【佳學(xué)基因檢測(cè)】小腦共濟(jì)失調(diào)基因檢測(cè)

小腦共濟(jì)失調(diào)基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

小腦性共濟(jì)失調(diào)（小腦共濟(jì)失調(diào)（CA））是一組神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特點(diǎn)是肢體和眼球運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)受損以及言語(yǔ)困難。小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）的主要病理特征是進(jìn)行性小腦萎縮。然而，在大多數(shù)情況下，其表型復(fù)雜，涉及多種神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。由于表型和遺傳異質(zhì)性顯著，小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）的診斷仍然具有挑戰(zhàn)性。在病因?qū)W上，小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）分為獲得性、散發(fā)性和遺傳性共濟(jì)失調(diào)。遺傳性共濟(jì)失調(diào)進(jìn)一步分為常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)（AD小腦共濟(jì)失調(diào)（CA），也稱(chēng)為脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，SCAs）、常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)（ARCA）和X連鎖共濟(jì)失調(diào)。根據(jù)類(lèi)似的臨床特征，還區(qū)分發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)（EA）和痙攣性共濟(jì)失調(diào)（SPAX）。散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)，以前稱(chēng)為特發(fā)性共濟(jì)失調(diào)，是一種病因不明的小腦進(jìn)行性疾病，既非獲得性也非單基因遺傳。

小腦共濟(jì)失調(diào)基因檢測(cè)可以幫助我們了解哪些？

小腦性共濟(jì)失調(diào)（小腦共濟(jì)失調(diào)（CA））是一組神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其主要特征是肢體和眼球運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)受損以及言語(yǔ)障礙。小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）的核心病理機(jī)制是進(jìn)行性小腦萎縮；然而，在大多數(shù)情況下，其表型復(fù)雜，涉及多種神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。由于其表型和遺傳異質(zhì)性顯著，小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）的確診仍然具有挑戰(zhàn)性。在病因?qū)W方面，我們將小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）分為獲得性、散發(fā)性和遺傳性共濟(jì)失調(diào)。遺傳性共濟(jì)失調(diào)可以進(jìn)一步分為常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)（AD小腦共濟(jì)失調(diào)（CA），也稱(chēng)為脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，SCAs）、常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)（ARCA）和X連鎖共濟(jì)失調(diào)?；谙嗨频呐R床特征，我們還區(qū)分發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)（EA）和痙攣性共濟(jì)失調(diào)（SPAX）。散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)，以前被稱(chēng)為特發(fā)性，是一種病因不明的小腦進(jìn)行性疾病，既非獲得性的也非單基因的。

串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)增引起的小腦共濟(jì)失調(diào)

1991年，基因解碼的先期使用者在脆性X綜合征和脊髓延髓肌萎縮癥中發(fā)現(xiàn)了三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增，從而開(kāi)啟了串聯(lián)重復(fù)疾?。═RD）的識(shí)別時(shí)代。人類(lèi)大多數(shù)TRD是由短串聯(lián)重復(fù)序列（STR，也稱(chēng)為微衛(wèi)星DNA）的擴(kuò)增引起的，這些STR由1-6 bp的重復(fù)DNA單位組成。由三核苷酸小腦共濟(jì)失調(diào)CAG重復(fù)擴(kuò)增引起的多聚谷氨酰胺疾病占據(jù)了TRD的大部分。在顯性遺傳的小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）中，小腦共濟(jì)失調(diào)CAG重復(fù)擴(kuò)增于1993年由神經(jīng)系統(tǒng)疾病的致病基因鑒定基因解碼在SCA1中被描述，隨后在齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮（DRPLA）、SCA3、SCA2、SCA6、SCA7、SCA12和SCA17中也被發(fā)現(xiàn)。在隱性共濟(jì)失調(diào)中，1996年在Friedreich共濟(jì)失調(diào)（FRDA）中發(fā)現(xiàn)了一種GAA內(nèi)含子重復(fù)突變。迄今為止，由基因解碼發(fā)現(xiàn)的重復(fù)擴(kuò)增共濟(jì)失調(diào)至少有16種，它們被收錄了基因檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中，加速了基因檢測(cè)結(jié)果的判讀。這些致病性擴(kuò)增位于編碼或非編碼DNA序列中，包含3至6 bp的重復(fù)基序?；蚪獯a基因檢測(cè)的進(jìn)一步研究進(jìn)展顯示，2019年在小腦性共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)病變和前庭無(wú)反射綜合征（CANVAS）中發(fā)現(xiàn)了RFC1基因中的雙等位基因內(nèi)含子AAGGG重復(fù)擴(kuò)增。

