【佳學基因檢測】魚鱗病基因檢測揭示哪些患者可以采用一經(jīng)濟有效療法

遺傳性魚鱗病的精準治療基因檢測

關(guān)于遺傳性魚鱗病患者的維生素 D 狀態(tài)的數(shù)據(jù)很少，而且對于遺傳亞型也不具體。魚鱗病精準用藥基因檢測確定了 87 名魚鱗病患者的血清 25-羥基維生素 D3 (25(OH)D3) 水平；另外還對 69 名患者進行了甲狀旁腺激素分析。角化病性魚鱗病 ( n = 17；中位數(shù) 25(OH)D3：10.5 ng/ml)、多色魚鱗病 ( n = 2；7.0 ng/ml) 和罕見綜合征亞型 ( n = 3；7.0 ng/ml) 中維生素 D 缺乏的情況很明顯。 TG1 功能正常的板層狀魚鱗病 ( n = 15; 8.9 ng/ml)、TG1 缺陷的板層狀魚鱗病 ( n = 12; 11.7 ng/ml)、先天性魚鱗病樣紅皮病 ( n = 13; 12.4 ng/ml)、Netherton 綜合征 ( n = 7; 10.7 ng/ml) 和 X 連鎖魚鱗病 ( n = 8; 13.9 ng/ml) 患者的維生素 D 水平降低。尋常型魚鱗病的 25(OH)D3 水平較高 ( n = 10; 19.7 ng/ml)。12 名患者的甲狀旁腺激素升高。25(OH)D3 水平低與鱗屑嚴重程度高有關(guān) ( p = 0.03)，表明鱗屑是維生素 D 缺乏的危險因素。因此，魚鱗病基因解碼基因檢測建議篩查和替代維生素 D 缺乏作為魚鱗病確診后的精準治療所需要的額外檢測。

《魚鱗病基因檢測揭示哪些患者可以采用一經(jīng)濟有效療法》關(guān)鍵詞:

魚鱗病, 維生素D缺乏, 甲狀旁腺激素

為什么要探索魚鱗病的精準治療基因檢測？

遺傳性魚鱗病是單基因角化疾病，由影響表皮屏障功能的基因缺陷引起，并與經(jīng)表皮失水增加有關(guān)。穩(wěn)態(tài)修復過程補償了經(jīng)表皮失水，導致臨床上明顯的脫屑和角化過度，并與表皮增生或滯留性角化過度有關(guān) (。屏障缺陷和表皮修復機制引起的明顯炎癥是大多數(shù)類型的常染色體隱性先天性魚鱗病 (ARCI)、角化病性魚鱗病 (KPI)（包括表皮松解性魚鱗病 (EI) 和淺表表皮松解性魚鱗病 (SEI)）和許多綜合征形式（如 Netherton 綜合征 (NTS)）的典型特征。

魚鱗病精準用藥基因檢測收集了 87 名遺傳性魚鱗病患者的臨床數(shù)據(jù)，并分析了 25-羥基維生素 D3 (25(OH)D3) 和甲狀旁腺激素的血清水平。這些測量是在魚鱗病常規(guī)補充維生素 D 之前進行的。維生素 D 缺乏和不足在魚鱗病精準用藥基因檢測隊列中非常普遍。不到 10% 的患者維生素 D 水平充足。此外，維生素 D 缺乏與鱗屑的臨床嚴重程度有關(guān)。因此，魚鱗病精準用藥基因檢測支持我們最近的魚鱗病指南，該指南建議篩查和補充維生素 D 缺乏癥。

