【佳學(xué)基因檢測(cè)】良性家族性新生兒驚厥基因解碼基因檢測(cè)
基因病的遺傳阻斷基因檢測(cè)導(dǎo)讀:
良性家族性新生兒驚厥基因解碼基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱為Benign familial neonatal convulsions的遺傳性疾病進(jìn)行的基于基因原因的臨床醫(yī)學(xué)分子診斷檢測(cè)。該病的英文名稱還包括:Benign familial neonatal convulsions Benign familial neonatal epilepsy、 Benign neonatal convulsions、 Benign neonatal epilepsy、BFNE、BFNS。 因此,良性家族性新生,又叫做良性家族性新生兒驚厥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、良性新生兒驚厥基因診斷、良性新生兒癲癇遺傳學(xué)分析、BFNE基因篩查、BFNS全外顯子測(cè)序檢測(cè)。
良性家族性新生兒驚厥
良性家族性新生兒驚厥1型(在線門德爾遺傳病數(shù)據(jù)庫(kù)編號(hào)121200)是一種罕見的、以顯性遺傳方式出現(xiàn)的新生兒疾病,主要特點(diǎn)是新生兒在出生后的最初幾天內(nèi)會(huì)發(fā)生癲癇發(fā)作,但預(yù)后良好。目前已知,鉀電壓門控通道、KQT樣亞家族、成員2(KCNQ2)和KCNQ3基因突變是導(dǎo)致多達(dá)70%的良性家族性新生兒驚厥的主要原因。此病癥在表型上表現(xiàn)出異質(zhì)性,但總體上仍屬良性。在其他情況正常的新生兒中,可以在沒有任何觸發(fā)因素的情況下發(fā)生癲癇發(fā)作。
有趣的是,癲癇發(fā)作會(huì)自然結(jié)束,但這主要取決于KCNQ2基因突變?cè)诘鞍踪|(zhì)中的位置。然而,仍有16%的可能性會(huì)發(fā)生緩解,其中2%的患者會(huì)表現(xiàn)出增加的癲癇風(fēng)險(xiǎn),以及三分之一的受影響兒童會(huì)有發(fā)熱性驚厥反復(fù)的報(bào)道。
KCNQ2基因突變是良性家族性新生兒驚厥1型的主要遺傳原因,約占已知遺傳原因患者的90%。60%的KCNQ2突變發(fā)生在蛋白質(zhì)的羧基末端,并可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)截?cái)?,從而?dǎo)致單體不足。此外,一些帶有KCNQ2突變的患者會(huì)發(fā)展為重度早期嬰兒癲癇性腦病。
鉀通道基因代表了一類電壓門控鉀通道基因的KQT樣家族。KCNQ2和KCNQ3基因分別編碼電壓門控Kv7.2和Kv7.3通道的α亞單位,主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軸突初始段和蘭維爾節(jié)點(diǎn)。因此,KCNQ2突變會(huì)擾亂神經(jīng)元的M電流,從而調(diào)節(jié)許多神經(jīng)元的亞閾電激動(dòng)性。最終,許多神經(jīng)元會(huì)出現(xiàn)重反復(fù)射,對(duì)突觸輸入的反應(yīng)性會(huì)發(fā)生改變,休息膜電位也會(huì)被擾亂。
良性家族性新生兒驚厥基因檢測(cè)病例介紹
患者是其健康的、關(guān)系為一級(jí)表兄妹的父母的第三個(gè)孩子(見圖1)?;颊咴跓o(wú)任何妊娠并發(fā)癥的情況下,通過(guò)正常的頭位分娩在足月時(shí)出生。其出生時(shí)的體重、頭圍和身長(zhǎng)分別為3260克、34.5厘米和45.6厘米,這些數(shù)據(jù)都在其年齡和性別的正常范圍內(nèi)。其阿普加評(píng)分在出生后1分鐘、5分鐘和10分鐘時(shí)分別為9、10和10。母親有過(guò)兩次流產(chǎn)的歷史。