表1：串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)增性共濟(jì)失調(diào)

SCA脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、DRPLA齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮、CANVAS小腦性共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)病變、前庭反射消失綜合征；FXTAS脆性 X 相關(guān)震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征；*均患有小腦性共濟(jì)失調(diào)

TRD的流行病學(xué)研究顯示，它們是全球小腦性共濟(jì)失調(diào)（CA））的常見(jiàn)原因。Friedreich共濟(jì)失調(diào)（FRDA）是歐洲最常見(jiàn)的遺傳性共濟(jì)失調(diào)，患病率為每100,000人中2-4人。脆性X綜合征相關(guān)震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征（FXTAS）是由FMR1基因中的三核苷酸CGG擴(kuò)增引起的，占成年發(fā)病且無(wú)家族史男性小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）患者的2%-4%。在初期基因解碼基因檢測(cè)中，發(fā)現(xiàn)22%的晚發(fā)型共濟(jì)失調(diào)病例帶有純合的RFC1五核苷酸擴(kuò)增，這不僅可表現(xiàn)為CANVAS，還可導(dǎo)致有限的周?chē)⑶巴セ蛐∧X功能障礙。促腎上腺皮質(zhì)激素受體（SCAs）的總體患病率估計(jì)為1-3:100,000。全球最常見(jiàn)的SCAs是SCA3，其次是SCA1、SCA2、SCA6和SCA7。多聚谷氨酰胺促腎上腺皮質(zhì)激素受體（SCAs）可能占AD小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）約一半，但不同地理區(qū)域的發(fā)病率差異顯著。陽(yáng)性家族史在研究中檢出擴(kuò)增的百分比顯著影響。盡管對(duì)小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）患者常規(guī)進(jìn)行最常見(jiàn)的SCAs重復(fù)擴(kuò)增篩查，但在有或無(wú)豐富家族史的個(gè)體中，檢出率范圍廣泛，從0%至18.9%不等。然而，在某些非家族性病例中，特別應(yīng)考慮檢測(cè)特定SCAs的重復(fù)擴(kuò)增，例如早發(fā)性共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良中的SCA7，晚發(fā)性共濟(jì)失調(diào)中的SCA6，以及緩慢進(jìn)展性共濟(jì)失調(diào)中的SCA8。

常規(guī)變異引起的小腦共濟(jì)失調(diào)

