【佳學(xué)基因檢測】精神分裂癥基因檢測

精神分裂癥基因檢測導(dǎo)讀：

隨著后基因組時代的到來，新技術(shù)為診斷和個性化治療創(chuàng)造了非凡的可能性，改變了當(dāng)今的醫(yī)學(xué)?！毒穹至寻Y基因檢測》以醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和臨床精神病學(xué)為基礎(chǔ)，旨在成為新興基因組技術(shù)作為精神病學(xué)診斷工具的當(dāng)前和未來潛在應(yīng)用的綜合信息來源，超越了傳統(tǒng)的患者方法概念?！毒穹至寻Y基因檢測》介紹了選定的方法，從當(dāng)前使用的技術(shù)（下一代測序 (NGS) 和微陣列）開始，然后是較新的選項（反向表型分析）。接下來，精神分裂癥的致病基因鑒定和個性化治療基因檢測以新的角度描述一個舊概念（內(nèi)表型），隨后提出一種復(fù)雜的方法（基因網(wǎng)絡(luò)），最后是一個新興領(lǐng)域（計算精神病學(xué)）。《精神分裂癥基因檢測》進(jìn)一步討論了將基因組研究轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實世界患者評估所面臨的挑戰(zhàn)和障礙。精神分裂癥的致病基因鑒定和個性化治療基因檢測強調(diào)，只有范式轉(zhuǎn)變才能給精神病學(xué)實踐帶來根本性的變化，從而解開精神疾病的復(fù)雜性。如上所述，所有診斷方法都旨在揭示系統(tǒng)的完整性，包括復(fù)雜結(jié)構(gòu)中的多種關(guān)系。綜合系統(tǒng)方法提供了將遺傳背景與特定疾病實體聯(lián)系起來的新機會，或者同時與癥狀聯(lián)系起來，而不管診斷如何。為了推動該領(lǐng)域的發(fā)展，精神分裂癥的致病基因鑒定和個性化治療基因檢測建議跨學(xué)科共同努力，提供一個診斷平臺，該平臺在復(fù)雜性精神疾病的遺傳發(fā)病機制的一般層面上運作，而不是在特定疾病的個體層面上運作。

精神分裂癥的正確診斷和治療為什么需要基因檢測？

了解精神疾病的遺傳基礎(chǔ)有望對這些疾病的分類和管理產(chǎn)生重大影響。所有主要的精神疾病，例如精神分裂癥 (SCZ)、雙相情感障礙、強迫癥 (OCD)、重度抑郁癥 (MDD)、焦慮癥 (AD)、自閉癥和注意力缺陷多動障礙 (ADHD)，在遺傳上都是復(fù)雜的。精神特征的多基因結(jié)構(gòu)由各種相互作用的因素組合決定，例如多種常見和罕見的單核苷酸多態(tài)性 (SNP)、小插入缺失、拷貝數(shù)變異 (CNV) 和大型染色體重排。精神病基因組學(xué)聯(lián)盟( PGC)是精神病學(xué)歷史上最大的科學(xué)網(wǎng)絡(luò)，它利用全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 數(shù)據(jù)證明，精神疾病的遺傳性很大一部分可歸因于常見遺傳變異的總體效應(yīng)。與傳統(tǒng)的候選基因研究方法相比，只有全基因組方法才能至少部分地解開復(fù)雜的遺傳結(jié)構(gòu)，并深入了解精神疾病的生物學(xué)背景。美國國立精神衛(wèi)生研究所 (NIMH) 致力于制定出色的研究策略，以縱觀人類基因組，促進(jìn)精神疾病預(yù)防和管理的快速進(jìn)展。盡管如此，盡管全基因組方法取得了成功，但目前利用這些結(jié)果修改當(dāng)前診斷策略的臨床實踐仍然有限。正在進(jìn)行的大型項目正在努力創(chuàng)建可能影響精神病學(xué)常規(guī)臨床實踐的診斷性基因測試。然而，神經(jīng)科學(xué)因其在這方面的過度雄心勃勃的主張而受到廣泛批評，因為基于體征和癥狀的精神病學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)發(fā)現(xiàn)之間存在無法解釋的差異。因此，精神病學(xué)核心缺乏科學(xué)有效性，影響了對精神障礙進(jìn)行精確科學(xué)測試的潛在前景，而這些測試可以廣泛應(yīng)用于臨床護理。

