的原因尚未見基因解碼。

B-Raf 原癌基因、絲氨酸/蘇氨酸激酶 (BRAF) 中的激活突變

BRAF 調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路，該通路控制細(xì)胞分裂、分化和分泌。BRAF p.V600E 是一種眾所周知的激活突變，可導(dǎo)致多種類型的腫瘤，如乳頭狀顱咽管瘤、乳頭狀甲狀腺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌 。此外，還基因解碼了產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH) 的垂體腺瘤和其他激活變體。

Gualtieri 及其同事賊近基因解碼了5 名患有心臟-面部-皮膚綜合征的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)或 SOD 患者的BRAF基因中存在四種激活突變 (p.Q257R、p.T241P、p.F468S 和 p.G469E) 。激活的 Braf 依賴性垂體前葉發(fā)育不全 ( Prop1:Cre; Braf V600E/+ ) 的小鼠模型表現(xiàn)出侏儒癥。這些小鼠缺乏 GH、TSH 和 LH，并且促阿片黑素皮質(zhì)素 (POMC) 和催乳素 (PRL) 表達增加。細(xì)胞譜系特異性異常與譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子 T-box 轉(zhuǎn)錄因子 19 的產(chǎn)生增加以及轉(zhuǎn)錄因子 POU 1 類同源框 1 (POU1F1，也稱為 PIT-1) 的產(chǎn)生減少有關(guān)。一定比例的 SRY-box 轉(zhuǎn)錄因子 (SOX) 2 陽性祖細(xì)胞/干細(xì)胞共同表達 POMC 和 PRL。這些發(fā)現(xiàn)表明 BRAF 對垂體腺的發(fā)育起著關(guān)鍵作用。

成纖維細(xì)胞生長因子受體 1 (FGFR1)

FGFR1 是成纖維細(xì)胞生長因子 (FGF) 8 的受體，F(xiàn)GF 8 是一種對垂體形成很重要的信號分子。該受體主要在胚胎期 Rathke 囊和腹側(cè)間腦中表達。FGFR1 變異通過常染色體顯性遺傳導(dǎo)致孤立性促性腺激素功能低下性腺功能減退癥 (IHH) 或 Kallmann 綜合征 (KS)。FGFR1 變異導(dǎo)致 7% 至 10% 的 IHH 或 KS 病例 。全外顯子組測序用于檢測患有 CPHD、青春期延遲和小陰莖的患者樣本中的 FGFR1 基因雜合無義變異 (c.1864 C>T、p.R622X) 。據(jù)基因解碼，該變異在 IHH 家族病例中也有表現(xiàn)，這表明由 FGFR1 變異引起的 IHH 代表的是較輕的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)表型。

叉頭盒A2（FOXA2）

FOXA2（又稱肝細(xì)胞核因子 3-β，或 HNF-3B）調(diào)節(jié)腹側(cè)中線結(jié)構(gòu)的形成。據(jù)基因解碼，垂體功能低下和膽道異?；颊叽嬖?FOXA2 基因雜合缺失。賊近，據(jù)基因解碼，垂體功能低下、垂體柄細(xì)長和垂體前葉發(fā)育不全的患者存在幾種FOXA2基因變異（c.505T >C [p.S169P] 和 c.770G>T [p.R257L]、c.616C>T [p.Q206X]）。這些癥狀伴有高胰島素血癥，這是由于 ATP 結(jié)合盒亞家族 C 成員 8（ABCC8）和鉀內(nèi)向整流通道亞家族 J 成員 11（KCNJ11）表達降低導(dǎo)致胰島素分泌失調(diào)引起的。FOXA2 變異可作為垂體功能減退癥伴高胰島素血癥患者的診斷標(biāo)志物。一項小鼠基因解碼基因檢測表明，F(xiàn)oxa2 在腹側(cè)下丘腦和垂體前葉表達。FOXA2 表達伴有 NK2 同源框 2（NKX2.2）表達，這表明 Shh/Gli 信號通路之間存在相互作用；因此，F(xiàn)OXA2 變異可能導(dǎo)致垂體發(fā)育不全。

