【佳學(xué)基因檢測(cè)】雙相情感障礙（bipoloar disorders)基因解碼基因檢測(cè)

精神健康基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

雙相情感障礙（BD)）是一種遺傳性精神障礙，影響著全球約5000萬(wàn)人。近年來(lái)，隨著技術(shù)、方法和基因解碼的應(yīng)用，神經(jīng)科基因檢測(cè)對(duì)雙相情感障礙（BD)的遺傳基礎(chǔ)的理解得到了提高，它具有高度的多基因性、異質(zhì)性，并與其他精神障礙存在遺傳因系和疾病表征。隨著更大規(guī)模的研究的開(kāi)展，預(yù)計(jì)雙相情感障礙（BD)相關(guān)基因座的數(shù)量將增加，從而改善對(duì)該疾病征的基因預(yù)測(cè)的早期性和正確性。然而，要全面理解雙相情感障礙（BD)的遺傳結(jié)構(gòu)仍需要基因解碼進(jìn)一步的努力，包括需要包括不同祖源的樣本以避免歐洲中心偏見(jiàn)和健康差異。此外，還需要整合人群生物庫(kù)、注冊(cè)數(shù)據(jù)和電子健康記錄，以及增加深度表型分析，以促進(jìn)遺傳學(xué)的發(fā)現(xiàn)和雙相情感障礙（BD)亞型的鑒定。最后，還需要進(jìn)一步研究罕見(jiàn)遺傳變異在雙相情感障礙（BD)中的作用。解決這些挑戰(zhàn)將有助于改善雙相情感障礙（BD)的致病變異的鑒定，并允許基于遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和治療干預(yù)的公平臨床應(yīng)用。

情感障礙的分類(lèi)：從疾病表征到基因檢測(cè)

情感障礙可沿著從單相性抑郁癥到雙相情感障礙（雙相情感障礙（BD）類(lèi)型II和I的譜系分類(lèi)。重復(fù)的躁狂或輕躁狂發(fā)作與欣快或抑郁發(fā)作的交替區(qū)分了雙相情感障礙（BD)和其他情感障礙。 雙相情感障礙（BD type  I（雙相情感障礙（BDI）以輪替的躁狂和抑郁發(fā)作為特征（圖1）。這些患者中也發(fā)生精神癥狀，這可能導(dǎo)致功能受損和住院治療?！毒裾系K診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第五版（DSM-5）也允許對(duì)僅出現(xiàn)躁狂發(fā)作而沒(méi)有抑郁癥狀的個(gè)體進(jìn)行雙相情感障礙（BDI診斷（美國(guó)精神病學(xué)會(huì)，2013）。相比之下，雙相情感障礙（BD)類(lèi)型II（雙相情感障礙（BD)II）的診斷基于生命周期內(nèi)至少出現(xiàn)一次抑郁發(fā)作和一次輕躁狂發(fā)作，但沒(méi)有躁狂發(fā)作（圖1）。當(dāng)患者出現(xiàn)不符合這些主要亞型類(lèi)別的雙相癥狀時(shí)，可以給予雙相情感障礙（BD)不另分類(lèi)或雙相情感障礙（BD)未分類(lèi)的診斷。 DSM-5還包括指定項(xiàng)，定義發(fā)作的臨床特征和障礙的病程，即焦慮癥狀、混合特征、快速循環(huán)、憂(yōu)郁癥狀、非典型特征、精神癥狀（情感相符和不符）、緊張癥和季節(jié)模式（美國(guó)精神病學(xué)會(huì)，2013）。此外，DSM-5將分裂情感性雙相情感障礙（BD)作為一個(gè)獨(dú)立的診斷，其中個(gè)體遭受精神癥狀以及躁狂或抑郁發(fā)作（美國(guó)精神病學(xué)會(huì)，2013）。

圖1. 雙相障礙亞型的癥狀極性。雙相障礙I型至少出現(xiàn)一次躁狂發(fā)作。雙相障礙II型至少出現(xiàn)一次抑郁發(fā)作和一次輕躁狂發(fā)作，但沒(méi)有躁狂發(fā)作。重度抑郁癥不包括輕躁狂或躁狂發(fā)作。

雙相情感障礙基因檢測(cè)的大數(shù)據(jù)分析

預(yù)計(jì)全球約有5000萬(wàn)人患有雙相情感障礙（BD)（G雙相情感障礙（BD) 2016疾病和傷害發(fā)生率與患病率合作者，2017年）。每種雙相情感障礙（BD)亞型的預(yù)計(jì)終身患病率約為1％，盡管已報(bào)道終身患病率范圍較大（雙相情感障礙（BD)I：0.1–1.7％，雙相情感障礙（BD)II：0.1–3.0％）。大多數(shù)研究報(bào)告雙相情感障礙（BD)的患病率沒(méi)有性別差異; 然而，女性可能更容易患雙相情感障礙（BD)II、快速循環(huán)和混合發(fā)作。雙相情感障礙（BD)的平均發(fā)病年齡約為20歲。早期發(fā)病年齡與預(yù)后不良、增加的共病、以抑郁癥開(kāi)始的發(fā)作、更嚴(yán)重的抑郁發(fā)作以及更長(zhǎng)的治療延遲有關(guān)。此外，最初的抑郁發(fā)作可能會(huì)導(dǎo)致將雙相情感障礙（BD)誤診為重性抑郁癥，直到必須確認(rèn)雙相情感障礙（BD)的躁狂或輕躁發(fā)作的發(fā)生。