精神疾病什么時候依賴基于臨床觀察的診斷還是基于基因診斷？

目前，精神疾病是通過收集癥狀和觀察到的臨床表型來分類的，如《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第五版（DSM-5）（www.dsm5.org）所述，因缺乏生物學(xué)基礎(chǔ)而受到嚴(yán)厲批評。將癥狀分配到特定診斷類別的困難因多種因素而變得更加復(fù)雜，例如患者能否始終如一地用言語表達(dá)自己的經(jīng)歷以及醫(yī)療專業(yè)人員的感知能力。由于 DSM-5 缺乏科學(xué)有效性，源自 19 世紀(jì)的描述性 DSM 類別不能作為精神病實體分子分類的基準(zhǔn)。另一方面，迄今為止的基因組研究還未能提出任何替代系統(tǒng)，并且精神疾病的遺傳傾向往往會跨越這些描述性類別。為了進(jìn)一步探索精神障礙之間的分子重疊，NIMH 啟動了研究領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn) (RDoC) 計劃。 RDoC 的主要目標(biāo)是根據(jù)生物學(xué)背景和人類行為為主要精神病特征開發(fā)一個新框架（www.nimh.nih.gov/research-priorities/rdoc/index.shtml）。RDoC試圖將表現(xiàn)型與潛在的生物學(xué)結(jié)構(gòu)以及當(dāng)前 DSM-5 分類法中的遺傳傾向聯(lián)系起來。由于這些疾病的共病現(xiàn)象十分普遍，診斷標(biāo)準(zhǔn)和描述性特征重疊，這進(jìn)一步強化了了對疾病特異性基因測試的需要。此外，在臨床現(xiàn)實中，精神疾病的明確定義正被大范圍的疾病所取代。關(guān)于基于遺傳標(biāo)記的精神疾病新分類法的爭論仍在繼續(xù)，最終希望能夠開發(fā)出一種基于生物學(xué)的這些疾病的診斷系統(tǒng)。

目前精神病學(xué)中的診斷基因檢測

目前，精神病診斷測試的唯一真正機會是在一些臨床情況下用于補充診斷過程：

預(yù)測藥物的反應(yīng)或副作用。藥物遺傳學(xué)標(biāo)記可以支持精神病學(xué)的治療決策，從而降低治療失敗和嚴(yán)重副作用的風(fēng)險。目前，CYP450 測試使用的新指南已經(jīng)發(fā)布（www.pharmgkb.org）。

不包括與精神狀況類似或引起精神疾病特定癥狀的疾?。茨承┥窠?jīng)代謝或神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥和其他儲存障礙、卟啉癥）。

確認(rèn)診斷或支持治療選擇。然而，目前只有少數(shù)此類檢測被使用（例如，脆性 X 綜合征、苯丙酮尿癥、唐氏綜合征和22q11缺失綜合征）。檢測罕見致病變異可能為攜帶者提供個性化護理的新可能性。

檢測與重大精神疾病高風(fēng)險相關(guān)的變異，盡管這種可能性存在爭議?；蚪獯a表明組合各種測試的結(jié)果是有助于確定總體風(fēng)險或影響治療決策。目前，尋找對大腦功能至關(guān)重要的基因中的新生罕見和破壞性突變，特別是在極端表型和有多名受影響成員的家族中，表明這是一種有效的方法。

新一代測序

目前，新一代測序 (NGS) 為全球識別影響大腦功能的基因做出了貢獻(xiàn)。全外顯子組測序 (WES) 比單基因檢測更有利于識別復(fù)雜的精神疾病特征，因為它可以同時分析數(shù)千個基因的編碼區(qū)。與傳統(tǒng)的基因檢測相比，NGS 為精神疾病的遺傳基礎(chǔ)提供了新的見解，因為該技術(shù)可以揭示大量且多樣的變異。目前，NGS 檢測可用于：

神經(jīng)發(fā)育障礙，

早發(fā)性神經(jīng)精神疾病，

沒有任何相關(guān)精神疾病家族史的患者（尋找新生變異），

有嚴(yán)重精神疾病史的家庭成員（尋找傳播的變異）。

外顯子組測序可能發(fā)現(xiàn)與罕見疾病和復(fù)雜性狀相關(guān)的遺傳缺陷，特別是當(dāng)它與外顯子組側(cè)翼非編碼區(qū)域測序相結(jié)合時。結(jié)果分析應(yīng)參考可用的已發(fā)表數(shù)據(jù)。目前， NGS臨床應(yīng)用的一個關(guān)鍵信息是在數(shù)據(jù)解釋過程中需要準(zhǔn)確和謹(jǐn)慎。必須使用基因組數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳镄畔W(xué)分析。此外，在不確定的病例中解釋結(jié)果時，進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析和非常規(guī)功能研究也很重要。此外，必須向患者及其家屬說明數(shù)據(jù)解釋的復(fù)雜性。