免疫球蛋白超家族成員 (IGSF) 10

IGSF10 調(diào)節(jié)胚胎發(fā)生過程中表達促性腺激素釋放激素 (GnRH) 的神經(jīng)元的早期遷移。該基因的變異會導(dǎo)致自限性青春期延遲或 IHH，因為 GnRH 誘導(dǎo)的神經(jīng)元遷移失調(diào)。Budny 及其同事通過全外顯子組測序，在缺乏 PROP 配對樣同源框 1 (PROP1) 突變的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)患者中發(fā)現(xiàn)了 IGSF10 的一個可能致病變異 (c.5014G>A、p.A1672T) 。垂體 MRI 顯示垂體發(fā)育不全。作者還基因解碼了 IGSF10 的兩種變異，盡管這些變異被認(rèn)為是意義不明確的變異或良性變異。因此，IGSF10 是否真的參與了 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的發(fā)展需要進一步基因解碼基因檢測。

L1 細(xì)胞粘附分子 (L1CAM)

L1CAM 是免疫球蛋白超家族中的細(xì)胞粘附分子，可調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞粘附、遷移、髓鞘形成和神經(jīng)元分化。L1CAM基因變異會導(dǎo)致 L1 綜合征（也稱為 CRASH 綜合征），其特征是胼胝體發(fā)育不全、智力障礙、拇指內(nèi)收、痙攣和腦積水 ( 34 )。在患有 GHD 和系統(tǒng)性異常（例如杵狀指、斜頭畸形、全身發(fā)育遲緩、肌張力低下、關(guān)節(jié)攣縮、斜視和腦積水 ）的患者中檢測到了 L1CAM 變異 (c.1354G.A, p.G452R) ?；颊叩拇竽X發(fā)育不全，胼胝體非常薄。垂體異常的發(fā)病機制尚不明確，但在下丘腦中檢測到了L1CAM表達，而不是在 Rathke 囊中（7）。下丘腦發(fā)育不全導(dǎo)致垂體形成相關(guān)信號減少，可能是導(dǎo)致垂體功能低下的原因。

層粘連蛋白亞基 β2 (LAMB2)

層粘連蛋白b2在腎小球基底膜中大量表達。LAMB2變異體可導(dǎo)致伴有系膜硬化和視覺異常的先天性腎病。2020年，在一例單獨存在生長激素缺乏癥和整體發(fā)育遲緩、垂體前葉發(fā)育不全、視神經(jīng)發(fā)育不全和胼胝體發(fā)育不全的患者中檢測到了LAMB2的復(fù)合雜合錯義突變(c.737G>A[p.Arg246Gln]和c.3982G>C[p.Gly1328Arg])。具體細(xì)節(jié)尚未調(diào)查，但發(fā)現(xiàn)Lamb2 –/–小鼠的垂體有異常的細(xì)胞簇。LAMB2在Rathke囊上皮中表達，提示LAMB2在Rathke囊的形成中起著重要作用。從臨床角度來看，觀察白蛋白尿可能有助于識別SOD患者的LAMB2變異。

MAGE 家族成員 L2 (MAGEL2)

MAGEL2是一種母系印跡基因，是 Prader–Willi 基因座內(nèi)的一個基因。MAGEL2變異會導(dǎo)致 Schaaf–Yang 綜合征，其特征是類似 Prader–Willi 綜合征的癥狀，例如肌張力低下、嬰兒期喂養(yǎng)困難、全面發(fā)育遲緩和睡眠呼吸暫停（但缺乏某些典型的 Prader–Willi 綜合征特征，例如暴食癥和隨后的肥胖）。Magel2缺陷小鼠表現(xiàn)出的表型包括新生兒生長遲緩、體重過度增加、下丘腦調(diào)節(jié)受損和不孕。據(jù)基因解碼，伴有 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的 Schaaf–Yang 綜合征患者（部分病例顯示中樞性尿崩癥并發(fā)癥）存在MAGEL2基因雜合突變（c.1996dupC、p.Q666Pfs*47）。垂體前葉和后葉的 MRI 結(jié)果各不相同。

染色體 13q31.3 微缺失，包括 miR-17-92a-1 簇宿主基因 ( MIR17HG )

芬戈爾德綜合征 2 型 (FS2) 是一種罕見的遺傳性先天畸形綜合征，其特征包括小頭畸形、學(xué)習(xí)障礙、身材矮小和手指異常（中指短小、第五指彎曲、趾骨并指和拇指發(fā)育不全）。染色體 13q31.3（包括MIR17HG基因）的缺失被認(rèn)為是 FS2 的病因。