雙相情感障礙（BD)常伴隨其他精神和非精神障礙。據(jù)雙相情感障礙基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)分析，>90％的雙相情感障礙（BD)患者在其一生中至少患有一種共病障礙，而>70％的患者在其一生中出現(xiàn)三種或更多的共病障礙。雙相情感障礙（BD)中普遍存在的共病性表明多種系統(tǒng)和途徑的紊亂，而共病性的存在與雙相情感障礙（BD)患者與普通人口相比的早逝率增加有關(guān)。
 

雙相情感障礙的致病基因鑒定基因解碼：基因檢測(cè)的科學(xué)依據(jù)

雙相情感障礙的家族遺傳性研究

為了讓雙相情感障礙的基因檢測(cè)更全面和正確，雙情情感障礙的基因解碼最早使用雙生子、家族和收養(yǎng)研究來(lái)研究雙相情感障礙（BD)的遺傳因素。這些研究表明，家族中有雙相情感障礙（BD)病史是一個(gè)重要的臨床預(yù)測(cè)因素，情緒障礙的風(fēng)險(xiǎn)隨著與前病人的遺傳距離的增加而降低。一項(xiàng)規(guī)模較大的瑞典家族研究表明，與沒(méi)有病史的家族相比，一度、二度和三度親屬的雙相情感障礙（BD)風(fēng)險(xiǎn)分別高達(dá)7.9、3.3和1.6倍。在目前規(guī)模最大的瑞典家族研究中，包括超過(guò)200萬(wàn)人的研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙（BD)的遺傳傳遞在家庭類(lèi)型之間是統(tǒng)計(jì)學(xué)均勻的（完整家庭、沒(méi)有父親的家庭和收養(yǎng)家庭）。這項(xiàng)家族研究還估計(jì)了雙相情感障礙（BD)的遺傳性，即一個(gè)給定特征中歸因于遺傳變異的比例，為44%（95% CI 36-48%）。在雙生子研究中，通過(guò)比較一卵雙生子和異卵雙生子之間的疾病一致性，雙相情感障礙（BD)的遺傳性估計(jì)值在60%到90%之間 。此外，通過(guò)比較雙生子研究的估計(jì)值，雙相情感障礙（BD)的遺傳性是所有其他精神和行為障礙中最高的。

也已經(jīng)得到證實(shí)，雙相情感障礙（BD)的家族風(fēng)險(xiǎn)與其他精神障礙（如精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、藥物濫用、注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、人格障礙和自閉癥譜系障礙（ASD）等）的家族風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。通過(guò)家族研究確定，精神分裂癥、ASD和抑郁癥與雙相情感障礙（BD)的遺傳相關(guān)性最強(qiáng)。

隊(duì)列和人群研究

長(zhǎng)期以來(lái)，雙相情感障礙（BD)的遺傳因素已經(jīng)通過(guò)雙生子、家族和收養(yǎng)研究進(jìn)行了研究。這些研究表明，雙相情感障礙（BD)患者的家族史是預(yù)測(cè)患者情緒障礙發(fā)生的重要臨床指標(biāo)，并且患情障礙的風(fēng)險(xiǎn)隨著與主要患者的遺傳距離的增加而減少。大規(guī)模的瑞典家族研究表明，與沒(méi)有家族成員患雙相情感障礙（BD)的人相比，雙相情感障礙（BD) probands的一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)親屬的雙相情感障礙（BD)風(fēng)險(xiǎn)分別高出7.9、3.3和1.6倍。最近的基于SNP的大規(guī)模雙相情感障礙（BD)研究表明，雙相情感障礙（BD)的h2SNP為18.6％，該研究估計(jì)雙相情感障礙（BD)的雙生子遺傳度估計(jì)最高，并且與其他特征一樣，雙相情感障礙（BD)中存在相當(dāng)一部分遺傳變異不能被常見(jiàn)變異所捕捉。

圖2. 精神、行為和神經(jīng)疾病的遺傳性估計(jì)
不同精神（BIP，雙相情感障礙；SCZ，精神分裂癥；ADHD，注意缺陷/多動(dòng)障礙；MD，重度抑郁癥；ANX，廣泛性焦慮癥）、行為（AN，厭食癥；AUD，酗酒障礙；CUD，大麻使用障礙）或神經(jīng)（ASD，自閉癥譜系障礙；AD，阿爾茨海默病；OCD，強(qiáng)迫癥；TS，抽動(dòng)癥）疾病的平均孿生基因和基于單核苷酸多態(tài)性（在患病的概率尺度上）的遺傳性估計(jì)。SNP基于LDSC的估計(jì)顯示誤差棒。

