【佳學(xué)基因檢測(cè)】魚鱗病基因檢測(cè)揭示哪些患者可以采用一經(jīng)濟(jì)有效療法

遺傳性魚鱗病的精準(zhǔn)治療基因檢測(cè)

關(guān)于遺傳性魚鱗病患者的維生素 D 狀態(tài)的數(shù)據(jù)很少，而且對(duì)于遺傳亞型也不具體。魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測(cè)確定了 87 名魚鱗病患者的血清 25-羥基維生素 D3 (25(OH)D3) 水平；另外還對(duì) 69 名患者進(jìn)行了甲狀旁腺激素分析。角化病性魚鱗病 ( n = 17；中位數(shù) 25(OH)D3：10.5 ng/ml)、多色魚鱗病 ( n = 2；7.0 ng/ml) 和罕見綜合征亞型 ( n = 3；7.0 ng/ml) 中維生素 D 缺乏的情況很明顯。 TG1 功能正常的板層狀魚鱗病 ( n = 15; 8.9 ng/ml)、TG1 缺陷的板層狀魚鱗病 ( n = 12; 11.7 ng/ml)、先天性魚鱗病樣紅皮病 ( n = 13; 12.4 ng/ml)、Netherton 綜合征 ( n = 7; 10.7 ng/ml) 和 X 連鎖魚鱗病 ( n = 8; 13.9 ng/ml) 患者的維生素 D 水平降低。尋常型魚鱗病的 25(OH)D3 水平較高 ( n = 10; 19.7 ng/ml)。12 名患者的甲狀旁腺激素升高。25(OH)D3 水平低與鱗屑嚴(yán)重程度高有關(guān) ( p = 0.03)，表明鱗屑是維生素 D 缺乏的危險(xiǎn)因素。因此，魚鱗病基因解碼基因檢測(cè)建議篩查和替代維生素 D 缺乏作為魚鱗病確診后的精準(zhǔn)治療所需要的額外檢測(cè)。

《魚鱗病基因檢測(cè)揭示哪些患者可以采用一經(jīng)濟(jì)有效療法》關(guān)鍵詞:

魚鱗病, 維生素D缺乏, 甲狀旁腺激素

為什么要探索魚鱗病的精準(zhǔn)治療基因檢測(cè)？

遺傳性魚鱗病是單基因角化疾病，由影響表皮屏障功能的基因缺陷引起，并與經(jīng)表皮失水增加有關(guān)。穩(wěn)態(tài)修復(fù)過程補(bǔ)償了經(jīng)表皮失水，導(dǎo)致臨床上明顯的脫屑和角化過度，并與表皮增生或滯留性角化過度有關(guān) (。屏障缺陷和表皮修復(fù)機(jī)制引起的明顯炎癥是大多數(shù)類型的常染色體隱性先天性魚鱗病 (ARCI)、角化病性魚鱗病 (KPI)（包括表皮松解性魚鱗病 (EI) 和淺表表皮松解性魚鱗病 (SEI)）和許多綜合征形式（如 Netherton 綜合征 (NTS)）的典型特征。

魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測(cè)收集了 87 名遺傳性魚鱗病患者的臨床數(shù)據(jù)，并分析了 25-羥基維生素 D3 (25(OH)D3) 和甲狀旁腺激素的血清水平。這些測(cè)量是在魚鱗病常規(guī)補(bǔ)充維生素 D 之前進(jìn)行的。維生素 D 缺乏和不足在魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測(cè)隊(duì)列中非常普遍。不到 10% 的患者維生素 D 水平充足。此外，維生素 D 缺乏與鱗屑的臨床嚴(yán)重程度有關(guān)。因此，魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測(cè)支持我們最近的魚鱗病指南，該指南建議篩查和補(bǔ)充維生素 D 缺乏癥。

魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測(cè)基礎(chǔ)知識(shí)