自20世紀(jì)90年代以來(lái)，佳學(xué)基因解碼基因檢測(cè)觀察到越來(lái)越多由各種基因序列和拷貝數(shù)變異（CNV）引起的新型小腦性共濟(jì)失調(diào)（CA）。最常見(jiàn)的遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)（ARCA）表型包括伴有眼球運(yùn)動(dòng)不能癥的共濟(jì)失調(diào)（AOA）和毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)（AT），這些表型在20世紀(jì)70年代和80年代有所區(qū)分。1995年，致病基因定位克隆技術(shù)確認(rèn)了AT的致病基因。同年，基因解碼基因檢測(cè)報(bào)道了維生素E缺乏癥伴有共濟(jì)失調(diào)（AVED）是由TTPA基因中的雙等位基因變異引起的。APTX和SETX基因的變異分別在2001年和2004年被發(fā)現(xiàn)與AOA相關(guān)。然而，直到新一代測(cè)序（NGS）技術(shù)的應(yīng)用，基因解碼基因檢測(cè)才能夠識(shí)別出許多新型遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)，其中大多數(shù)非常罕見(jiàn)。NGS技術(shù)在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用表明，該方法在診斷多樣性神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面極為有效。從21世紀(jì)第二個(gè)十年開(kāi)始，許多研究開(kāi)始利用NGS技術(shù)對(duì)表現(xiàn)為各種共濟(jì)失調(diào)相關(guān)表型的患者進(jìn)行分子診斷和亞型致病基因鑒定診斷。主要采用了三種方法：靶向測(cè)序面板（分析有限數(shù)量的基因編碼外顯子和側(cè)翼內(nèi)含子）、全外顯子組測(cè)序（WES）和最近的全基因組測(cè)序（WGS）。在NGS技術(shù)推廣之前，患者通常需要接受大量標(biāo)準(zhǔn)化診斷測(cè)試。一般而言，常見(jiàn)的重復(fù)擴(kuò)增型小腦共濟(jì)失調(diào)必須通過(guò)靶向技術(shù)排除，因?yàn)镹GS技術(shù)無(wú)法可靠地檢測(cè)到這些變異。在一項(xiàng)探索性基因解碼分析，致病基因鑒定基因解碼分析了50名先證患者的118個(gè)已知和候選共濟(jì)失調(diào)基因，總體檢出率為18%，在青少年早發(fā)病且有陽(yáng)性家族史的患者亞組中，檢出率高達(dá)75%。WES技術(shù)在兒童共濟(jì)失調(diào)患者中的應(yīng)用顯示成功率為46%。后續(xù)研究證實(shí)，在早發(fā)型小腦共濟(jì)失調(diào)、近親家庭和有陽(yáng)性家族史的患者中，可以達(dá)到比較來(lái)說(shuō)更高比例的診斷率。然而，這類(lèi)病例僅占小腦性共濟(jì)失調(diào)的少數(shù)?；谌驕y(cè)序和基因解碼技術(shù)的基因檢測(cè)可以將診斷率提高一倍。

兒童遺傳性共濟(jì)失調(diào)具有廣泛的表型和遺傳異質(zhì)性，通常是復(fù)雜表型的一部分，伴隨多種并發(fā)癥。共濟(jì)失調(diào)可能表現(xiàn)為先天性后腦異常（如Joubert綜合征、Dandy Walker畸形和小腦橋腦發(fā)育不全）、復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙（如MECP2障礙），或是各種代謝和線粒體疾病的征兆。特定的非共濟(jì)失調(diào)癥狀以及影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查的異常通常可以指導(dǎo)診斷，并實(shí)施有針對(duì)性的基因檢測(cè)。

在兒童共濟(jì)失調(diào)隊(duì)列中，NGS的診斷率（DR）從25%到80%以上不等，具體取決于研究組的選擇和NGS方法的類(lèi)型（如面板測(cè)序與全外顯子組測(cè)序）。致病基因鑒定基因解碼分析了WES在兒童期發(fā)病的小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）中的效用，在28個(gè)家族中的13個(gè)家族獲得了分子診斷（DR = 46%）。其他采用基因解碼技術(shù)的檢測(cè)分析機(jī)構(gòu)報(bào)道了類(lèi)似的結(jié)果，他們對(duì)小腦萎縮兒童進(jìn)行了評(píng)估，并報(bào)告了39%的成功率（28個(gè)家族中的9個(gè)）。在84名兒科患者中應(yīng)用靶向共濟(jì)失調(diào)基因面板，25%的患者獲得了基因診斷。在近親家庭中，全外顯子組測(cè)序可以為高達(dá)80%的病例提供分子診斷，鑒定出發(fā)病的原因，以幫助阻斷遺傳。在一些系列研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)基因重復(fù)與伴有認(rèn)知障礙的先天性或嬰兒期發(fā)病的小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）有關(guān)。這些基因主要涉及離子通道編碼基因，如小腦共濟(jì)失調(diào)CACNA1A、小腦共濟(jì)失調(diào)CACNA1G、KCNC3和ITPR1，以及β-III血影蛋白基因SPTBN2，后者參與膜蛋白的運(yùn)輸和穩(wěn)定。所有這些基因與各種退行性和發(fā)育性神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括非進(jìn)行性或緩慢進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)，其發(fā)病可從嬰兒期延續(xù)至成年期。