基因解碼方法也允許使用不同樣本中重疊的共同SNP的摘要統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)估計(jì)不同特質(zhì)之間的遺傳相關(guān)性。最近的一項(xiàng)跨疾病分析研究了八種不同的精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙（BD)與精神分裂癥有最強(qiáng)的遺傳相關(guān)性（rg = 0.70），但也與重度抑郁癥（rg = 0.36）、強(qiáng)迫癥（rg = 0.31）、厭食癥（rg = 0.21）、注意缺陷多動(dòng)障礙（rg = 0.14）和自閉癥譜系障礙（rg = 0.14）有相當(dāng)大的遺傳重疊（Psychiatric Genomics Consortium交叉疾病小組，2019年）。此外，雙相情感障礙（BD)與物質(zhì)使用障礙的高共病性與與物質(zhì)使用的顯著遺傳相關(guān)性有關(guān)：吸煙（rg = 0.1）、大麻使用（rg = 0.27）和酒精使用障礙（rg = 0.30）（Jang等人，2020年；Kranzler等人，2019年）。

確立基因突變位點(diǎn)與雙相情感障礙之間的關(guān)系

常見(jiàn)突變位點(diǎn)

全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)一直是識(shí)別與雙相情感障礙（BD)相關(guān)的具體遺傳變異的最成功策略。與連鎖研究不同，GWAS可以通過(guò)測(cè)試整個(gè)基因組的遺傳變異與特定特征之間的關(guān)聯(lián)，對(duì)一組無(wú)關(guān)的病例和對(duì)照組進(jìn)行研究。2007年，對(duì)2000個(gè)病例和3000個(gè)對(duì)照的雙相情感障礙（BD)進(jìn)行的第一項(xiàng)GWAS只發(fā)現(xiàn)一個(gè)獨(dú)立的關(guān)聯(lián)信號(hào)，P<5×10^-7。這個(gè)關(guān)聯(lián)低于現(xiàn)已確立的P<5×10^-8的全基因組顯著性閾值，而且這個(gè)關(guān)聯(lián)沒(méi)有得到擴(kuò)展參考組分析或獨(dú)立復(fù)制的支持。從那時(shí)起，出版了數(shù)十個(gè)以病例-對(duì)照隊(duì)列為基礎(chǔ)的GWAS，這些隊(duì)列主要來(lái)自歐洲血統(tǒng)的樣本(表1)。直到GWAS的樣本大小超過(guò)10K，這些GWAS才會(huì)鑒定到極少數(shù)全基因組顯著的位點(diǎn)。最近的GWAS基于52個(gè)病例-對(duì)照隊(duì)列和5個(gè)大型基于人口的隊(duì)列的薈萃分析，包括超過(guò)40K個(gè)病例和350K個(gè)對(duì)照，鑒定了與雙相情感障礙（BD)相關(guān)的64個(gè)獨(dú)立基因組區(qū)域。其中33個(gè)基因組區(qū)域是雙相情感障礙（BD)的新位點(diǎn)，包括包含人類(lèi)白細(xì)胞抗原系統(tǒng)的區(qū)域，該區(qū)域與精神分裂癥也強(qiáng)烈相關(guān)。此外，此GWAS中發(fā)現(xiàn)的其他新位點(diǎn)也被報(bào)告為精神分裂癥、抑郁癥、兒童期發(fā)病精神障礙和飲酒問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，突顯了雙相情感障礙（BD)和這些其他精神障礙之間的共同遺傳架構(gòu)(Mullins等，2020)。然而，這個(gè)大型研究中的SNP只能解釋該特征方差的15-18% (Mullins等，2020)。

此外，如圖2所示，單變量因果混合建模表明，隨著GWAS樣本大小的增加，我們可以預(yù)期在鑒定出基因組范圍內(nèi)顯著位點(diǎn)方面會(huì)有顯著的增加，從而導(dǎo)致h2SNP中這些變異體所解釋的比例也會(huì)相應(yīng)增加。這對(duì)于雙相情感障礙（BD)尤為重要，因?yàn)镚WAS研究現(xiàn)已達(dá)到“拐點(diǎn)”，在這一點(diǎn)上，即使樣本大小略微增加，也開(kāi)始積累顯著的關(guān)聯(lián)。因此，大規(guī)模GWAS的國(guó)際合作對(duì)于繼續(xù)鑒定雙相情感障礙（BD)病因中潛在的共同變異體仍然是至關(guān)重要的，PGC Bipolar Working Group進(jìn)一步增加GWAS樣本量的計(jì)劃是令人鼓舞的。 

圖2：對(duì)于當(dāng)前和未來(lái)的GWAS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)功率計(jì)算。
使用單因素因果混合模型，計(jì)算了基因組顯著性變異（y軸）隨GWAS樣本量的增加（x軸）而變化。圖例描述了估計(jì)的GWAS樣本量（SE）需要捕獲每種特征相關(guān)的50％遺傳方差（水平虛線(xiàn)）。星號(hào)表示當(dāng)前可用的GWAS的樣本量，圓圈表示估計(jì)的樣本量需要捕獲每種特征的50％遺傳方差。特征包括注意缺陷/多動(dòng)障礙（ADHD），自閉癥譜系障礙（ASD），雙相情感障礙（雙相情感障礙（BD)），抑郁癥（MDD）和精神分裂癥（SCZ）。身高作為一種體態(tài)控制被包括在內(nèi)（身高與雙相情感障礙之間不存在遺傳相關(guān)性）。

 