人體中，表皮是維生素 D 生成的主要來源。維生素 D 由 7-脫氫膽固醇通過光化學(xué)方式合成，而 7-脫氫膽固醇是表皮膽固醇生物合成后期步驟中的中間體。在 UVB 光的影響下，7-脫氫膽固醇在非酶促反應(yīng)中光解為真皮血管中結(jié)合的維生素 D3 前體，再與維生素 D 結(jié)合蛋白結(jié)合。7-脫氫膽固醇從真皮血管中被運(yùn)輸?shù)礁闻K，并在那里轉(zhuǎn)化為 25-羥基維生素 D3（25(OH) D3；膽鈣化醇；維生素 D3）。該代謝物隨后在腎臟中轉(zhuǎn)化為 1α,25-二羥基維生素 D3（骨化三醇），后者是維生素 D3 的生物活性形式。嚴(yán)重維生素 D 缺乏癥的典型表現(xiàn)是骨軟化癥。近期，許多疾?。òㄐ?a href='http://www.lucasfraser.com/cp/chabiyin/cardio/' target='_blank'>血管疾病、代謝綜合征、某些類型的癌癥、易感染疾病、阿爾茨海默病和特應(yīng)性皮炎）都與維生素 D 缺乏有關(guān)。維生素 D3 在人體中起激素原的作用，與先天性和適應(yīng)性免疫有關(guān)。編碼抗菌肽抗菌肽CAMP是一種靶基因，可通過局部應(yīng)用維生素 D 衍生物（如卡泊三醇）來增加其在人體皮膚中的表達(dá)。

迄今為止，關(guān)于魚鱗病患者維生素 D 狀況的數(shù)據(jù)很少，而且大多數(shù)數(shù)據(jù)不具體針對(duì)遺傳亞型。魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼僅針對(duì)個(gè)案或少數(shù)選定患者。據(jù)基因解碼，板層狀魚鱗病兒童在口服類維生素 A 治療后出現(xiàn)佝僂病的表現(xiàn)。此外，一項(xiàng)魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼系統(tǒng)地評(píng)估了魚鱗病患者隊(duì)列中的維生素 D 狀況。該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼還確定，脫屑嚴(yán)重程度是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，可能是通過物理阻斷紫外線 (UV) 光穿透來實(shí)現(xiàn)的。在印度魚鱗病患者隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，色素沉著嚴(yán)重的皮膚（IV 型和 V 型皮膚）與維生素 D 缺乏之間存在關(guān)聯(lián)。

目前尚不清楚哪種魚鱗病是維生素 D 缺乏癥的最大風(fēng)險(xiǎn)因素。這項(xiàng)觀察性、前瞻性的單中心魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼針對(duì) 87 名患有遺傳性魚鱗病的患者，重點(diǎn)魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼了遺傳性 ARCI。該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼確定了未接受維生素 D 替代治療的患者的 25(OH)D3 血清水平。該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼還分析了甲狀旁腺激素 (PTH)，以排除由于 PTH 水平異常導(dǎo)致的維生素 D 變化，并分析維生素 D 缺乏癥患者是否患有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼還評(píng)估了鱗屑嚴(yán)重程度作為魚鱗病可能的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素的重要性。

魚鱗病基因檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)收納的患者

該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼總共招募了 87 名患者，他們?cè)诘聡?guó)明斯特大學(xué)醫(yī)院接受了 2 名皮膚病專家 (HT 和 VO) 的仔細(xì)臨床檢查。

所有患者均接受了紅斑臨床魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼，紅斑從無到重度評(píng)分（0-3；0：無；1：輕度；2：中度；3：重度）。為了描述鱗屑的嚴(yán)重程度，我們采用了 5 點(diǎn)醫(yī)生綜合評(píng)估，該評(píng)估在層狀魚鱗病臨床試驗(yàn)中使用。魚鱗病鱗屑和角化評(píng)分 (SCSI) 涵蓋了角化程度以及受影響的體表面積 (BSA)。