魚鱗病精準用藥基因檢測基礎(chǔ)知識

人體中，表皮是維生素 D 生成的主要來源。維生素 D 由 7-脫氫膽固醇通過光化學方式合成，而 7-脫氫膽固醇是表皮膽固醇生物合成后期步驟中的中間體。在 UVB 光的影響下，7-脫氫膽固醇在非酶促反應中光解為真皮血管中結(jié)合的維生素 D3 前體，再與維生素 D 結(jié)合蛋白結(jié)合。7-脫氫膽固醇從真皮血管中被運輸?shù)礁闻K，并在那里轉(zhuǎn)化為 25-羥基維生素 D3（25(OH) D3；膽鈣化醇；維生素 D3）。該代謝物隨后在腎臟中轉(zhuǎn)化為 1α,25-二羥基維生素 D3（骨化三醇），后者是維生素 D3 的生物活性形式。嚴重維生素 D 缺乏癥的典型表現(xiàn)是骨軟化癥。近期，許多疾病（包括心血管疾病、代謝綜合征、某些類型的癌癥、易感染疾病、阿爾茨海默病和特應性皮炎）都與維生素 D 缺乏有關(guān)。維生素 D3 在人體中起激素原的作用，與先天性和適應性免疫有關(guān)。編碼抗菌肽抗菌肽CAMP是一種靶基因，可通過局部應用維生素 D 衍生物（如卡泊三醇）來增加其在人體皮膚中的表達。

迄今為止，關(guān)于魚鱗病患者維生素 D 狀況的數(shù)據(jù)很少，而且大多數(shù)數(shù)據(jù)不具體針對遺傳亞型。魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼僅針對個案或少數(shù)選定患者。據(jù)基因解碼，板層狀魚鱗病兒童在口服類維生素 A 治療后出現(xiàn)佝僂病的表現(xiàn)。此外，一項魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼系統(tǒng)地評估了魚鱗病患者隊列中的維生素 D 狀況。該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼還確定，脫屑嚴重程度是一個獨立的危險因素，可能是通過物理阻斷紫外線 (UV) 光穿透來實現(xiàn)的。在印度魚鱗病患者隊列中發(fā)現(xiàn)，色素沉著嚴重的皮膚（IV 型和 V 型皮膚）與維生素 D 缺乏之間存在關(guān)聯(lián)。

目前尚不清楚哪種魚鱗病是維生素 D 缺乏癥的最大風險因素。這項觀察性、前瞻性的單中心魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼針對 87 名患有遺傳性魚鱗病的患者，重點魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼了遺傳性 ARCI。該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼確定了未接受維生素 D 替代治療的患者的 25(OH)D3 血清水平。該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼還分析了甲狀旁腺激素 (PTH)，以排除由于 PTH 水平異常導致的維生素 D 變化，并分析維生素 D 缺乏癥患者是否患有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼還評估了鱗屑嚴重程度作為魚鱗病可能的獨立風險因素的重要性。

魚鱗病基因檢測數(shù)據(jù)庫收納的患者

該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼總共招募了 87 名患者，他們在德國明斯特大學醫(yī)院接受了 2 名皮膚病專家 (HT 和 VO) 的仔細臨床檢查。

所有患者均接受了紅斑臨床魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼，紅斑從無到重度評分（0-3；0：無；1：輕度；2：中度；3：重度）。為了描述鱗屑的嚴重程度，我們采用了 5 點醫(yī)生綜合評估，該評估在層狀魚鱗病臨床試驗中使用。魚鱗病鱗屑和角化評分 (SCSI) 涵蓋了角化程度以及受影響的體表面積 (BSA)。