關(guān)于NGS在早發(fā)性小腦性共濟(jì)失調(diào)（EOCA）中的應(yīng)用，更多信息來(lái)自對(duì)成人的大型系列研究，這些患者的癥狀在40歲之前開(kāi)始出現(xiàn)?？傮w而言，這些研究顯示NGS的診斷率從21%到50%以上不等，具有與孟德?tīng)栠z傳相符的陽(yáng)性家族史的患者分子診斷百分比更高。NGS研究結(jié)果總結(jié)了不同人群中EO小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）的最常見(jiàn)病因。根據(jù)基因解碼基因檢測(cè)的大數(shù)據(jù)分析，西方國(guó)家最常見(jiàn)的隱性共濟(jì)失調(diào)包括FRDA、痙攣性截癱7型（SPG7）、夏洛瓦-薩格奈常染色體隱性痙攣性共濟(jì)失調(diào)（ARSACS）、AOA2、SYNE1相關(guān)共濟(jì)失調(diào)、AT、AOA1和POLG相關(guān)共濟(jì)失調(diào)。此外，無(wú)論種族如何，Marinesco-Sjögren綜合征和AVED的發(fā)病率相對(duì)較高，后者在北非和地中海地區(qū)尤為常見(jiàn)。總體而言，這些疾病構(gòu)成了已知的100多種AR小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）病因中的大多數(shù)。雖然大多數(shù)病例發(fā)生在兒童和青少年時(shí)期，但成年期發(fā)病的情況也時(shí)有報(bào)道，特別是SPG7和SYNE1共濟(jì)失調(diào)，它們通常表現(xiàn)為成人期發(fā)病。2019年，國(guó)際帕金森和運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)遺傳性運(yùn)動(dòng)障礙分類(lèi)和命名工作組提出了一種修訂的AR小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）命名系統(tǒng)，該系統(tǒng)基于表型前綴和基因名稱(chēng)?？傮w而言，62種以小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）為突出特征的疾病在命名時(shí)采用ATX做為前綴，而30種以小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）和共存的其他主要運(yùn)動(dòng)障礙為特征的疾病在命名時(shí)采用雙前綴命名法。同年，小腦和共濟(jì)失調(diào)研究協(xié)會(huì)工作組的共識(shí)聲明提出了59種原發(fā)性AR小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）的列表。這兩個(gè)分類(lèi)都列出了許多其他可能以共濟(jì)失調(diào)為附加特征的疾病。成為更新的《人體基因序列變化與疾病表征》中的規(guī)范命名法。

就共濟(jì)失調(diào)而言，NGS的主要限制在于無(wú)法檢測(cè)到由串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)增和線粒體DNA數(shù)量變化引起的疾病。WES被認(rèn)為不能有效檢測(cè)深內(nèi)含子變異、拷貝數(shù)變異（CNV，定義為單個(gè)或更大的外顯子缺失和重復(fù)）、平衡易位或復(fù)雜倒位以及低水平插入。在外顯子組富含GC區(qū)域的良好覆蓋方面也可能存在問(wèn)題。然而，最近已經(jīng)有許多問(wèn)題得到了解決。而基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)提供多基因面板和外顯子組測(cè)序，同時(shí)進(jìn)行mtDNA、CNV和選定深內(nèi)含子變異的分析，具有高效的捕獲和令人滿意的讀取深度。盡管CNV在進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)中只占少數(shù)變異，但它們的作用不容忽視。例如，致病基因鑒定基因解碼對(duì)260名共濟(jì)失調(diào)和/或痙攣性截癱患者進(jìn)行了WES，進(jìn)一步對(duì)代表性病例子集（n = 68）進(jìn)行了CNV和重復(fù)擴(kuò)增分析，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)致病性CNV和一個(gè)三核苷酸擴(kuò)增。在另一個(gè)基因解碼檢測(cè)分析中，他們使用微外顯子組結(jié)合基于讀取深度的CNV檢查了一組33名患者，發(fā)現(xiàn)SETX基因中有兩個(gè)致病性CNV。雖然在常染色體隱性遺傳疾病中，通?？梢酝ㄟ^(guò)第二等位基因中同時(shí)存在的SNV來(lái)輔助診斷，但未檢測(cè)到的CNV可能是導(dǎo)致假陰性結(jié)果的潛在原因，尤其是在具有新生顯性變異的病例中。多種NGS方法的組合，如外顯子組測(cè)序、靶向檢測(cè)、CNV和重復(fù)擴(kuò)增分析，可以在各種異質(zhì)性共濟(jì)失調(diào)隊(duì)列中提供超過(guò)50%的高診斷率，而這咱分析方法是高價(jià)位致病基因鑒定基因解碼的特點(diǎn)。事實(shí)證明，這個(gè)對(duì)于以找發(fā)病原因?yàn)槟康牡氖軝z者來(lái)說(shuō)，更具有時(shí)效比，經(jīng)濟(jì)效益比。