遺傳分析

患者接受了進(jìn)一步的診斷程序以分析魚鱗病的遺傳亞型。因此，所有診斷為尋常型魚鱗病 (IV) 的患者都通過限制性酶分析了絲聚蛋白 ( FLG ) 基因突變情況以及典型的超微結(jié)構(gòu)和/或免疫組織學(xué)特征。對(duì)于 X 連鎖魚鱗病 (XLI) 患者，通過生化方法確認(rèn)類固醇硫酸酯酶缺乏癥，這些方法包括直接檢測(cè)血液中的 STS 活性或檢測(cè)典型的代謝物特征，例如血清中高水平的氧固醇硫酸鹽。對(duì)于 ARCI 患者，會(huì)常規(guī)進(jìn)行皮膚活檢，并通過原位監(jiān)測(cè)谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶-1 (TG1) 活性對(duì)冷凍切片進(jìn)行TG1 缺乏癥檢測(cè)。此外，從大多數(shù) ARCI 患者的外周血淋巴細(xì)胞中分離出基因組 DNA，并進(jìn)行 PCR 擴(kuò)增、Sanger 測(cè)序或 NGS 方法。對(duì)于 KPI 組，進(jìn)行了組織學(xué)和/或超微結(jié)構(gòu)表征，以強(qiáng)調(diào)KRT1、KRT10或KRT2突變。對(duì)于 NTS 患者，通過免疫組織學(xué)證明 LEKTI 缺乏以及通過分子分析檢測(cè)到SPINK5突變來確診臨床診斷。對(duì)于所有其余病例，包括角膜炎魚鱗病耳聾 (KID) 綜合征，進(jìn)行了基因分析。

血清分析

為測(cè)定維生素 D 狀態(tài)（血清 25(OH) D3 濃度）和 PTH 水平，通過靜脈穿刺采集患者血樣并立即離心。將血清分裝、儲(chǔ)存在 −70°C 下，并在常規(guī)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室（明斯特大學(xué)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)中心）使用市售免疫測(cè)定法進(jìn)行分析。使用競(jìng)爭(zhēng)性化學(xué)發(fā)光免疫分析法（CLIA，DiaSorin Deutschland，德國(guó)迪岑巴赫）在 Liason 自動(dòng)分析儀上測(cè)定 25(OH)D3 濃度。批內(nèi)和批間變異分別 < 4.0% 和 < 7.0%。使用直接 CLIA（西門子，德國(guó)埃施伯恩）在 Immulite 2000 自動(dòng)分析儀上測(cè)定完整甲狀旁腺激素的濃度。批內(nèi)和批間變異性 < 4.2% 和 < 8.8%。

維生素 D 缺乏癥定義為血清 25(OH) D3 水平 < 10 ng/ml，維生素 D 不足定義為 10–29.9 ng/ml。正常和充足水平定義為 ≥ 30 ng/ml。毒性水平為 ≥ 100 ng/ml。甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥定義為血清 PTH 水平 ≥ 65 pg/ml。雖然所有 87 名患者都測(cè)量了維生素 D 水平，但只有 69 名患者測(cè)定了 PTH 水平。PTH 不足值在所有基因亞型中分布均勻。

統(tǒng)計(jì)分析

所有數(shù)據(jù)分析均采用 SPSS 26 版（適用于 Windows 和 Excel 的統(tǒng)計(jì)分析軟件）進(jìn)行。連續(xù)參數(shù)顯示為中位數(shù)和范圍 [最小值 - 最大值]，分類參數(shù)顯示為絕對(duì)頻率和相對(duì)頻率。連續(xù)參數(shù)的組間比較采用 Mann-Whitney U或 Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)（> 2 組）。相關(guān)性采用 Spearman 等級(jí)相關(guān)系數(shù)評(píng)估。推論統(tǒng)計(jì)旨在探索性，并據(jù)此進(jìn)行解釋。雙側(cè)p值 ≤ 0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

魚鱗病基因檢測(cè)分析結(jié)果

隊(duì)列臨床數(shù)據(jù)