遺傳分析

患者接受了進一步的診斷程序以分析魚鱗病的遺傳亞型。因此，所有診斷為尋常型魚鱗病 (IV) 的患者都通過限制性酶分析了絲聚蛋白 ( FLG ) 基因突變情況以及典型的超微結(jié)構(gòu)和/或免疫組織學特征。對于 X 連鎖魚鱗病 (XLI) 患者，通過生化方法確認類固醇硫酸酯酶缺乏癥，這些方法包括直接檢測血液中的 STS 活性或檢測典型的代謝物特征，例如血清中高水平的氧固醇硫酸鹽。對于 ARCI 患者，會常規(guī)進行皮膚活檢，并通過原位監(jiān)測谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶-1 (TG1) 活性對冷凍切片進行TG1 缺乏癥檢測。此外，從大多數(shù) ARCI 患者的外周血淋巴細胞中分離出基因組 DNA，并進行 PCR 擴增、Sanger 測序或 NGS 方法。對于 KPI 組，進行了組織學和/或超微結(jié)構(gòu)表征，以強調(diào)KRT1、KRT10或KRT2突變。對于 NTS 患者，通過免疫組織學證明 LEKTI 缺乏以及通過分子分析檢測到SPINK5突變來確診臨床診斷。對于所有其余病例，包括角膜炎魚鱗病耳聾 (KID) 綜合征，進行了基因分析。

血清分析

為測定維生素 D 狀態(tài)（血清 25(OH) D3 濃度）和 PTH 水平，通過靜脈穿刺采集患者血樣并立即離心。將血清分裝、儲存在 −70°C 下，并在常規(guī)醫(yī)院實驗室（明斯特大學醫(yī)院實驗室醫(yī)學中心）使用市售免疫測定法進行分析。使用競爭性化學發(fā)光免疫分析法（CLIA，DiaSorin Deutschland，德國迪岑巴赫）在 Liason 自動分析儀上測定 25(OH)D3 濃度。批內(nèi)和批間變異分別 < 4.0% 和 < 7.0%。使用直接 CLIA（西門子，德國埃施伯恩）在 Immulite 2000 自動分析儀上測定完整甲狀旁腺激素的濃度。批內(nèi)和批間變異性 < 4.2% 和 < 8.8%。

維生素 D 缺乏癥定義為血清 25(OH) D3 水平 < 10 ng/ml，維生素 D 不足定義為 10–29.9 ng/ml。正常和充足水平定義為 ≥ 30 ng/ml。毒性水平為 ≥ 100 ng/ml。甲狀旁腺功能亢進癥定義為血清 PTH 水平 ≥ 65 pg/ml。雖然所有 87 名患者都測量了維生素 D 水平，但只有 69 名患者測定了 PTH 水平。PTH 不足值在所有基因亞型中分布均勻。

統(tǒng)計分析

所有數(shù)據(jù)分析均采用 SPSS 26 版（適用于 Windows 和 Excel 的統(tǒng)計分析軟件）進行。連續(xù)參數(shù)顯示為中位數(shù)和范圍 [最小值 - 最大值]，分類參數(shù)顯示為絕對頻率和相對頻率。連續(xù)參數(shù)的組間比較采用 Mann-Whitney U或 Kruskal-Wallis 檢驗（> 2 組）。相關(guān)性采用 Spearman 等級相關(guān)系數(shù)評估。推論統(tǒng)計旨在探索性，并據(jù)此進行解釋。雙側(cè)p值 ≤ 0.05 被認為具有統(tǒng)計學意義。

魚鱗病基因檢測分析結(jié)果

隊列臨床數(shù)據(jù)

在 87 名魚鱗病患者的魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼隊列中，10 名患者被診斷為 IV，8 名患有 X 連鎖魚鱗病 (XLI)，42 名患有 ARCI，其中 2 名患有嚴重亞型多色魚鱗病 (HI)，17 名患有 KPI，7 名患有 NTS (表I)。其他診斷包括 KID 綜合征 ( n = 1)、線狀角化病-先天性魚鱗病-硬化性角化病 (KLICK) 綜合征 ( n = 1) 和剝脫性皮膚病 ( n = 1)。在 ARCI 組中，12 名患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 1 ( TGM1 ) 突變（轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 1 (TG1) - 缺乏 ARCI），22 名患者出現(xiàn)NIPAL4 ( n = 7)、ALOXE3 ( n = 5)、ALOX12B ( n = 3)、ABCA12 ( n = 2)、PNPLA1 ( n = 3) 或CYP4F22 ( n = 2) 突變。從臨床角度來看，在 ARCI 組中，可以使用標準來區(qū)分板層狀魚鱗病 (LI) 和先天性魚鱗病樣紅皮病 (CIE)：LI 患者的特征是粗板層狀脫屑，CIE 則以明顯的紅斑和更細的脫屑為定義。魚鱗病精準用藥基因檢測隊列中 15 名患者被歸類為患有 LI，13 名患者被歸類為 CIE。在 ARCI 組的 8 例病例中，無法確定確切的分子病因，但已排除TGM1突變的存在（TG1 功能正常的 ARCI）。在該組中，2 名患者臨床表現(xiàn)出 LI，6 名患者患有 CIE。患者年齡從 1 歲到 86 歲不等，中位數(shù)為 18 歲。女性 ( n = 48) 略多于男性 ( n = 39)。