雙相情感障礙的基因因素與其他精神疾病致病基因的重疊性分析

同樣用于評(píng)估基因重疊的方法是多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分分析（PRS）（International Schizophrenia Consortium et al.，2009）。給定某個(gè)特征的PRS通常是一組基因變體的加權(quán)和，其中使用的變體及其權(quán)重由先前GWASs測(cè)量的效應(yīng)定義。雙相情感障礙（BD)的遺傳負(fù)擔(dān)已用于預(yù)測(cè)許多其他精神障礙以及創(chuàng)造力、教育成就、成癮以及心理病理學(xué)、認(rèn)知功能、從單相抑郁癥到雙相抑郁癥的進(jìn)展以及抑郁發(fā)病。

雙相情感障礙（BD)和其他特征的PRS也已用于解釋雙相情感障礙（BD)內(nèi)常見(jiàn)的并存病癥。患有雙相情感障礙（BD)的自殺企圖與抑郁遺傳傾向更高有關(guān)，以及創(chuàng)傷和躁郁癥遺傳傾向之間的相互作用。雙相情感障礙（BD)患者在兒童時(shí)期被診斷為ADHD與更高的ADHD遺傳傾向有關(guān)。
 

除了PRS分析外，還進(jìn)行了雙相情感障礙（BD)和ADHD，SCZ和MDD的交叉疾病GWAS meta分析，分別確定了與這些表型對(duì)相關(guān)的兩個(gè)、114個(gè)和73個(gè)基因組顯著性位點(diǎn)。此外，大量與雙相情感障礙（BD)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)相關(guān)的基因也與精神分裂癥、ASD和OCD有關(guān)，進(jìn)一步凸顯了精神障礙之間的共同遺傳結(jié)構(gòu)。

條件/結(jié)合誤發(fā)現(xiàn)率統(tǒng)計(jì)工具也被用于確定雙相情感障礙（BD)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)以及雙相情感障礙（BD)和許多表型之間的共享風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。該方法利用兩個(gè)GWAS的力量來(lái)增加發(fā)現(xiàn)，通過(guò)重新調(diào)整主要表型的GWAS檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，允許同時(shí)發(fā)現(xiàn)與兩個(gè)表型顯著相關(guān)的位點(diǎn)。利用這種方法，已經(jīng)確定了雙相情感障礙（BD)和ADHD之間的共享遺傳位點(diǎn)（n = 5）、精神分裂癥（n = 14）、阿爾茨海默?。╪ = 2）、智力（n = 12）、身體質(zhì)量指數(shù)（n = 17）和壽命（n = 8）。該方法對(duì)遺傳變異的效應(yīng)方向沒(méi)有偏見(jiàn)，因此盡管觀(guān)察到與這些表型的遺傳相關(guān)性為零或非顯著，仍然確定了雙相情感障礙（BD)和阿爾茨海默病、智力、身體質(zhì)量指數(shù)和壽命之間的共享位點(diǎn)。

最近，使用 MiXeR 工具評(píng)估了 雙相情感障礙（BD) 與 10 種臨床和流行病學(xué)相關(guān)的特征 (白天嗜睡、早起、睡眠時(shí)間、失眠、情緒不穩(wěn)定、教育程度、飲酒問(wèn)題、每周飲酒量、吸煙初試和每天吸煙量)，以確定特定于特征和共享的遺傳成分，并使用 Mendelian 隨機(jī)化建立 “因果” 關(guān)系。發(fā)現(xiàn)所有特征和 雙相情感障礙（BD) 之間存在廣泛的遺傳重疊，其中最為明顯的是 >90% 的估計(jì)影響 雙相情感障礙（BD) 的遺傳變異也被估計(jì)為影響教育程度。此外，還確定了 雙相情感障礙（BD) 與睡眠時(shí)間、情緒不穩(wěn)定、教育程度和飲酒問(wèn)題之間的雙向關(guān)系，雙相情感障礙（BD) 被確定為早起和每周飲酒量的 “因果” 因素，吸煙初試是 雙相情感障礙（BD) 的 “因果” 因素。

罕見(jiàn)變異位點(diǎn)對(duì)雙相情感障礙發(fā)生的影響

除了基因相互作用，遺傳性差異的另一個(gè)解釋是基因組中的罕見(jiàn)變異，這些變異通常未被測(cè)量，因此未包括在GWAS中。雖然全外顯子測(cè)序（WES）和全基因組測(cè)序（WGS）的成本已經(jīng)降低，但這些技術(shù)仍然比常見(jiàn)的基因分型芯片昂貴得多。因此，雙相情感障礙（BD)的WGS/WES研究?jī)H限于小型研究，主要由大型家系組成，以潛在地豐富具有因果罕見(jiàn)變異的樣本并增加功率。雖然這些研究發(fā)現(xiàn)病例中更高的罕見(jiàn)有害負(fù)擔(dān)，早發(fā)病例中更高的破壞性變異負(fù)擔(dān)，家系中罕見(jiàn)變異的分離證據(jù)以及新生突變的證據(jù)，但需要更大的樣本量才能明確地確定罕見(jiàn)變異是否存在雙相情感障礙（BD)的風(fēng)險(xiǎn)。
 