對(duì)于原因不明的共濟(jì)失調(diào)患者，全基因組測(cè)序（WGS）可能是一個(gè)有前途的選擇。WGS旨在分析核DNA的所有編碼和非編碼序列，覆蓋了高達(dá)98%的整個(gè)人類(lèi)基因組。相比之下，WES可以捕獲高達(dá)95%的外顯子組，而外顯子組僅占人類(lèi)基因組的1%到2%。此外，WGS的覆蓋深度更加均勻，在檢測(cè)WES目標(biāo)區(qū)域內(nèi)的SNV、小插入和缺失（indel）以及CNV方面比WES更為有效。事實(shí)上，數(shù)據(jù)表明，迄今為止，WGS相對(duì)于WES在診斷上的優(yōu)勢(shì)主要在于更好地檢測(cè)基因組編碼區(qū)域的變化。盡管如此，也已報(bào)道了由非編碼DNA序列變異引起的共濟(jì)失調(diào)，例如與非編碼RNA RNU12相關(guān)的早發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)。確定深內(nèi)含子變異的致病性仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，但隨著功能研究和生物信息學(xué)工具的進(jìn)一步改進(jìn)，這種情況在未來(lái)可能會(huì)發(fā)生改變。

到目前為止，基因檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中只有少數(shù)研究評(píng)估了WGS在共濟(jì)失調(diào)中的效用。例如，Kang等人在對(duì)共濟(jì)失調(diào)患者進(jìn)行了WGS后，發(fā)現(xiàn)三分之一的個(gè)體中存在致病變異，這些患者的重復(fù)擴(kuò)增和多基因組合檢測(cè)結(jié)果為陰性。Kim等人研究了一組18例痙攣性截癱患者（伴或不伴共濟(jì)失調(diào)），報(bào)告診斷率為38.9%。然而，僅檢測(cè)到一個(gè)內(nèi)含子變異，而WES可能會(huì)漏掉這種變異。需要對(duì)更大的患者群體進(jìn)行進(jìn)一步研究，以確定WGS在共濟(jì)失調(diào)中的潛在益處。

對(duì)于共濟(jì)失調(diào)來(lái)說(shuō)，使用WES和WGS檢測(cè)串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)增的可能性特別高。傳統(tǒng)上，基于短讀測(cè)序的標(biāo)準(zhǔn)NGS技術(shù)無(wú)法檢測(cè)由最小擴(kuò)增引起的TRD，SCA6除外。近年來(lái)，已開(kāi)發(fā)了多種算法來(lái)分析短讀NGS數(shù)據(jù)中的STR，并成功應(yīng)用于共濟(jì)失調(diào)患者?；仡櫺缘貞?yīng)用這些算法可以為NGS結(jié)果為陰性的個(gè)體提供診斷。此外，我們可以期待在未來(lái)發(fā)現(xiàn)新的導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)的擴(kuò)增。最近，結(jié)合非參數(shù)連鎖分析的WGS已經(jīng)鑒定出了CANVAS和晚發(fā)性共濟(jì)失調(diào)中的致病性重復(fù)擴(kuò)增。WGS還有助于發(fā)現(xiàn)幾種新的TRD，如良性成人家族性肌陣攣性癲癇、神經(jīng)元核內(nèi)包涵體疾病和眼咽遠(yuǎn)端肌病等。目前，SCA包括多種類(lèi)型，如SCA4、SCA25、SCA30和SCA32，它們的遺傳原因仍有待確定。隨著PacBio和Nanopore等新的分子技術(shù)的引入，可以對(duì)正常和擴(kuò)增的STR等位基因進(jìn)行更多的測(cè)序，未來(lái)可能會(huì)在重復(fù)擴(kuò)增障礙領(lǐng)域取得更多發(fā)現(xiàn)。