精神病學(xué)中的微陣列檢測

目前，NGS 已成為有關(guān)單核苷酸變異的空前信息來源，而基于微陣列的比較基因組雜交技術(shù)以及細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)仍然是檢測結(jié)構(gòu)變異（即從 >1000 bp 到涉及兆堿基的 DNA 的變異）的分析的最重要工具。盡管 CNV 不是疾病特異性的，但結(jié)構(gòu)變異已被證實是多種精神疾病的危險因素。以稀有頻率分離的大型 CNV（> 1 Mb 且存在于 <1 %的個體中）會增加 SCZ、ASD、物質(zhì)使用障礙 (SUD)、智力障礙、ADHD 和發(fā)育遲緩的風(fēng)險。精神障礙常常與22q11染色體的CNV 有關(guān)。在SCZ患者中，22q11中的微缺失頻率明顯更高。在散發(fā)病例中，新生CNV 的頻率更高，而遺傳性 CNV 在家族性病例中則更為常見。精神分裂癥的基因解碼基因檢測認(rèn)為，患與 22q11 CNV 相關(guān)的 SCZ 的風(fēng)險等于“兩個精神分裂癥父母或受累患者的同卵雙胞胎的孩子的風(fēng)險”。因此，這些作者假設(shè)與該區(qū)域相關(guān)的 SCZ 風(fēng)險增加是該基因位點多個基因的總體效應(yīng)的結(jié)果。國際精神分裂癥聯(lián)盟在一項全基因組研究中，在3391例 SCZ 病例中檢測到 22q11.2 染色體區(qū)域有 13 個大缺失，而在 3181 名非精神分裂癥患者中沒有發(fā)現(xiàn)任何缺失。此外，這些作者聲稱大約 30% 的 22q11.2 缺失綜合征患者會患上精神疾病。與這項研究一致，精神分裂癥基因檢測在對來自 9 項研究的 2500 名個體進(jìn)行分析后，在患有自閉癥、智力障礙和 SCZ 的患者中發(fā)現(xiàn)了 22q11 區(qū)域中的 31 個 CNV。值得注意的是，部分基因解碼專業(yè)人員發(fā)現(xiàn)，他們在150名患有 SCZ 的個體和 268 名祖先匹配的對照中檢測到了大量微缺失和微重復(fù)。被破壞的基因編碼了與神經(jīng)發(fā)育有關(guān)的蛋白質(zhì)。

精神分裂癥基因解碼基因檢測使用大型 SNP 陣列進(jìn)行了全基因組研究，證實了罕見新生（但非遺傳）CNV 與 SCZ 存在顯著關(guān)聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)，非家族性 SCZ 病例中新生微觀染色體異常的發(fā)生率比未受影響的對照高出約八倍。

精神病表型的逆向表型分析

精神病學(xué)中一種有前途的方法是反向表型分析。這種方法可以根據(jù)遺傳標(biāo)記而不是表型對患者進(jìn)行診斷分類。這一概念源于這樣的觀察：當(dāng)特定基因被破壞時，會出現(xiàn)相似的表型。此外，它繞過了關(guān)于修訂精神病分類法的爭論，不依賴于黃金標(biāo)準(zhǔn)，也不需要完全了解疾病的病因。這樣的系統(tǒng)可以與傳統(tǒng)的診斷系統(tǒng)共存。例如，這種方法已將MBD5確定為與精神障礙（如躁郁癥）相關(guān)的潛在新候選基因。因此，生物精神病學(xué)領(lǐng)域可能需要改變研究的開展和報告方式。反向基因分型概念包括初始基因分型，然后根據(jù)基因型信息進(jìn)行詳盡的表型分析。通過反向表型分析細(xì)化表型定義可能會持續(xù)提高對精神病特征遺傳結(jié)構(gòu)的理解。精神分裂癥的致病基因鑒定基因解碼分析了 38779 名因各種神經(jīng)精神疾病而接受檢測的個體的微陣列結(jié)果。在所分析的人群中，1113 人攜帶包含假定的 SCZ 易感基因座的 CNV。其中，1035 人的 CNV 為六個復(fù)發(fā)基因座之一。為基因檢測尋找、積累科學(xué)依據(jù)的致病基因鑒定基因解碼得出結(jié)論，他們對 SCZ 易感基因座進(jìn)行的基因型優(yōu)先分析（迄今為止最大規(guī)模的分析）的結(jié)果表明，與 SCZ 相關(guān)的 CNV 的表型效應(yīng)是多效性的，并進(jìn)一步表明各種神經(jīng)精神疾病之間存在共同的生物學(xué)途徑。在另一項研究中，基因解碼在對兩個因全面發(fā)育遲緩和學(xué)習(xí)障礙而轉(zhuǎn)診的家庭進(jìn)行詳細(xì)的臨床評估后，排除了推定的致病錯義變異RABL6是該疾病的根本原因，而是證明了該疾病是由于純合的INPP5E突變引起的。反向表型分析與仔細(xì)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析和功能測試一起，在實現(xiàn)正確診斷方面發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。對與INPP5E相關(guān)的突變和表型譜的進(jìn)一步深入研究表明，該基因的突變會導(dǎo)致一系列具有相當(dāng)大的家族內(nèi)表型變異性的纖毛病表型。這項研究表明，反向表型分析能夠識別和匯編廣泛的INPP5E相關(guān)疾病表型譜。