拷貝數(shù)變異基因檢測(cè)如何知道一個(gè)人的雙相情感障礙的發(fā)病原因

拷貝數(shù)變異（CNV）是指基因組中發(fā)生了重復(fù)（存在三個(gè)或更多拷貝）或刪除（僅剩下一個(gè)拷貝）的區(qū)域，導(dǎo)致二倍體人類(lèi)基因組中的預(yù)期兩個(gè)拷貝數(shù)目不同。某些CNV攜帶者已知會(huì)明顯增加神經(jīng)發(fā)育障礙（如自閉癥譜系障礙）和精神障礙（如精神分裂癥）的風(fēng)險(xiǎn)，以及體格狀況（如糖尿病和高血壓）的風(fēng)險(xiǎn)。在雙相情感障礙（BD)中，CNV的頻率小于神經(jīng)發(fā)育障礙或精神分裂癥觀(guān)察到的頻率，因此其在該疾病中的作用似乎較小，目前僅有一個(gè)CNV與雙相情感障礙（BD)穩(wěn)健相關(guān)。一個(gè)650 kb的16p11.2重復(fù)區(qū)被首先描述為雙相情感障礙（BD)的新生CNV，這種關(guān)聯(lián)在更大規(guī)模的全基因組分析中得到了復(fù)制。這種CNV也與精神分裂癥、自閉癥和智力殘疾有關(guān)。另外兩個(gè)CNV，1q21.1和3q29，也與雙相情感障礙（BD)有關(guān)；然而，這些關(guān)聯(lián)未能達(dá)到全基因組顯著性閾值。有趣的是，這兩個(gè)CNV也與精神分裂癥有關(guān)。還有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，基因CNV在情感性雙相情感障礙（BD)中有富集，但在雙相情感障礙（BD)病例和對(duì)照組或其他雙相情感障礙（BD)亞型之間不存在富集。

這些發(fā)現(xiàn)凸顯了雙相情感障礙（BD)和精神分裂癥之間的遺傳重疊不僅僅是由于常見(jiàn)變異，但表明了潛在機(jī)制的差異。CNV在雙相情感障礙（BD)中的較小作用可能的一個(gè)解釋是，與精神分裂癥患者相比，雙相情感障礙（BD)患者表現(xiàn)出的認(rèn)知缺陷較少，因?yàn)閷?dǎo)致認(rèn)知問(wèn)題的CNV也已知會(huì)導(dǎo)致精神分裂癥。

基因間相互作用的檢測(cè)如何幫助查找雙相情感障礙的患病原因

除了增加GWAS的樣本量外，觀(guān)察到的雙生子基礎(chǔ)和h2SNP之間的差異也可以通過(guò)未計(jì)算的基因與環(huán)境（G×E）或基因-基因相互作用（上位效應(yīng)）之間的互作效應(yīng)來(lái)解釋。關(guān)于G×E在雙相情感障礙（BD)中的作用仍是一個(gè)未研究的領(lǐng)域，但一些互作已被確定。雖然這些研究強(qiáng)調(diào)了G×E在雙相情感障礙（BD)病因?qū)W中的潛在作用，但缺乏復(fù)制研究和樣本量小表明應(yīng)該謹(jǐn)慎解釋。與G×E一樣，關(guān)于雙相情感障礙（BD)上位效應(yīng)的研究還處于初級(jí)階段，缺乏復(fù)制研究。隨著GWAS識(shí)別出小效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)變異體的能力的提高，進(jìn)一步研究所涉及的基因如何與環(huán)境或其他基因因素相互作用以調(diào)節(jié)雙相情感障礙（BD)的風(fēng)險(xiǎn)是必要的。
 

雙相情感障礙基因檢測(cè)如何幫助診斷和治療

藥物基因組學(xué)

鋰、抗癲癇藥情緒穩(wěn)定劑（如丙戊酸/二戊酸、拉莫三嗪和卡馬西平）、抗精神病藥和抗抑郁藥是治療雙相情感障礙的常用藥物。然而，個(gè)體對(duì)這些藥物的反應(yīng)存在很大差異，一些患者可能需要嘗試多種藥物才能找到有效治療并減少副作用。藥物基因組學(xué)研究旨在利用基因組學(xué)預(yù)測(cè)治療反應(yīng)。雙相情感障礙藥物治療反應(yīng)的評(píng)估受到多種因素的限制，如隨訪(fǎng)時(shí)間長(zhǎng)度、服藥依從性以及常用于治療該疾病的多藥物治療策略的影響。因此，開(kāi)發(fā)了一個(gè)系統(tǒng)的評(píng)分系統(tǒng)——阿爾達(dá)評(píng)分（Alda score）來(lái)量化治療期間雙相情感障礙的臨床改善程度，同時(shí)考慮了潛在的治療反應(yīng)混雜因素（Nunes, Trappenberg, & Alda, 2020）。然而，獲取大量樣本以及高效的測(cè)量方式限制了發(fā)現(xiàn)與治療反應(yīng)相關(guān)的臨床信息和基因變異的統(tǒng)計(jì)功效。此外，研究設(shè)計(jì)和包括的樣本之間的異質(zhì)性也限制了對(duì)任何發(fā)現(xiàn)的復(fù)制。雖然目前還沒(méi)有可復(fù)制的結(jié)果，但佳學(xué)基因的致病基因鑒定基因解碼總結(jié)了雙相情感障礙的有前途的藥物基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)以前的藥物基因組學(xué)研究都集中在鋰治療反應(yīng)或HLA單倍型預(yù)測(cè)與卡馬西平、苯妥英和拉莫三嗪相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)上。一項(xiàng)最近的研究測(cè)試了抗癲癇藥情緒穩(wěn)定劑（一種替代鋰的藥物）的治療反應(yīng)的遺傳關(guān)聯(lián)，并確定了THSD7A和SLC35F3的兩個(gè)SNP水平關(guān)聯(lián)以及ABCC1和DISP1的兩個(gè)基因水平關(guān)聯(lián)。