該患者在出生后第二天狀況良好被出院,但在第三天因出現(xiàn)三次陣發(fā)性紫紺、停呼吸和上肢陣攣而被重新收入到佳學(xué)基因神經(jīng)系統(tǒng)疾病病例交流合作醫(yī)院。每次發(fā)作間隔10分鐘,持續(xù)時(shí)間在1至2分鐘之間。在入院的第一天,護(hù)士觀察到她出現(xiàn)了第四次發(fā)作,這次發(fā)作涉及到了雙上肢的陣攣,同時(shí)伴有停呼吸和紫紺,持續(xù)了1分鐘,然后自然停止。
臨床上,患者的面部特征無(wú)異常,皮膚、肌力、肌張力和反射都正常。她的生命體征也在正常范圍內(nèi)。基本實(shí)驗(yàn)室檢查,包括全血計(jì)數(shù)、血清電解質(zhì)、血尿素氮、血糖、動(dòng)脈血?dú)夂湍X脊液分析都顯示結(jié)果正常。顱腦超聲和磁共振成像的結(jié)果也都正常,同樣地,重復(fù)的癲癇間期腦電圖結(jié)果也正常。患者在出院后的第二天開始,每隔幾天就會(huì)發(fā)作右側(cè)陣攣,前三周共發(fā)作了七次,每次最長(zhǎng)持續(xù)2分鐘。四個(gè)月后,她出現(xiàn)了一次持續(xù)10分鐘的左側(cè)局灶性強(qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)作,經(jīng)靜脈注射地西泮后得到緩解。最后兩次發(fā)作是連續(xù)兩天發(fā)生的持續(xù)5分鐘和10分鐘的多發(fā)性陣攣性癲癇發(fā)作,時(shí)年5個(gè)月。父母拒絕了任何抗癲癇藥物治療?;颊弑槐O(jiān)測(cè)到一歲,期間沒有進(jìn)一步的癲癇發(fā)作,且一歲時(shí)報(bào)告稱其運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知發(fā)展正常。
圖1展示了一個(gè)受檢者家族的四代的家族史。實(shí)心黑色符號(hào)標(biāo)示了在家族中被診斷出有突變或有癲癇發(fā)作歷史的個(gè)體??招姆?hào)則表示健康的個(gè)體。
受檢者家族史分析
父母是一級(jí)表兄妹(見圖1)。父親報(bào)告說(shuō),他從7個(gè)月大到5歲期間有反復(fù)嬰兒期癲癇發(fā)作的歷史,他接受了傳統(tǒng)治療。一個(gè)年齡為6歲的哥哥有輕度語(yǔ)言發(fā)育遲緩和過(guò)度活躍的歷史,但沒有癲癇發(fā)作的歷史。另一個(gè)4歲的兄弟在2個(gè)月大時(shí)開始有三次癲癇發(fā)作的歷史,此后每隔幾個(gè)月就會(huì)發(fā)作大約三次。然而,他并未接受任何藥物治療,也沒有發(fā)展出任何進(jìn)一步的發(fā)作。目前年齡為8歲、12歲和21歲的三個(gè)母親的表親在出生后的最初幾周開始有反復(fù)癲癇發(fā)作的歷史,但隨著年齡的增長(zhǎng),發(fā)作自然停止(見圖1)。
基于數(shù)據(jù)庫(kù)的基因檢測(cè)分析
采用標(biāo)準(zhǔn)方法從外周血中提取基因組DNA。利用聚合酶鏈反應(yīng)來(lái)擴(kuò)增KCNQ2的完整編碼區(qū),包括外顯子-內(nèi)含子邊界和5′和3′非翻譯區(qū)。由于該區(qū)域的長(zhǎng)度,外顯子16和3′非翻譯區(qū)被切分,并需要兩對(duì)引物來(lái)進(jìn)行擴(kuò)增。引物的設(shè)計(jì)使用了Primer3軟件(http://frodo.wi.mit.edu)。聚合酶鏈反應(yīng)的產(chǎn)物使用Big-Dye Terminator Cycle測(cè)序試劑盒進(jìn)行測(cè)序。序列在ABI 3130X基因分析儀(應(yīng)用生物系統(tǒng)公司)上進(jìn)行分析。突變的編號(hào)相對(duì)于初始密碼子,按照突變數(shù)據(jù)庫(kù)倡議/人類基因組變異協(xié)會(huì)的突變命名規(guī)則進(jìn)行描述(http://www.hgvs.org/mutnomen)。對(duì)于KCNQ2中的突變編號(hào),由于它展示了幾個(gè)剪接變體,我們使用了鉀電壓門控通道,KQT樣次家族,成員2(KCNQ2),轉(zhuǎn)錄變體2,信使RNA。國(guó)家生物技術(shù)信息中心的參考序列為NM_172106;Ensembl的參考序列為ENST00000357249;編碼含有854個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。
