【佳學(xué)基因檢測(cè)】結(jié)直腸癌基因檢測(cè)正確性工具：組織標(biāo)記物
尾型同源盒2（CDX2）
尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子2（CDX2）是一種在腸上皮細(xì)胞核中表達(dá)的同源盒蛋白。佳學(xué)基因結(jié)直腸癌基因解碼表明它在腸道的胚胎形成和分化中起著關(guān)鍵作用。CDX2被廣泛用作結(jié)直腸癌（結(jié)直腸癌）的敏感和特異性免疫標(biāo)志物。CDX2在結(jié)直腸癌中被視為腫瘤抑制基因，因?yàn)槠浔磉_(dá)在結(jié)直腸癌病例中缺失。CDX2的過(guò)表達(dá)減少了小鼠結(jié)腸癌的形成。這一過(guò)程與Ki-67的下調(diào)有關(guān)。使用缺氧誘導(dǎo)的人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的載體過(guò)表達(dá)CDX2，在體內(nèi)和體外均抑制了結(jié)腸癌細(xì)胞的惡性進(jìn)展。
CDX2的表達(dá)由直接由環(huán)磷酸腺苷（cAMP）激活的交換蛋白（即Epac途徑）調(diào)節(jié)。
Wnt/β-連環(huán)蛋白通路是胚胎發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)中的重要信號(hào)通路。β-連環(huán)蛋白的異常表達(dá)和Wnt信號(hào)的過(guò)度激活參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生。CDX2以非轉(zhuǎn)錄方式抑制β-連環(huán)蛋白的轉(zhuǎn)錄活性。佳學(xué)基因解碼表示，在結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移中，持續(xù)的核CDX2表達(dá)和細(xì)胞質(zhì)β-連環(huán)蛋白之間通過(guò)Mucdhl存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的相關(guān)性。CDX2基因啟動(dòng)子區(qū)域有兩個(gè)富含CpG的位點(diǎn)，-1570至-1200和-220至+880。上游富含CpG的位點(diǎn)在所有細(xì)胞系中均高度甲基化。下游富含CpG的位點(diǎn)僅在有限的結(jié)直腸癌細(xì)胞系中甲基化，并與CDX2的下調(diào)有關(guān)。
CDX2基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化與結(jié)直腸癌的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。結(jié)直腸癌組織中CDX2基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化率為78.5%。在右側(cè)原發(fā)性粘液性腫瘤和分化不良的組織學(xué)特征的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者中，CDX2表達(dá)的缺失更為頻繁，這在女性中尤為顯著。
佳學(xué)基因腫瘤正確用藥基因解碼的觀察發(fā)現(xiàn)，CDX2下調(diào)與高級(jí)別和伴有肝轉(zhuǎn)移的晚期腫瘤之間存在正相關(guān)關(guān)系。此外，低CDX2表達(dá)與T4期結(jié)直腸癌（CRC）相結(jié)合，與較低的無(wú)病生存率和總生存率顯著相關(guān)。Rajarajan等人指出，超過(guò)一半的CDX-2陽(yáng)性結(jié)直腸癌（CRC）沒(méi)有發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
Nishiuchi等人揭示，與CDX2陽(yáng)性結(jié)直腸癌（CRC）患者相比，II/III期CDX2陰性結(jié)直腸癌（CRC）患者的五年總生存率和無(wú)反復(fù)生存率較低。miR-9-5p調(diào)節(jié)CDX2的表達(dá)。在II/III期結(jié)直腸癌（CRC）患者中，高miR-9-5p表達(dá)與不良預(yù)后呈正相關(guān)。