除了預(yù)測(cè)藥物不良反應(yīng)的遺傳因素外，尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)治療反應(yīng)具有重大影響的遺傳因素。然而，目前的藥物基因組測(cè)試已被證明是有用的，可以為臨床醫(yī)生提供支持，以達(dá)到對(duì)雙相情感障礙的有效和耐受的治療（Ielmini等，2018）。此外，隨著藥物基因組研究的樣本量增加，從這些研究中派生的多項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)（PRSs）還可以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)雙相情感障礙的個(gè)體化治療。除了藥物基因組PRS外，大型病例-對(duì)照研究中得出的PRS也可以提高對(duì)治療反應(yīng)的遺傳預(yù)測(cè)。例如，增加的抑郁和精神分裂癥遺傳易感性與鋰治療反應(yīng)不佳相關(guān)。這些PRS可能會(huì)解釋樣本中的一些臨床異質(zhì)性，并因此改善特定雙相情感障礙臨床特征對(duì)鋰反應(yīng)的最佳反應(yīng)的識(shí)別。

最后，根據(jù)最新的遺傳發(fā)現(xiàn)，有潛力重新利用藥物并專(zhuān)注于不同的藥物靶點(diǎn)。例如，鈣通道阻滯劑（CBBs）曾廣泛用于治療高血壓和其他心血管疾病，也曾被視為治療精神疾病的一種方法。然而，由于CACNA1C現(xiàn)在被認(rèn)為是與雙相情感障礙最強(qiáng)相關(guān)的因素之一，因此對(duì)CBBs作為該疾病治療的一種方法重新產(chǎn)生了興趣。

疾病風(fēng)險(xiǎn)的早期評(píng)估及發(fā)現(xiàn)

除了治療干預(yù)外，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分也可為疾病篩查提供臨床效用。雖然最新的雙相情感障礙（BD) GWAS得出的PRS僅解釋了約4.75％的表型變異，但最新的PRS仍可能有用于風(fēng)險(xiǎn)分層。與具有平均遺傳風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體相比，前10％高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體的患病比例為3.62（95％CI 1.7-7.9）。需要注意的一個(gè)重要限制是，當(dāng)應(yīng)用于未包含在訓(xùn)練GWAS中的族群時(shí)，預(yù)測(cè)性能會(huì)降低。例如，目前的雙相情感障礙（BD) PRS是使用具有歐洲血統(tǒng)的個(gè)體估算的，僅解釋了具有東亞或混合非裔美國(guó)人血統(tǒng)的個(gè)體的表型變異的約2％和1％。然而，隨著樣本量的增加，PRS的跨族群預(yù)測(cè)正確性也有所提高。此外，隨著未來(lái)的訓(xùn)練GWAS包括新的非歐洲血統(tǒng)，PRS預(yù)測(cè)正確性也將得到改善。

PRS可以幫助解析雙相情感障礙（BD)中存在的高度臨床異質(zhì)性（即雙相類(lèi)型、精神病、快速循環(huán)）。例如，更高的精神分裂癥遺傳易感性與雙相I型相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)可能是由于在雙相情感障礙（BD)I患者中精神病發(fā)生率增加所致，因?yàn)槎囗?xiàng)研究表明，精神分裂癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)與雙相情感障礙（BD)中的精神病有關(guān)，尤其是在躁狂期間。針對(duì)雙相亞型的其他研究表明，雙相情感障礙（BD)II與失眠PRS呈正相關(guān)，快速循環(huán)和ADHD PRS呈正相關(guān)，雙相情感障礙（BD)的早發(fā)年齡與冒險(xiǎn)和無(wú)樂(lè)趣風(fēng)險(xiǎn)的PRS呈正相關(guān)。雖然沒(méi)有單個(gè)PRS能夠解釋雙相亞型中的大量變異，但這些發(fā)現(xiàn)可以為臨床異質(zhì)性的遺傳貢獻(xiàn)提供見(jiàn)解，有助于更正確地分類(lèi)該疾病，并確定雙相情感障礙（BD)患者的自殺、精神病和其他不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。
 

佳學(xué)基因雙相情感障礙的未來(lái)方向

佳學(xué)基因采用致病基因基因鑒定基因解碼對(duì)雙相情感障礙的遺傳原因的分析有了重大的進(jìn)展，從最初的連鎖和家族研究到當(dāng)前由大型合作組織驅(qū)動(dòng)的全基因組研究。此外，將這些遺傳發(fā)現(xiàn)與其他-omic和成像數(shù)據(jù)集成將是理解遺傳變異在雙相情感障礙病因中的作用的關(guān)鍵。然而，遺傳發(fā)現(xiàn)的不同缺點(diǎn)和限制凸顯出未來(lái)研究中需要優(yōu)先考慮的關(guān)鍵領(lǐng)域。