據(jù)基因解碼的經(jīng)驗(yàn)，一些散發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）患者可能是未確診的獲得性、自身免疫性或遺傳性病因的患者。隨著全基因組測(cè)序（WGS）的引入，基因解碼基因檢測(cè)有望識(shí)別出新的單基因病因，尤其是在早發(fā)性和家族性病例中。然而，相當(dāng)一部分散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)可能具有多因素或多基因背景。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）通過(guò)比較患者與人群對(duì)照的變異頻率來(lái)識(shí)別基因組風(fēng)險(xiǎn)變異。迄今為止，尚未有關(guān)于散發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）患者群體的GWAS發(fā)表。主要挑戰(zhàn)之一是GWAS需要大量的患者和對(duì)照，通常是數(shù)千個(gè)個(gè)體，在小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）中難以實(shí)現(xiàn)。此外，另一個(gè)挑戰(zhàn)是區(qū)分表型同質(zhì)的病例。至今，針對(duì)阿爾茨海默病（AD）、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥和額顳葉癡呆等常見(jiàn)和復(fù)雜神經(jīng)退行性疾病的GWAS已鑒定出多種易感性變異，但其中大多數(shù)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的影響很小。在MSA中，GWAS尚未發(fā)現(xiàn)顯著的基因位點(diǎn)，但檢測(cè)到了幾種潛在的變異，需要在更大的樣本集中進(jìn)行驗(yàn)證?；蚪獯a的分析表明，AD具有顯著的多基因成分，可以用來(lái)計(jì)算罹患該疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。個(gè)體攜帶的風(fēng)險(xiǎn)等位基因總和稱(chēng)為多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS），其中每個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）根據(jù)先前GWAS的效應(yīng)大小進(jìn)行加權(quán)，這種評(píng)分可能對(duì)多種常見(jiàn)疾病具有預(yù)測(cè)價(jià)值。已發(fā)表的關(guān)于AD和癲癇的GWAS有希望的結(jié)果指向PRS在未來(lái)的潛在臨床應(yīng)用。通過(guò)國(guó)際聯(lián)盟收集大量臨床上同質(zhì)的共濟(jì)失調(diào)患者，為進(jìn)行GWAS和識(shí)別小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）富含的潛在變異帶來(lái)了希望。

基因解碼基因檢測(cè)指出表觀遺傳學(xué)變化可能是某些原因不明的小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）病例的原因；然而，關(guān)于這個(gè)論點(diǎn)的基因測(cè)試結(jié)果很少。DNA甲基化、組蛋白修飾和微小RNA（miRNA）等表觀遺傳機(jī)制在不改變基因組序列的情況下調(diào)節(jié)基因表達(dá)，并與各種神經(jīng)發(fā)育過(guò)程相關(guān)。對(duì)小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）表觀遺傳學(xué)的研究表明，表觀遺傳失調(diào)與FRDA、FXTAS、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和幾種SCA的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。已確認(rèn)miRNA對(duì)浦肯野細(xì)胞的存活至關(guān)重要，其缺失可導(dǎo)致小腦退化和共濟(jì)失調(diào)的發(fā)展。在SCA1和SCA3中描述了特定miRNA水平的改變。由于miRNA在小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）神經(jīng)病理學(xué)中的重要作用，有人推測(cè)miRNA結(jié)合位點(diǎn)或miRNA中的致病變異可能是一組原因不明的共濟(jì)失調(diào)的病因。在幾種三核苷酸擴(kuò)增障礙中發(fā)現(xiàn)了異常的DNA甲基化譜，并且與發(fā)病年齡和體細(xì)胞重復(fù)不穩(wěn)定性的突變等位基因有關(guān)。全基因組DNA甲基化譜顯示共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥中存在甲基化位點(diǎn)的差異。需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定表觀遺傳失調(diào)在原因不明的小腦共濟(jì)失調(diào)（CA）發(fā)病機(jī)制中可能的角色。