表1： 魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼隊列的基因亞型和人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)

四個臨床亞組（第 1 組：輕度魚鱗?。簩こｔ~鱗病 (IV)、X 連鎖魚鱗病 (XLI)；第 2 組：板層狀魚鱗病 (LI)、先天性魚鱗病樣紅皮病 (CIE)、多發(fā)性魚鱗病 (Hi)，包括轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 1 (TG1) 缺陷和功能正常的常染色體隱性先天性魚鱗病 (ARCI) 患者；第 3 組：Netherton 綜合征 (NTS) 和其他綜合征和罕見亞型；第 4 組：角質(zhì)病魚鱗病 (KPI)）。

*該數(shù)字不包括 TGl 缺陷的 ARCI。

EI：表皮松解性魚鱗??；KID：角膜炎-魚鱗病-耳聾綜合征；KLICK：伴有先天性魚鱗病和硬化性角化病的線性角化??；PSS1：剝落皮膚綜合征1；SEI：淺表表皮松解性魚鱗病。

維生素 D 和甲狀旁腺激素水平

在魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼隊列中，32 名患者的 25(OH)D3 血清值被視為維生素 D 缺乏（中位數(shù)為 7.0 ng/ml [7.0–9.2]），49 名受試者顯示不足（中位數(shù)為 15.2 ng/ml [10.2–29.2]），6 名患者的維生素 D 水平在正常范圍內(nèi)（中位數(shù)為 32.4 ng/ml [30.0–35.8]）。整個魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼隊列的中位數(shù) 25(OH)D3 水平為 12.6 ng/ml。由于正常血清 25(OH)D3 水平在 30.0 至 100.0 ng/ml 之間變化，魚鱗病精準用藥基因檢測的數(shù)據(jù)通常表明，魚鱗病患者存在維生素 D 明顯缺乏或至少不足的風險。維生素 D 水平的季節(jié)性比較表明，夏季 25(OH)D3 水平（中位數(shù) 13.25 ng/ml [7.0–35.8]）略高于冬季半年的測量值（中位數(shù) 12.4 ng/ml [7.0–24.6]）。這種差異在統(tǒng)計學上并不顯著（p = 0.272），從臨床角度來看似乎無關(guān)緊要。

整個魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼隊列的血清 PTH 水平中位數(shù)為 40.2 pg/ml。大多數(shù)患者在 10.0–65.0 pg/ml 的正常范圍內(nèi)。值得注意的是，12 名患者的 PTH 水平升高與維生素 D 缺乏或不足有關(guān)（中位數(shù)為 7.0 ng/ml [7.0–16.8]）。這些患者沒有報告任何甲狀旁腺功能亢進的癥狀。他們沒有接受內(nèi)分泌科醫(yī)生專門檢查相關(guān)疾病；然而，常規(guī)血液和血清參數(shù)在正常范圍內(nèi)。只有一名接受 IV 治療的患者顯示 PTH 水平降低（8.2 pg/ml）。該患者的維生素 D 水平不足（21.4 ng/ml），常規(guī)血液和血清參數(shù)正常。