致病基因鑒定基因解碼中的疾病表征描述技術(shù)

鑒定雙相情感障礙以及其他多基因復(fù)雜表型的新位點(diǎn)需要增加樣本量，這仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性和高昂成本的任務(wù)。PGC-雙相情感障礙（BD)中包括的大多數(shù)樣本是通過(guò)臨床診斷獲得的，只有在最近的發(fā)現(xiàn)性基因組關(guān)聯(lián)研究中才包括了外部生物庫(kù)樣本。許多努力已經(jīng)結(jié)合電子健康記錄和注冊(cè)數(shù)據(jù)與基因數(shù)據(jù)相結(jié)合，以便進(jìn)行大型基于人群的研究，例如電子醫(yī)療記錄和基因組網(wǎng)絡(luò)（https://emerge-network.org/）、英國(guó)生物庫(kù)（https://www.ukbiobank.ac.uk/）、全美計(jì)劃（https://allofus.nih.gov/）、百萬(wàn)退伍軍人計(jì)劃（https://www.research.va.gov/mvp/）和iPsych（https://ipsych.dk/en/）。此外，通過(guò)與個(gè)人基因公司合作，可以獲得自我報(bào)告表型的GWAS匯總統(tǒng)計(jì)信息，涉及數(shù)千萬(wàn)個(gè)個(gè)體（https://research.23andme.com/research-innovation-collaborations/）。通過(guò)這些人群研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，可以大大增加樣本量，而不需要與臨床鑒定相關(guān)的費(fèi)用。這種方法在抑郁癥方面已被證明是成功的，PGC隊(duì)列已經(jīng)與英國(guó)生物庫(kù)的數(shù)據(jù)和23andMe的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了元分析，將識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)數(shù)量從44個(gè)增加到102個(gè)。然而，這種“最小表型數(shù)據(jù)”的使用限制在于所識(shí)別的位點(diǎn)，特別是基于自我報(bào)告的數(shù)據(jù)時(shí)，可能對(duì)抑郁癥的特異性不高，這凸顯出在與臨床鑒定抑郁癥相比時(shí)遺傳結(jié)構(gòu)可能存在的差異）。與此相一致的是，在最新的PGC 雙相情感障礙（BD) GWAS中包括的生物庫(kù)樣本的h2SNP估計(jì)值比臨床診斷樣本的估計(jì)值要小，這可能反映出更為異質(zhì)的臨床表現(xiàn)或疾病不太嚴(yán)重的情況。

采用“最少表型記錄”方法對(duì)雙相情感障礙進(jìn)行遺傳學(xué)研究，可能包含其他精神病理學(xué)特征，如人格障礙或輕微氣質(zhì)特征，從而增加樣本的異質(zhì)性并導(dǎo)致非特異性或假陽(yáng)性結(jié)果的可能性。但是，真實(shí)的自報(bào)雙相情感障礙可能反映了雙相情感障礙譜系的非住院、非精神病部分，更符合雙相情感障礙（BD)II的典型特征，在目前的PGC 雙相情感障礙（BD)樣本中有所低估。此外，將全譜系的雙相情感障礙納入基于人群的非臨床樣本的遺傳研究，將增加發(fā)現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)的潛力，這對(duì)于臨床管理和進(jìn)一步研究具有重要意義，因此對(duì)臨床醫(yī)生和制藥業(yè)都具有很高的興趣。

因此，雖然采用“最少表型記錄”方法對(duì)雙相情感障礙（BD)進(jìn)行GWAS將允許達(dá)到目前通過(guò)臨床確認(rèn)無(wú)法實(shí)現(xiàn)的樣本量，并可能鑒定出眾多新的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，但需要進(jìn)行類(lèi)似于針對(duì)抑郁癥的后續(xù)分析以確定鑒定到的位點(diǎn)是否具有特異性。

致病基因鑒定基因解碼中的深度表型技術(shù)

高度的異質(zhì)性是困難的原因之一，因?yàn)榛加性暧舭Y的患者表現(xiàn)不同，包括疾病類(lèi)型、發(fā)作特征和疾病進(jìn)程，這些因素都增加了發(fā)現(xiàn)潛在遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的難度。如前所述，雙相情感障礙（BD)I（h2SNP= 25％）的遺傳性更高，而雙相情感障礙（BD)II（h2SNP= 11％）的遺傳性較低，它們之間的遺傳相關(guān)性（rg = 0.89）表明它們是密切相關(guān)但又是不同的表型（Stahl等，2019）。支持這一點(diǎn)的是，最近的PGC 雙相情感障礙（BD) GWAS識(shí)別了特異的和不同的位點(diǎn)，這些位點(diǎn)與雙相情感障礙（BD)I或雙相情感障礙（BD)II特異相關(guān)，而當(dāng)所有躁郁癥病例一起分析時(shí)則無(wú)法識(shí)別這些位點(diǎn)。雙相情感障礙（BD)特征和疾病進(jìn)程的遺傳研究主要采用了PRS方法，如上所述，由于樣本量較小，缺乏這些亞型的GWAS數(shù)據(jù)[來(lái)自PGC的數(shù)據(jù)表明，這些亞型中沒(méi)有一個(gè)包括超過(guò)10K的樣本。因此，需要更大的深度表型化樣本，以有效研究雙相情感障礙（BD)亞型的遺傳結(jié)構(gòu)。這樣做將有助于亞型特異性的發(fā)現(xiàn)，并可能有助于診斷實(shí)踐和雙相情感障礙（BD)藥物開(kāi)發(fā)。