Dalebra等人觀察到，與CDX2陽(yáng)性結(jié)腸癌患者相比，CDX2陰性結(jié)腸癌患者的五年無(wú)病生存期（DFS）顯著縮短。此外，在接受輔助化療的個(gè)體中，與未接受輔助化療的患者（56%）相比，II期CDX2陰性結(jié)腸癌患者的五年DFS（91%）顯著增加。
在另一項(xiàng)研究中，作者表明，間質(zhì)亞組（CMS4）（結(jié)直腸癌（CRC）共識(shí)分子亞組分類(lèi)）中的CDX2陰性患者與總體和無(wú)反復(fù)生存的不良預(yù)后相關(guān)。CDX2陰性患者的中位總生存期為8個(gè)月，而CDX2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）患者的中位生存期為39個(gè)月。疾病進(jìn)展的中位數(shù)（即中位無(wú)進(jìn)展生存期）對(duì)于CDX2陰性患者為3個(gè)月，而對(duì)于CDX2陽(yáng)性患者為12個(gè)月。
CDX2的下調(diào)與結(jié)直腸癌（CRC）中的不良分化和錯(cuò)配修復(fù)（MMR）缺陷呈正相關(guān)。CDX2的缺失也與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性有關(guān)。
炎癥性腸病增加了發(fā)展為結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)直腸腺癌（CAC）的風(fēng)險(xiǎn)。在較年輕的CAC患者和更高階段的CAC中，CDX2和YES相關(guān)蛋白-1（YAP1）的表達(dá)缺失。在炎癥性腸病患者中，單獨(dú)的CDX2或YAP1表達(dá)與結(jié)直腸癌（CRC）的更侵襲性組織病理學(xué)特征無(wú)關(guān)。
有趣的是，CDX2缺失是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）患者的獨(dú)立不良預(yù)后標(biāo)志。與KRAS突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）相比，BRAF突變的結(jié)直腸癌（CRC）中CDX2表達(dá)的缺失更為頻繁（53%對(duì)9%）。換句話(huà)說(shuō)，BRAF突變病例中CDX2的表達(dá)與較好的預(yù)后相關(guān)，而KRAS突變病例中CDX2的缺失與較差的預(yù)后相關(guān)。CDX2缺失的患者更常發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而非肝轉(zhuǎn)移。與CDX2陽(yáng)性的結(jié)直腸癌（CRC）腫瘤相比，CDX2陰性的患者組中一線(xiàn)聯(lián)合化療的立即進(jìn)展更為常見(jiàn)。此外，觀察到CDX2缺失的患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期均較低。
特殊AT豐富序列結(jié)合蛋白2（SATB2）
特殊AT豐富序列結(jié)合蛋白2（SATB2）是基質(zhì)附著區(qū)域結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子家族的一部分，它調(diào)節(jié)骨發(fā)生（骨骼發(fā)育和成骨細(xì)胞分化）。SATB2上調(diào)成骨細(xì)胞特異性基因的表達(dá)。
SATB2通過(guò)增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子Runx2和ATF4的活性來(lái)抑制Hoxa2的表達(dá)，并激活多種成骨細(xì)胞特異性基因，Runx2和ATF4調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化。這表明SATB2在調(diào)節(jié)骨發(fā)生的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮作用。SATB2在鰓弓和成骨細(xì)胞系的細(xì)胞中表達(dá)。Satb2-/-小鼠表現(xiàn)出顱面異常，同樣，在人類(lèi)中，SATB2的易位或成骨細(xì)胞分化和功能缺陷也會(huì)導(dǎo)致相同的異常。