25(OH)D3 和 PTH 水平呈輕微負相關(guān) (r s =–0.47)。維生素 D 和 PTH 水平與鱗屑嚴重程度的關(guān)系分布如圖所示圖1。雖然較高的 SCSI 評分與較低的維生素 D 水平顯著相關(guān)（p = 0.03），但較高的 SCSI 評分與 PTH 水平升高相關(guān)（p = 0.04）。紅斑的程度往往與 25(OH)D3 降低和 PTH 水平升高有關(guān)；然而，這種關(guān)聯(lián)并不顯著，也不強（p = 0.32 和p = 0.17）。

維生素 D、甲狀旁腺激素 (PTH) 水平和魚鱗病鱗屑和角化評分 (SCSI)。 (a) 不同程度魚鱗病鱗屑和角化評分 (SCSI) 的維生素 D (25(OH)D3) 水平箱線圖，顯示 SCSI 低的患者 25(OH)D3 水平最高。維生素 D 充足性的參考值：≥30 ng/ml。 (b) 不同程度 SCSI 的 PTH 水平箱線圖。高 SCSI 評分與 PTH 水平升高有關(guān)。PTH 水平的正常范圍：10–65 pg/ml。

魚鱗病亞型的維生素 D 狀態(tài)

不同遺傳亞型魚鱗病的 25(OH)D3 水平分布如圖所示圖 2. 維生素 D 狀態(tài)最好的患者是具有輕度魚鱗病表型（如 IV）的患者。對于這一組（n = 10；19.7 ng/ml [13.3–32.1]），只有 50% 的患者缺乏維生素 D。在 XLI 中，通常表現(xiàn)為輕度或中度魚鱗病表型，8 名患者中有 5 名表現(xiàn)出 25(OH)D3 水平不足（中位數(shù)為 13.9 ng/ml [7.0–35.1]）。在 KPI 患者中觀察到最低的 25(OH)D3 值（n = 17；中位數(shù)為 10.5 ng/ml [7.0–21.3]）（圖 2）。在這組中，只有一名患者的維生素 D 水平高于 20 ng/ml。在 TG1 缺乏型板層狀魚鱗病（n = 12；中位數(shù) 11.7 ng/ml [7.0–32.6]）和 NTS（n = 7；中位數(shù) 10.7 ng/ml [7.0–30.6]）患者中觀察到明顯的缺乏。在這些組中，只有一名患者的維生素 D 水平充足。TG1 正常的 ARCI 異質(zhì)組，包括具有ALOX12B或NIPAL4突變的 LI 和患有 CIE 的患者，但不包括 HI 患者，均表現(xiàn)出低維生素 D 水平（n = 28；中位數(shù) 11.15 ng/ml [7.0–35.8]）。與 TG1 缺乏型層狀魚鱗病相比，具有除TGM1突變以外的其他突變的 LI 通常表現(xiàn)出較輕的表型（中位 SCSI：2 vs 3）。然而，該組的中位維生素 D 水平低于 TG1 缺乏組（8.9 vs 11.7 ng/ml）。在 ARCI 組中，HI 中觀察到最嚴重的維生素 D 缺乏癥。兩名 HI 患者的嚴重程度評分均為 4 分，維生素 D 水平最低（均為 7.0 ng/ml）。PTH 水平是我們隊列中測量的最高水平（109 和 169 pg/ml）（圖 3）。

圖 2：遺傳性魚鱗病亞型的維生素 D 水平。角化病性魚鱗病 (KPI)、多色魚鱗病 (HI)、板層狀魚鱗病 (LI)、Netherton 綜合征 (NTS) 和其他綜合征性魚鱗病的維生素 D 值最低，輕度魚鱗?。▽こＰ贼~鱗病 (IV)、X 連鎖魚鱗病 (XLI)）患者僅有中度缺乏。維生素 D 充足的參考值為 ≥30 ng/ml。CIE：先天性魚鱗病樣紅皮??；HI：多色魚鱗病；ARCI：常染色體隱性先天性魚鱗病。