一名患有心臟畸形、胃食管反流病、全身發(fā)育遲緩、肌張力低下和發(fā)育不良的患者表現(xiàn)出生長缺陷，鞍區(qū)為空，神經(jīng)垂體正常 ?；趩魏塑账岫鄳B(tài)性的微陣列顯示 13q31.3q32.3 處有約 8 Mb 的缺失，包括導(dǎo)致 FS2 的MIR17HG基因。

GH 缺乏的原因尚不明確。賊近的基因解碼基因檢測顯示，幾種 microRNA 調(diào)節(jié)垂體發(fā)育 。MIR17HG可能調(diào)節(jié)垂體發(fā)育或激素分泌。然而，13q31.3 染色體上的缺失也包含SOX21。Sox21缺失導(dǎo)致出生后生長缺陷，這是由于能量消耗增加，而垂體沒有明顯異常。因此，致病基因鑒定基因解碼必須意識到 FS2 患者中SOX21缺失與身材矮小之間的關(guān)聯(lián)。

NK2 同源框 1 (NKX2.1)

NKX2-1（也稱為 TTF-1）是一種轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)甲狀腺、肺和腹側(cè)前腦（包括下丘腦）的器官形成和分化。NKX2.1變異會導(dǎo)致原發(fā)性甲狀腺功能減退、呼吸窘迫和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂（腦-肺-甲狀腺綜合征）。已發(fā)現(xiàn)數(shù)名 NKX2.1 變異患者患有下丘腦疾病，例如體溫失調(diào)和睡眠節(jié)律紊亂；然而，聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)與NKX2.1變異無關(guān)。一例家族性病例患有運動發(fā)育遲緩、混合運動障礙和內(nèi)分泌異常（父親：促性腺激素性性腺功能減退癥，女兒：生長激素缺乏癥），其NKX2.1存在致病性終止變異（c.338G>A，p.Trp113∗）。此外，一名NKX2.1基因缺失的患者患有 CPHD（GH、ACTH、TSH 和促性腺激素），垂體前葉較小，但沒有視神經(jīng)發(fā)育不全。Nkx2-1在發(fā)育中的腹側(cè)間腦中表達，小鼠模型顯示，該基因缺失會導(dǎo)致 Rathke 袋和腹側(cè)間腦發(fā)育缺陷。Fgf8是Rathke 袋生長的強效誘導(dǎo)劑，在Nkx2.1缺陷胚胎的腹側(cè)間腦中未檢測到其表達。

RNA 結(jié)合區(qū) (RNP1, RRM) 含有 3 (RNPC3)

RNPC3基因編碼 U11/U12-65K 蛋白，該蛋白是次要剪接體的組成部分。次要剪接體催化從真核信使 RNA 中去除 U12 型剪接體內(nèi)含子 。該次要剪接體調(diào)控 0.35% 的人類內(nèi)含子。賊近，幾個基因解碼基因檢測小組報告了聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)患者（GH [不可避免]、PRL [無法檢測-正常] 和 TSH [偶爾] 缺乏）的 RNPC3 基因變異，這些變異通過 NGS 確定。這些變異表現(xiàn)出各種表型，例如青春期延遲、先天性白內(nèi)障和發(fā)育遲緩/智力缺陷。垂體前葉的 MRI 結(jié)果為發(fā)育不全至正常。

一些垂體激素相關(guān)基因的內(nèi)含子受 RNPC3 調(diào)控，但相關(guān)的調(diào)控機制尚不清楚 。

環(huán)形交叉路口引導(dǎo)接收器 1 (ROBO1)

v ROBO1是免疫球蛋白基因超家族的成員，編碼一種膜內(nèi)蛋白。該蛋白是 Slit 同源物 (Slit) 蛋白的受體，在前腦的軸突引導(dǎo)和神經(jīng)元前體細(xì)胞遷移中起著至關(guān)重要的作用。Robo1基因敲除小鼠具有胚胎致死表型。這些胚胎表現(xiàn)出胼胝體發(fā)育不良、海馬連合以及皮質(zhì)丘腦和丘腦皮質(zhì)靶向異常。