Satb2/Runx2和Satb2/Atf4雙雜合小鼠的骨骼形成缺陷從遺傳學(xué)上證實(shí)了這種協(xié)同作用。賊初，F(xiàn)itzPatrick等人報(bào)道SATB2是2q32–q33上的一個(gè)基因，與孤立的腭裂缺陷有關(guān)。在接下來(lái)的幾年里，SATB2被公認(rèn)為結(jié)直腸癌的生物標(biāo)志物，并描述了與SATB2相關(guān)的多種遺傳綜合征。Zarate等人報(bào)道了一種表型，包括智力障礙、顱面異常（如腭裂）、牙齒畸形和伴有SATB2缺陷的骨量減少。此外，Magnusson等人通過(guò)篩選人類(lèi)蛋白質(zhì)圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)，確定了SATB2是人類(lèi)結(jié)直腸上皮異常的潛在免疫組織化學(xué)標(biāo)志物。研究人員使用組織微陣列描述了SATB2在正常人體組織中的表達(dá)譜。SATB2在闌尾、結(jié)腸和直腸的上皮以及大腦皮層和海馬、非生發(fā)中心淋巴樣細(xì)胞以及導(dǎo)管上皮中高度表達(dá)。SATB2的表達(dá)譜相對(duì)較窄，主要在結(jié)直腸/闌尾腺癌中表達(dá)。其對(duì)于轉(zhuǎn)移性胃腸道腺癌的特異性為91.2%。
SATB2與許多潛在的應(yīng)用相關(guān)，包括確定未知原發(fā)灶的腺癌來(lái)源以及區(qū)分原發(fā)性卵巢黏液腺癌與結(jié)直腸轉(zhuǎn)移癌。根據(jù)佳學(xué)基因組織特異性腫瘤的決定因子等的研究，僅使用SATB2作為單一標(biāo)志物時(shí)，SATB2在III/IV期結(jié)直腸腺癌中的陽(yáng)性率為83.7%，在II期中的陽(yáng)性率為91.4%，在I期中的陽(yáng)性率為92.4%?；谶@些結(jié)果以及其他常見(jiàn)惡性病變的組織微陣列結(jié)果，研究人員提出，將SATB2與細(xì)胞角蛋白20（CK 20）結(jié)合使用，是結(jié)直腸腺癌的一個(gè)高度特異性標(biāo)志物。
糖蛋白A33（GPA 33）
A33抗原是免疫球蛋白超家族的一種I型跨膜糖蛋白，表達(dá)于結(jié)腸和小腸隱窩底部增殖細(xì)胞的基底外側(cè)膜上以及隱窩頂部分化細(xì)胞的基底外側(cè)膜上，同時(shí)也在95%的結(jié)腸腫瘤中表達(dá)。它是一種高度持久、不移動(dòng)、定位于表面的蛋白質(zhì)。GPA 33在胃腸道組織的轉(zhuǎn)錄過(guò)程中受CDX1的調(diào)控。A33糖蛋白具有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：一個(gè)由213個(gè)氨基酸組成的細(xì)胞外區(qū)域，一個(gè)單一的疏水跨膜區(qū)域和一個(gè)高度極性的細(xì)胞內(nèi)尾部。其基本細(xì)胞外結(jié)構(gòu)由類(lèi)似于IgG折疊的域和細(xì)胞內(nèi)域組成，細(xì)胞內(nèi)域包括一個(gè)四重半胱氨酸重復(fù)序列，后面是一個(gè)高度酸性的序列。其賊接近的同源物包括Coxsackie腺病毒受體（CAR）、皮質(zhì)胸腺細(xì)胞受體（CTX）、內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子（ESAM）、連接粘附分子1-3（JAM）和CEA相關(guān)細(xì)胞粘附分子（CEACAMs）。GPA33的假定功能是作為粘附分子。此外，GPA33在將蛋白質(zhì)運(yùn)輸?shù)侥遗莸倪^(guò)程中也發(fā)揮作用。GPA 33的這種細(xì)胞內(nèi)功能取決于細(xì)胞周期的特定階段，在G2/M期達(dá)到峰值。在S期觀察到賊低的PGA 33水平，而mRNA水平在S期賊高，但在G1期幾乎不存在。
PGA 33是結(jié)直腸癌（CRC）的免疫標(biāo)志物，特異性為85.4%，敏感性為95.9%。這種生物標(biāo)志物的敏感性類(lèi)似于CDX2，但其特異性更高。
鈣粘蛋白-17 (CDH17)