圖 3：魚鱗病遺傳亞型中的甲狀旁腺激素 (PTH) 水平。魚鱗病遺傳亞型中的 PTH 水平，其中多色魚鱗病患者的 PTH 水平最高。PTH 水平的正常范圍：10–65 pg/ml。IV：尋常魚鱗??；XLI：X 連鎖魚鱗病：LI：層狀魚鱗??；CIE：先天性魚鱗病樣紅皮?。籋I：多色魚鱗??；ARCI：常染色體隱性先天性魚鱗??；KPI：角化病性魚鱗??；NTS：內(nèi)瑟頓綜合征。

從臨床角度來看，該隊列分為 4 組：第 1 組（輕度魚鱗?。篒V、XLI）；第 2 組（LI、CIE、HI；包括 TG1 缺陷和 TG1 功能正常的 ARCI 患者）；第 3 組（NTS 和其他綜合征和罕見亞型）；第 4 組（KPI）（表I)。4 組之間的維生素 D 水平存在顯著差異（17 vs 10.95 vs 9.5 vs 10.5 ng/ml；p = 0.01）。4 組之間的 PTH 水平差異不顯著（35.3 vs 45.75 vs 44.1 vs 36.3 ng/ml；p = 0.11）。血清維生素 D 水平與年齡之間沒有很強的相關(guān)性（r s =-0.229）。

魚鱗病患者的基因檢測如何幫助找到精準治療藥物

關(guān)于遺傳性魚鱗病維生素 D 狀態(tài)的數(shù)據(jù)很少。一項針對 53 名法國患者的魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼表明，超過 80% 的患者的維生素 D 狀態(tài)不佳。魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼表明，魚鱗病嚴重程度、皮膚黝黑和冬春季節(jié)是獨立的危險因素。最近，西班牙的一項關(guān)于 50 名魚鱗病患者營養(yǎng)不良的魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼表明，僅 22% 的患者血清維生素 D 水平低于參考值。然而，20% 的患者已經(jīng)接受補充劑，作者提到了他們所在群體的地理位置。作者無法顯示維生素 D 值不足與疾病嚴重程度或營養(yǎng)不良之間的相關(guān)性。為了魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼魚鱗病的維生素 D 狀態(tài)，魚鱗病精準用藥基因檢測進一步區(qū)分了遺傳和臨床亞型。值得注意的是，17 名 KPI 患者中有 16 名患有非常嚴重的維生素 D 不足或缺乏，1 名患者患有中度不足。大部分患有明顯脫屑和角化過度的 TG1 缺乏癥患者以及患有不同程度且（在大多數(shù)情況下）輕度至中度脫屑的 NTS 患者都表現(xiàn)出明顯的維生素 D 缺乏癥。ARCI 組（28 例中的 23 例）存在維生素 D 缺乏癥，但不太嚴重。最后，在臨床上較輕類型的魚鱗病中，如 IV 和 XLI，維生素 D 缺乏癥不太明顯。盡管如此，即使是 IV，也已確定一半的FLG突變患者患有維生素 D 缺乏癥。這與丹麥和德國的一項人群魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼形成了對比，在該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼中，9 名FLG突變的復合雜合子或純合子攜帶者的25(OH)D3 濃度甚至高于正常人群。這種差異令人驚訝，但丹麥人群魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼中沒有描述 9 名 IV 患者的臨床狀況，他們受到脫屑的影響可能比魚鱗病精準用藥基因檢測隊列中的 10 名患者要輕。