賊近，Bashamboo 等人基因解碼了先進例伴有垂體柄中斷綜合征 (PSIS) 的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)病例。隨后，多個基因解碼基因檢測小組基因解碼了具有相似垂體和垂體柄表型的患者存在ROBO1基因變異 。所有患者的垂體后葉（PSIS 或看不見的垂體柄）和垂體前葉（小或缺失）均表現(xiàn)為垂體發(fā)育不全。大多數(shù)具有ROBO1變異的患者還表現(xiàn)出顱面表型，包括眼部異常（即伴有斜視和上瞼下垂的遠(yuǎn)視）、寬額頭、小頜畸形、寬人中和拱形眉毛。

Slit/ROBO1 在垂體柄和垂體前葉發(fā)育中的作用機制尚不明確，但由于神經(jīng)源性位點 Notch 同源蛋白 (Notch)/毛狀和 split-1 增強子 (Hes1)在引導(dǎo)下丘腦軸突至垂體過程中發(fā)揮特殊作用，因此推測ROBO1可能參與調(diào)控神經(jīng)源性位點 Notch 同源蛋白 (Notch)/毛狀和 split-1增強子(Hes1) 信號傳導(dǎo)。

信號蛋白 3A (SEMA3A)

神經(jīng)元和周圍組織分泌 SEMA3A 來引導(dǎo)發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)（包括下丘腦）中的細(xì)胞和軸突遷移。該基因的雜合變異會導(dǎo)致 IHH 和 KS?；蚪獯a了一例因 150 kb 雜合缺失（包括部分SEMA3A基因）而導(dǎo)致身材矮小和多種異常（如大頭畸形、胸骨骨架、心臟缺陷和屈指畸形）的患者。然而，該病例報告沒有討論 GH 或垂體激素。

賊近，全外顯子組測序在一名伴有 PSIS 的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)患者中檢測到了 SEMA3A 的可能致病變異 (c.1302_1303delinsCA, p.V435delinsI) 。在一名伴有多種異常（心臟、盆腔生殖泌尿系統(tǒng)發(fā)育不良和骨骼）的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)患者中發(fā)現(xiàn)了該基因的另一種變異 (c.950A>G) 。垂體 MRI 顯示垂體發(fā)育不全。

尚未基因解碼 SEMA3A 與垂體發(fā)育之間的關(guān)聯(lián)，但在 E10.5 小鼠胚胎的腹側(cè)間腦和口外胚層中檢測到了Sema3a  ；因此，該基因可能參與垂體的發(fā)育。

染色體柔性鉸鏈結(jié)構(gòu)域 1 (SMCHD1) 的結(jié)構(gòu)維持

SMCHD1 調(diào)節(jié)多個基因組位點的 DNA 甲基化，并可導(dǎo)致 X 染色體失活。賊近的基因解碼基因檢測結(jié)果表明，SMCHD1具有母系印記。SMCHD1變異是 Bosma 無鼻癥小眼畸形綜合征的病因，該綜合征的特征是無鼻、小眼畸形和 IHH。Kinjo 及其同事在 43 名鼻子正常且已知致病基因中未發(fā)現(xiàn)致病變異的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)患者中篩查了SMCHD1基因變異。作者在一名患有 CPHD（GH、ACTH、TSH 和促性腺激素缺乏癥）并伴有輕度智力障礙 的患者中發(fā)現(xiàn)了SMCHD1變異 (c.G1192A [p.Asp398Asn]) 。垂體前葉缺失，患者患有異位垂體后葉。眼睛和鼻子的結(jié)構(gòu)正常，但視神經(jīng)發(fā)育不全。

對 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)中同義變異和異常 RNA 加工的賊新見解

同義突變 (也稱為“靜默”突變) 目前已被廣泛認(rèn)為可導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達水平、構(gòu)象和功能的變化。大多數(shù)器官系統(tǒng)中的多種疾病都與同義突變有關(guān)。賊近的數(shù)據(jù)揭示了同義突變導(dǎo)致的蛋白質(zhì)水平或構(gòu)象變化的幾種分子機制；1) 外顯子跳躍導(dǎo)致的 mRNA 截短，從而導(dǎo)致可變剪接，2) mRNA 穩(wěn)定性變化導(dǎo)致蛋白質(zhì)水平低，3) 蛋白質(zhì)合成率降低導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯誤折疊，4) 在共翻譯折疊過程中可導(dǎo)致可變構(gòu)象異構(gòu)體的“暫停位點”。