此外，如上所述，“最少表型”數(shù)據(jù)的潛在納入進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了需要增加深度表型的需求。由深度表型化樣本產(chǎn)生的結(jié)果將作為標(biāo)準(zhǔn)，用于比較從“最少表型”中產(chǎn)生的結(jié)果的特異性。

雙相情感障礙致病基因鑒定基因解碼為什么要增加種族多樣性？

雙相情感障礙（BD)的GWAS研究中，大多數(shù)參與者都是歐洲血統(tǒng)，而在精神障礙的遺傳研究中，缺乏多樣性的情況更為明顯。目前，最大的雙相情感障礙（BD) GWAS研究?jī)H包括歐洲血統(tǒng)的個(gè)體。這種“缺失的多樣性”可能會(huì)極大地阻礙我們對(duì)雙相情感障礙（BD)病因的理解。例如，包括非歐洲血統(tǒng)可能會(huì)大大提高與疾病相關(guān)的位點(diǎn)的細(xì)粒度圖譜。此外，目前的歐洲中心主義方法有可能會(huì)加劇雙相情感障礙（BD)已有的健康差距，因?yàn)檫@種方法限制了藥物基因組學(xué)和改進(jìn)的基因風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)所獲得的治療進(jìn)展只能用于歐洲血統(tǒng)的人群。未來(lái)納入多樣化的樣本將面臨新的倫理、技術(shù)和方法上的挑戰(zhàn)。其中一些考慮因素包括選擇血統(tǒng)特異性的基因分型平臺(tái)以改善基因組覆蓋率，增加多樣化參考樣本集的樣本量以提高雜交精度，以及改進(jìn)統(tǒng)計(jì)方法以控制人口分層并估算血統(tǒng)特異性的PRS。因此，PGC Bipolar Working Group已將來(lái)擴(kuò)大GWAS研究范圍，包括非歐洲血統(tǒng)。

佳學(xué)基因雙相情感障礙緊持采用全基因測(cè)序列全外顯子測(cè)序的努力

如上所述，雙相情感障礙（BD)的測(cè)序工作目前仍處于起步階段。盡管研究提供了罕見(jiàn)變異可能對(duì)雙相情感障礙（BD)病因的貢獻(xiàn)的證據(jù)，但由于樣本量較小導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)功效較弱仍然是一個(gè)問(wèn)題。Bipolar Sequencing Consortium（BSC）成立以促進(jìn)雙相情感障礙（BD)現(xiàn)有外顯子和WGS研究的組合（http://metamoodics.org/bsc/consortium/），包括約4500個(gè)雙相情感障礙（BD)病例和9000個(gè)對(duì)照，以及來(lái)自250個(gè)家庭的1200個(gè)患者家屬。此外，Dalio 雙相情感障礙（BD)計(jì)劃（https://www.daliophilanthropies.org/initiatives/mental-health-and-wellness/）、斯坦利中心（https://www.broadinstitute.org/stanley）和iPSYCH（https://ipsych.dk/en/）之間的合作旨在從約7000個(gè)雙相情感障礙（BD)病例和10000個(gè)配對(duì)對(duì)照中生成WES數(shù)據(jù)。然而，估計(jì)需要多達(dá)25000個(gè)案例才能確定罕見(jiàn)變異與雙相情感障礙（BD)的顯著關(guān)聯(lián)，這在最近的精神分裂癥分析中得到了證實(shí)，因此繼續(xù)擴(kuò)大這些或類(lèi)似的工作將是確定罕見(jiàn)變異在雙相情感障礙（BD)中的作用的關(guān)鍵。

雙相情感障礙發(fā)生的基因原因的2023年共識(shí)

隨著技術(shù)和方法的進(jìn)步以及國(guó)際聯(lián)盟和大型人群生物庫(kù)的采用，神經(jīng)內(nèi)科疾病的基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)對(duì)于 雙相情感障礙（BD) 的遺傳病因?qū)W的認(rèn)識(shí)已經(jīng)快速加速?，F(xiàn)在已經(jīng)明確了 雙相情感障礙（BD) 具有高度遺傳性，同時(shí)也具有高度的異質(zhì)性和多基因性，并且與其他精神障礙存在顯著的遺傳重疊。令人鼓舞的是，雙相情感障礙（BD) 的遺傳研究已經(jīng)達(dá)到了“拐點(diǎn)”。因此，在更大規(guī)模的未來(lái)研究中，相關(guān)的基因座數(shù)量預(yù)計(jì)將大幅增加，從而改善了該疾病的遺傳預(yù)測(cè)。在這些研究中納入具有不同祖源的樣本將使我們更好地識(shí)別該疾病的致病變異，并且也將使基于遺傳風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)和治療干預(yù)在未來(lái)的臨床應(yīng)用中更加公平。

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