與之前一項法國魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼 ( 12 )類似，魚鱗病精準用藥基因檢測發(fā)現(xiàn) SCSI 評分較高與維生素 D 水平較低相關(guān) (圖 1a)。魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼組包括 7 名 NTS 患者，他們的維生素 D 水平中位數(shù)明顯較低。這些患者沒有嚴重的脫屑，但有嚴重的紅斑（平均值和中位數(shù)：2）。關(guān)于脫屑的嚴重程度，這些患者的 SCSI 中位數(shù)為 1，而當前隊列中其他患者的 SCSI 中位數(shù)為 2。這些發(fā)現(xiàn)意味著紅皮病或皮膚炎癥也可能導致維生素 D 缺乏。值得注意的是，SCSI 和 PTH 水平之間存在正相關(guān)性，這與美國的一項魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼一致。

魚鱗病精準用藥基因檢測僅納入了白皙皮膚類型的患者（主要是 II 型和 III 型），因此未分析當前魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼組中皮膚色素沉著的影響。來自印度黑皮膚患者的數(shù)據(jù)支持以下觀點：黑皮膚魚鱗病代表著維生素 D 缺乏癥的高風險。

有必要檢查 HI 患者中極高的 PTH 水平是否是隨機發(fā)現(xiàn)，并通過篩查更大的 HI 隊列的維生素 D 血清水平和進一步的內(nèi)分泌參數(shù)來分析如此高水平的可能原因。

文獻中有一篇基因解碼稱，魚鱗病和維生素 D 缺乏癥患者補充維生素 D 后脫屑情況有所改善。由于我們在開始維生素 D 替代治療后尚未對患者進行系統(tǒng)隨訪，因此我們需要進一步魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼以評估維生素 D 替代治療是否不僅可以預防繼發(fā)性疾病，而且對皮膚脫屑和炎癥有直接影響。

維生素 D 的保護作用尚不完全清楚。盡管目前尚無關(guān)于使用維生素 D 替代療法預防 COVID-19 的國際指南，但德國羅伯特·科赫魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼所建議對維生素 D 水平缺乏且 COVID-19 感染風險較高或活動性感染風險較高的患者進行維生素 D 替代療法。該建議基于對維生素 D 具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)潛力的認識。但因果關(guān)系尚未證實，缺乏可能是由炎癥和嚴重疾病引起的 。仍需要進行臨床試驗和魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼，分析維生素 D 缺乏與疾病（尤其是傳染病）的發(fā)病機制或惡化之間的聯(lián)系。

我們得出結(jié)論，所有魚鱗病患者都有維生素 D 缺乏或水平不足的風險。這種風險在 KPI 患者中似乎最為明顯。雖然我們沒有將我們的數(shù)據(jù)與年齡和性別匹配的健康對照隊列進行比較，但已知維生素 D 缺乏癥在德國人群中很常見。羅伯特·科赫魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼所的數(shù)據(jù)顯示，30.2% 的 18 至 79 歲德國成年人缺乏維生素 D。在 38.4% 的魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼人群中檢測到足夠值（定義為 > 50 nmol/l）。另一項魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼檢查了 ≤ 16 歲的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者的維生素 D 水平，發(fā)現(xiàn)只有 16.0% 的健康對照者血清中有足夠的值（定義為 ≥ 30 ng/ml）。值得注意的是，在我們的隊列中，只有 6.9% 的人被測出血清水平充足。

魚鱗病精準用藥基因檢測表明，鱗屑和角質(zhì)化程度是維生素 D 缺乏癥的風險因素。對于嚴重鱗屑和/或紅斑以及相關(guān)少汗癥的患者，避免戶外活動可能是維生素 D 水平低和季節(jié)間數(shù)值差異較小的另一個原因。

總之，應建議對魚鱗病患者進行維生素 D 水平測量，尤其是對于嚴重脫屑和角化或炎癥形式的患者。此建議不適用于特定年齡組。只有維生素 D 水平極低的患者才可以考慮監(jiān)測 PTH 水平和進一步的內(nèi)分泌診斷。建議對血清維生素 D 水平不足或缺乏的患者補充維生素 D，以預防繼發(fā)性疾病。