基因檢測(cè)結(jié)果
直接對(duì)先證者及其家族成員的KCNQ2基因(NM_172106)進(jìn)行DNA測(cè)序,發(fā)現(xiàn)第9個(gè)外顯子中存在一個(gè)腺嘌呤核苷酸的缺失,c.1126_1127delA(見圖2)。這預(yù)計(jì)將導(dǎo)致蛋白質(zhì)發(fā)生移碼突變。因此,預(yù)計(jì)信使RNA將會(huì)異常,并被一個(gè)選擇性降解帶有提前終止密碼子的信使RNA的質(zhì)量控制非介導(dǎo)衰變途徑消除。根據(jù)MutaDATABASE標(biāo)準(zhǔn)(www.MutaDATABASE.org),這被歸類為致病變異。
良性家族性新生兒驚厥基因解碼基因檢測(cè)的意義和好處
良性家族性新生兒癲癇1型是由導(dǎo)致剪接位點(diǎn)缺陷、截?cái)唷⑷笔Щ虿迦氲腒CNQ2突變引起的,這些突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)的閱讀框發(fā)生移位。這些移位最終導(dǎo)致電壓門控感應(yīng)器Kv7.2鉀通道的功能喪失和單倍不足。佳學(xué)基因檢測(cè)病例說(shuō)明了KCNQ2基因第9個(gè)外顯子中的一個(gè)突變,c.1126_1127delA。這個(gè)突變預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致閱讀框移位,從而產(chǎn)生一個(gè)截短的Kv7.2鉀通道蛋白。在這種情況下,突變的等位基因無(wú)法產(chǎn)生功能性蛋白。
病人家庭中的一個(gè)分支有五次流產(chǎn),另一個(gè)分支有兩次流產(chǎn),這引起了佳學(xué)基因?qū)@種突變同源態(tài)可能含義的關(guān)注。不幸的是,對(duì)這個(gè)家庭分支進(jìn)行測(cè)試是不可能的。此外,這些流產(chǎn)中是否有任何一次與KCNQ2突變的存在有關(guān),仍然不清楚。
值得注意的是,病人的4歲兄弟攜帶了c.1126_1127delA,并表現(xiàn)出語(yǔ)言發(fā)育延遲和精神運(yùn)動(dòng)活動(dòng),但沒有癲癇病史。以前的一項(xiàng)基因解碼揭示了新生兒癲癇患者中存在精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲或智力障礙。需要對(duì)先證者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試以檢測(cè)任何認(rèn)知延遲。
新生兒癲癇的診斷對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)仍然是一個(gè)困難,評(píng)估新生兒的家族史將有助于識(shí)別良性家族性新生兒癲癇1型等遺傳病癥,并有助于排除圍產(chǎn)期并發(fā)癥,如腦內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病、代謝紊亂和感染因素。因此,分子測(cè)試對(duì)新生兒癲癇的管理至關(guān)重要。
研究表現(xiàn)為良性家族性新生兒癲癇1型的患者及其家族的臨床特征對(duì)于理解KCNQ2中導(dǎo)致疾病的全譜突變至關(guān)重要。KCNQ2突變的診斷涉及到治療后果,因?yàn)榭拱d癇藥物如利他嗪和苯巴比妥針對(duì)Kv7鉀通道。這在多個(gè)種群中已經(jīng)觀察到KCNQ2突變,但據(jù)根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)記錄,該病例是KCNQ2基因第9個(gè)外顯子中的c.1126_1127delA,這為數(shù)據(jù)庫(kù)增加了一個(gè)新的記錄。
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