在 87 名魚鱗病患者的魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼隊(duì)列中，10 名患者被診斷為 IV，8 名患有 X 連鎖魚鱗病 (XLI)，42 名患有 ARCI，其中 2 名患有嚴(yán)重亞型多色魚鱗病 (HI)，17 名患有 KPI，7 名患有 NTS (表I)。其他診斷包括 KID 綜合征 ( n = 1)、線狀角化病-先天性魚鱗病-硬化性角化病 (KLICK) 綜合征 ( n = 1) 和剝脫性皮膚病 ( n = 1)。在 ARCI 組中，12 名患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 1 ( TGM1 ) 突變（轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 1 (TG1) - 缺乏 ARCI），22 名患者出現(xiàn)NIPAL4 ( n = 7)、ALOXE3 ( n = 5)、ALOX12B ( n = 3)、ABCA12 ( n = 2)、PNPLA1 ( n = 3) 或CYP4F22 ( n = 2) 突變。從臨床角度來看，在 ARCI 組中，可以使用標(biāo)準(zhǔn)來區(qū)分板層狀魚鱗病 (LI) 和先天性魚鱗病樣紅皮病 (CIE)：LI 患者的特征是粗板層狀脫屑，CIE 則以明顯的紅斑和更細(xì)的脫屑為定義。魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測(cè)隊(duì)列中 15 名患者被歸類為患有 LI，13 名患者被歸類為 CIE。在 ARCI 組的 8 例病例中，無法確定確切的分子病因，但已排除TGM1突變的存在（TG1 功能正常的 ARCI）。在該組中，2 名患者臨床表現(xiàn)出 LI，6 名患者患有 CIE。患者年齡從 1 歲到 86 歲不等，中位數(shù)為 18 歲。女性 ( n = 48) 略多于男性 ( n = 39)。

表1： 魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼隊(duì)列的基因亞型和人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

四個(gè)臨床亞組（第 1 組：輕度魚鱗?。簩こｔ~鱗病 (IV)、X 連鎖魚鱗病 (XLI)；第 2 組：板層狀魚鱗病 (LI)、先天性魚鱗病樣紅皮病 (CIE)、多發(fā)性魚鱗病 (Hi)，包括轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 1 (TG1) 缺陷和功能正常的常染色體隱性先天性魚鱗病 (ARCI) 患者；第 3 組：Netherton 綜合征 (NTS) 和其他綜合征和罕見亞型；第 4 組：角質(zhì)病魚鱗病 (KPI)）。

*該數(shù)字不包括 TGl 缺陷的 ARCI。

EI：表皮松解性魚鱗??；KID：角膜炎-魚鱗病-耳聾綜合征；KLICK：伴有先天性魚鱗病和硬化性角化病的線性角化??；PSS1：剝落皮膚綜合征1；SEI：淺表表皮松解性魚鱗病。

維生素 D 和甲狀旁腺激素水平

在魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼隊(duì)列中，32 名患者的 25(OH)D3 血清值被視為維生素 D 缺乏（中位數(shù)為 7.0 ng/ml [7.0–9.2]），49 名受試者顯示不足（中位數(shù)為 15.2 ng/ml [10.2–29.2]），6 名患者的維生素 D 水平在正常范圍內(nèi)（中位數(shù)為 32.4 ng/ml [30.0–35.8]）。整個(gè)魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼隊(duì)列的中位數(shù) 25(OH)D3 水平為 12.6 ng/ml。由于正常血清 25(OH)D3 水平在 30.0 至 100.0 ng/ml 之間變化，魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測(cè)的數(shù)據(jù)通常表明，魚鱗病患者存在維生素 D 明顯缺乏或至少不足的風(fēng)險(xiǎn)。維生素 D 水平的季節(jié)性比較表明，夏季 25(OH)D3 水平（中位數(shù) 13.25 ng/ml [7.0–35.8]）略高于冬季半年的測(cè)量值（中位數(shù) 12.4 ng/ml [7.0–24.6]）。這種差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著（p = 0.272），從臨床角度來看似乎無關(guān)緊要。

整個(gè)魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼隊(duì)列的血清 PTH 水平中位數(shù)為 40.2 pg/ml。大多數(shù)患者在 10.0–65.0 pg/ml 的正常范圍內(nèi)。值得注意的是，12 名患者的 PTH 水平升高與維生素 D 缺乏或不足有關(guān)（中位數(shù)為 7.0 ng/ml [7.0–16.8]）。這些患者沒有報(bào)告任何甲狀旁腺功能亢進(jìn)的癥狀。他們沒有接受內(nèi)分泌科醫(yī)生專門檢查相關(guān)疾?。蝗欢?，常規(guī)血液和血清參數(shù)在正常范圍內(nèi)。只有一名接受 IV 治療的患者顯示 PTH 水平降低（8.2 pg/ml）。該患者的維生素 D 水平不足（21.4 ng/ml），常規(guī)血液和血清參數(shù)正常。