選擇性剪接可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)正常功能的喪失或改變，而選擇性剪接缺陷會導(dǎo)致人類疾病。例如，ATPase銅轉(zhuǎn)運α（ATP7A）基因內(nèi)含子序列突變會導(dǎo)致門克斯病和枕角綜合征。據(jù)基因解碼，患有Peutz-Jeghers綜合征的患者還攜帶肝激酶B1（LKB1）基因內(nèi)含子序列突變。這些突變會引起選擇性剪接缺陷，并導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯功能異常。此外，賊近的數(shù)據(jù)顯示，垂體相關(guān)基因同義變體的異常RNA加工會導(dǎo)致CPHD。

POU1F1（也稱為 PIT-1）在區(qū)分垂體前葉的促生長素細(xì)胞、催乳素細(xì)胞和促甲狀腺素細(xì)胞方面起著重要作用。它還調(diào)節(jié) GH、PRL 和 TSH 的表達。因此，POU1F1基因變異可通過 GH、PRL 和 TSH 缺乏導(dǎo)致 CPHD。POU1F1表達為兩種剪接異構(gòu)體（α 和 β 異構(gòu)體）。兩種異構(gòu)體之間的差異是第二個外顯子中 26 個氨基酸（78 個堿基對）的框內(nèi)插入，這是由替代剪接受體利用引起的。β 異構(gòu)體的表達水平在人類垂體中非常低（~1%），并且這種異構(gòu)體抑制 GH、PRL、TSHβ 和 POU1F1 啟動子活性。賊近，兩個基因解碼基因檢測小組大約在同一時間分別基因解碼了有趣的 POU1F1 變異，即 c.148T>G (p.Ser50Ala)、c.150T>G (p.Ser50=)、c.153T>A (p.Ile51=)、c.152T>G (p.Ile51Ser)、c.155T>G (p.Leu52Trp) 和 c.157T>G (p.Ser53Ala) 。他們的基因解碼基因檢測結(jié)果表明， POU1F1中的 β 結(jié)構(gòu)域變異由于 β 同工型顯性表達而導(dǎo)致垂體功能低下。高通量剪接報告基因檢測顯示，在POU1F1中的 1,070 個單核苷酸變異中，有 96 個剪接破壞變異（包括 14 個同義變異）影響了可變剪接。

II 型 IGHD 是另一個由可變剪接引起的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的例子。這種疾病的發(fā)病機制涉及內(nèi)含子 3 前六個核苷酸內(nèi)的單堿基突變，這會影響異常的生長激素 1 ( GH1 ) 剪接。這種異常的外顯子跳躍導(dǎo)致產(chǎn)生 17.5 kDa 異構(gòu)體，這對生物活性 22 kDa 異構(gòu)體的分泌產(chǎn)生顯性負(fù)作用 。17.5 kDa 異構(gòu)體的積累會促進垂體激素產(chǎn)生細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并導(dǎo)致 GH 和多種垂體激素分泌減少。

目前，有基因解碼稱 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)是由 2 個基因（即POU1F1和GH1 ）的外顯子跳躍異常引起的。未來可能會發(fā)現(xiàn)更多通過類似機制引起 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的基因。

為什么要做聯(lián)合性垂體激素缺乏癥基因檢測？

IHH、SOD、IPHD 和 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)屬于同一疾病譜。未來，致病基因鑒定基因解碼期望能鑒定出更多導(dǎo)致這些疾病發(fā)展的基因。高通量分析可能有助于鑒定致病基因。此前，已對 30 個與 CPHS 相關(guān)的基因和 37 個候選基因進行了測序，但這種方法僅在 51 例病例中的 1 例中鑒定出 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的致病基因。可能還存在更多未知的致病基因。然而，很難根據(jù)基因型預(yù)測表型，因為環(huán)境因素和寡基因疾病可能是致病因素。如果對大量 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)病例進行 NGS，則可能鑒定出致病基因。不能排除單基因疾病和寡基因異?？赡芘c該疾病有關(guān)的可能性。此外，賊近一項基因解碼基因檢測的結(jié)果顯示，幾個基因的拷貝數(shù)變異可能導(dǎo)致 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的形成。

明確 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的致病基因可能會改寫致病基因鑒定基因解碼對垂體發(fā)育過程的認(rèn)識。此外，垂體形成的基礎(chǔ)基因解碼基因檢測可能有助于推斷 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的致病基因。