25(OH)D3 和 PTH 水平呈輕微負(fù)相關(guān) (r s =–0.47)。維生素 D 和 PTH 水平與鱗屑嚴(yán)重程度的關(guān)系分布如圖所示圖1。雖然較高的 SCSI 評(píng)分與較低的維生素 D 水平顯著相關(guān)（p = 0.03），但較高的 SCSI 評(píng)分與 PTH 水平升高相關(guān)（p = 0.04）。紅斑的程度往往與 25(OH)D3 降低和 PTH 水平升高有關(guān)；然而，這種關(guān)聯(lián)并不顯著，也不強(qiáng)（p = 0.32 和p = 0.17）。

維生素 D、甲狀旁腺激素 (PTH) 水平和魚鱗病鱗屑和角化評(píng)分 (SCSI)。 (a) 不同程度魚鱗病鱗屑和角化評(píng)分 (SCSI) 的維生素 D (25(OH)D3) 水平箱線圖，顯示 SCSI 低的患者 25(OH)D3 水平最高。維生素 D 充足性的參考值：≥30 ng/ml。 (b) 不同程度 SCSI 的 PTH 水平箱線圖。高 SCSI 評(píng)分與 PTH 水平升高有關(guān)。PTH 水平的正常范圍：10–65 pg/ml。

魚鱗病亞型的維生素 D 狀態(tài)

不同遺傳亞型魚鱗病的 25(OH)D3 水平分布如圖所示圖 2. 維生素 D 狀態(tài)最好的患者是具有輕度魚鱗病表型（如 IV）的患者。對(duì)于這一組（n = 10；19.7 ng/ml [13.3–32.1]），只有 50% 的患者缺乏維生素 D。在 XLI 中，通常表現(xiàn)為輕度或中度魚鱗病表型，8 名患者中有 5 名表現(xiàn)出 25(OH)D3 水平不足（中位數(shù)為 13.9 ng/ml [7.0–35.1]）。在 KPI 患者中觀察到最低的 25(OH)D3 值（n = 17；中位數(shù)為 10.5 ng/ml [7.0–21.3]）（圖 2）。在這組中，只有一名患者的維生素 D 水平高于 20 ng/ml。在 TG1 缺乏型板層狀魚鱗病（n = 12；中位數(shù) 11.7 ng/ml [7.0–32.6]）和 NTS（n = 7；中位數(shù) 10.7 ng/ml [7.0–30.6]）患者中觀察到明顯的缺乏。在這些組中，只有一名患者的維生素 D 水平充足。TG1 正常的 ARCI 異質(zhì)組，包括具有ALOX12B或NIPAL4突變的 LI 和患有 CIE 的患者，但不包括 HI 患者，均表現(xiàn)出低維生素 D 水平（n = 28；中位數(shù) 11.15 ng/ml [7.0–35.8]）。與 TG1 缺乏型層狀魚鱗病相比，具有除TGM1突變以外的其他突變的 LI 通常表現(xiàn)出較輕的表型（中位 SCSI：2 vs 3）。然而，該組的中位維生素 D 水平低于 TG1 缺乏組（8.9 vs 11.7 ng/ml）。在 ARCI 組中，HI 中觀察到最嚴(yán)重的維生素 D 缺乏癥。兩名 HI 患者的嚴(yán)重程度評(píng)分均為 4 分，維生素 D 水平最低（均為 7.0 ng/ml）。PTH 水平是我們隊(duì)列中測(cè)量的最高水平（109 和 169 pg/ml）（圖 3）。

圖 2：遺傳性魚鱗病亞型的維生素 D 水平。角化病性魚鱗病 (KPI)、多色魚鱗病 (HI)、板層狀魚鱗病 (LI)、Netherton 綜合征 (NTS) 和其他綜合征性魚鱗病的維生素 D 值最低，輕度魚鱗?。▽こＰ贼~鱗病 (IV)、X 連鎖魚鱗病 (XLI)）患者僅有中度缺乏。維生素 D 充足的參考值為 ≥30 ng/ml。CIE：先天性魚鱗病樣紅皮??；HI：多色魚鱗??；ARCI：常染色體隱性先天性魚鱗病。

圖 3：魚鱗病遺傳亞型中的甲狀旁腺激素 (PTH) 水平。魚鱗病遺傳亞型中的 PTH 水平，其中多色魚鱗病患者的 PTH 水平最高。PTH 水平的正常范圍：10–65 pg/ml。IV：尋常魚鱗病；XLI：X 連鎖魚鱗?。篖I：層狀魚鱗病；CIE：先天性魚鱗病樣紅皮??；HI：多色魚鱗??；ARCI：常染色體隱性先天性魚鱗??；KPI：角化病性魚鱗病；NTS：內(nèi)瑟頓綜合征。

從臨床角度來看，該隊(duì)列分為 4 組：第 1 組（輕度魚鱗?。篒V、XLI）；第 2 組（LI、CIE、HI；包括 TG1 缺陷和 TG1 功能正常的 ARCI 患者）；第 3 組（NTS 和其他綜合征和罕見亞型）；第 4 組（KPI）（表I)。4 組之間的維生素 D 水平存在顯著差異（17 vs 10.95 vs 9.5 vs 10.5 ng/ml；p = 0.01）。4 組之間的 PTH 水平差異不顯著（35.3 vs 45.75 vs 44.1 vs 36.3 ng/ml；p = 0.11）。血清維生素 D 水平與年齡之間沒有很強(qiáng)的相關(guān)性（r s =-0.229）。

魚鱗病患者的基因檢測(cè)如何幫助找到精準(zhǔn)治療藥物

關(guān)于遺傳性魚鱗病維生素 D 狀態(tài)的數(shù)據(jù)很少。一項(xiàng)針對(duì) 53 名法國(guó)患者的魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼表明，超過 80% 的患者的維生素 D 狀態(tài)不佳。魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼表明，魚鱗病嚴(yán)重程度、皮膚黝黑和冬春季節(jié)是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。最近，西班牙的一項(xiàng)關(guān)于 50 名魚鱗病患者營(yíng)養(yǎng)不良的魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼表明，僅 22% 的患者血清維生素 D 水平低于參考值。然而，20% 的患者已經(jīng)接受補(bǔ)充劑，作者提到了他們所在群體的地理位置。作者無法顯示維生素 D 值不足與疾病嚴(yán)重程度或營(yíng)養(yǎng)不良之間的相關(guān)性。為了魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼魚鱗病的維生素 D 狀態(tài)，魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測(cè)進(jìn)一步區(qū)分了遺傳和臨床亞型。值得注意的是，17 名 KPI 患者中有 16 名患有非常嚴(yán)重的維生素 D 不足或缺乏，1 名患者患有中度不足。大部分患有明顯脫屑和角化過度的 TG1 缺乏癥患者以及患有不同程度且（在大多數(shù)情況下）輕度至中度脫屑的 NTS 患者都表現(xiàn)出明顯的維生素 D 缺乏癥。ARCI 組（28 例中的 23 例）存在維生素 D 缺乏癥，但不太嚴(yán)重。最后，在臨床上較輕類型的魚鱗病中，如 IV 和 XLI，維生素 D 缺乏癥不太明顯。盡管如此，即使是 IV，也已確定一半的FLG突變患者患有維生素 D 缺乏癥。這與丹麥和德國(guó)的一項(xiàng)人群魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼形成了對(duì)比，在該魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼中，9 名FLG突變的復(fù)合雜合子或純合子攜帶者的25(OH)D3 濃度甚至高于正常人群。這種差異令人驚訝，但丹麥人群魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼中沒有描述 9 名 IV 患者的臨床狀況，他們受到脫屑的影響可能比魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測(cè)隊(duì)列中的 10 名患者要輕。

與之前一項(xiàng)法國(guó)魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼 ( 12 )類似，魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn) SCSI 評(píng)分較高與維生素 D 水平較低相關(guān) (圖 1a)。魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼組包括 7 名 NTS 患者，他們的維生素 D 水平中位數(shù)明顯較低。這些患者沒有嚴(yán)重的脫屑，但有嚴(yán)重的紅斑（平均值和中位數(shù)：2）。關(guān)于脫屑的嚴(yán)重程度，這些患者的 SCSI 中位數(shù)為 1，而當(dāng)前隊(duì)列中其他患者的 SCSI 中位數(shù)為 2。這些發(fā)現(xiàn)意味著紅皮病或皮膚炎癥也可能導(dǎo)致維生素 D 缺乏。值得注意的是，SCSI 和 PTH 水平之間存在正相關(guān)性，這與美國(guó)的一項(xiàng)魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼一致。

魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測(cè)僅納入了白皙皮膚類型的患者（主要是 II 型和 III 型），因此未分析當(dāng)前魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼組中皮膚色素沉著的影響。來自印度黑皮膚患者的數(shù)據(jù)支持以下觀點(diǎn)：黑皮膚魚鱗病代表著維生素 D 缺乏癥的高風(fēng)險(xiǎn)。

有必要檢查 HI 患者中極高的 PTH 水平是否是隨機(jī)發(fā)現(xiàn)，并通過篩查更大的 HI 隊(duì)列的維生素 D 血清水平和進(jìn)一步的內(nèi)分泌參數(shù)來分析如此高水平的可能原因。

文獻(xiàn)中有一篇基因解碼稱，魚鱗病和維生素 D 缺乏癥患者補(bǔ)充維生素 D 后脫屑情況有所改善。由于我們?cè)陂_始維生素 D 替代治療后尚未對(duì)患者進(jìn)行系統(tǒng)隨訪，因此我們需要進(jìn)一步魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼以評(píng)估維生素 D 替代治療是否不僅可以預(yù)防繼發(fā)性疾病，而且對(duì)皮膚脫屑和炎癥有直接影響。

維生素 D 的保護(hù)作用尚不完全清楚。盡管目前尚無關(guān)于使用維生素 D 替代療法預(yù)防 COVID-19 的國(guó)際指南，但德國(guó)羅伯特·科赫魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼所建議對(duì)維生素 D 水平缺乏且 COVID-19 感染風(fēng)險(xiǎn)較高或活動(dòng)性感染風(fēng)險(xiǎn)較高的患者進(jìn)行維生素 D 替代療法。該建議基于對(duì)維生素 D 具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)潛力的認(rèn)識(shí)。但因果關(guān)系尚未證實(shí)，缺乏可能是由炎癥和嚴(yán)重疾病引起的 。仍需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)和魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼，分析維生素 D 缺乏與疾?。ㄓ绕涫莻魅静。┑陌l(fā)病機(jī)制或惡化之間的聯(lián)系。

我們得出結(jié)論，所有魚鱗病患者都有維生素 D 缺乏或水平不足的風(fēng)險(xiǎn)。這種風(fēng)險(xiǎn)在 KPI 患者中似乎最為明顯。雖然我們沒有將我們的數(shù)據(jù)與年齡和性別匹配的健康對(duì)照隊(duì)列進(jìn)行比較，但已知維生素 D 缺乏癥在德國(guó)人群中很常見。羅伯特·科赫魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼所的數(shù)據(jù)顯示，30.2% 的 18 至 79 歲德國(guó)成年人缺乏維生素 D。在 38.4% 的魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼人群中檢測(cè)到足夠值（定義為 > 50 nmol/l）。另一項(xiàng)魚鱗病的發(fā)病原因及遺傳性基因解碼檢查了 ≤ 16 歲的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者的維生素 D 水平，發(fā)現(xiàn)只有 16.0% 的健康對(duì)照者血清中有足夠的值（定義為 ≥ 30 ng/ml）。值得注意的是，在我們的隊(duì)列中，只有 6.9% 的人被測(cè)出血清水平充足。

魚鱗病精準(zhǔn)用藥基因檢測(cè)表明，鱗屑和角質(zhì)化程度是維生素 D 缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)因素。對(duì)于嚴(yán)重鱗屑和/或紅斑以及相關(guān)少汗癥的患者，避免戶外活動(dòng)可能是維生素 D 水平低和季節(jié)間數(shù)值差異較小的另一個(gè)原因。

總之，應(yīng)建議對(duì)魚鱗病患者進(jìn)行維生素 D 水平測(cè)量，尤其是對(duì)于嚴(yán)重脫屑和角化或炎癥形式的患者。此建議不適用于特定年齡組。只有維生素 D 水平極低的患者才可以考慮監(jiān)測(cè) PTH 水平和進(jìn)一步的內(nèi)分泌診斷。建議對(duì)血清維生素 D 水平不足或缺乏的患者補(bǔ)充維生素 D，以預(yù)防繼發(fā)性疾病。