Cadherin-17 (CDH17) 是一種鈣依賴(lài)性跨膜糖蛋白，是鈣粘蛋白超家族的成員。 這種鈣粘蛋白通過(guò)與胃腸道正常、化生和腫瘤組織中該基因 5' 側(cè)翼區(qū)域的元件結(jié)合而受到 CDX2 的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。 CDH17 在正常組織中腸上皮細(xì)胞和杯狀細(xì)胞的基底外側(cè)質(zhì)膜中表達(dá)。 CDH17 存在于富含膽固醇的部分，負(fù)責(zé)組織完整性。 Cadherin-17 在正常、小腸和大腸、胰管上皮以及源自胃、胰腺和結(jié)直腸組織的腺癌中表達(dá)。 不到 1% 的消化系統(tǒng)以外的癌癥 CDH17 呈陽(yáng)性。 因此，這種糖蛋白的另一個(gè)名稱(chēng)是肝腸鈣粘蛋白。 CDH17 通過(guò)與 α2β1 整合素相互作用參與腸上皮細(xì)胞間的粘附。 CDH17 調(diào)節(jié)整合素激活和信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)特異性粘著斑激酶 FAK/蛋白酪氨酸激酶 2、樁蛋白、RhoA、Rac 和 Ras，其激活導(dǎo)致細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和 Jun N 末端激酶的誘導(dǎo)，增加 cyclin D1 與肝轉(zhuǎn)移中結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖。 KM12細(xì)胞中CDH17沉默可抑制裸鼠皮下或脾內(nèi)接種后的腫瘤生長(zhǎng)和肝轉(zhuǎn)移。 整合素是細(xì)胞粘附分子家族，是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的受體。 α2β1 整合素使用兩個(gè)不同的結(jié)合位點(diǎn)與兩種不同的配體（膠原蛋白 IV 和 CDH17）相互作用。 CHD17 具有用于整合素結(jié)合以及一些其他配體（例如纖連蛋白或纖維蛋白原）的三肽 RGD 位點(diǎn)。 RGD 調(diào)節(jié)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞中 β1 整合素的激活以及粘著斑激酶和 ERK1/2 激活的增加。 換句話(huà)說(shuō)，在 CDH17 陽(yáng)性的 結(jié)直腸癌（CRC） 中，整合素 α2β1 與 CDH17 的結(jié)合受到抑制，從而防止整合素激活和轉(zhuǎn)移，這可能具有治療潛力。
CDH17 是一種有用的免疫組織化學(xué)標(biāo)記物，可用于診斷原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腺癌，其特異性在 50-83.8% 范圍內(nèi)，敏感性在 96-100% 范圍內(nèi)。 CDH17 在檢測(cè)胃腸道腺癌方面似乎比 CDX2 稍微敏感一些。 在比較 CDH17 與 CDX2 在胃腸道癌免疫組織化學(xué)診斷中的有用性時(shí)，觀察到幾乎所有結(jié)腸腺癌 (99%) 都是 CDH17 陽(yáng)性/CDX2 陽(yáng)性 。 反過(guò)來(lái)，CDH17和SATB2的組合作為肺腸腺癌（PEAC）和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腺癌鑒別診斷的潛在賊佳標(biāo)志物，具有高敏感性（76.92％）和特異性（100％）。 PEAC 是一種罕見(jiàn)的非小細(xì)胞肺癌，其組織學(xué)和免疫組織化學(xué)形態(tài)與結(jié)直腸腺癌相似。 已觀察到CDH17的高表達(dá)與結(jié)直腸癌（CRC）患者的肝轉(zhuǎn)移和較差的生存率呈正相關(guān)。
細(xì)胞角蛋白
細(xì)胞骨架框架由三種細(xì)胞骨架絲組成，稱(chēng)為微絲、中間絲和微管。 中間絲（IF）負(fù)責(zé)組織內(nèi)部三維細(xì)胞結(jié)構(gòu)和張力，賦予細(xì)胞形狀。 此外，IF 是化學(xué)上賊穩(wěn)定的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，可抵抗高溫、高鹽和洗滌劑溶解。 所有中間絲（IF）都有一個(gè)二聚體中心桿結(jié)構(gòu)域，它是一種卷曲結(jié)構(gòu)，由兩個(gè)平行的 α 螺旋組成，兩側(cè)是頭結(jié)構(gòu)域和尾結(jié)構(gòu)域。中間絲（IF）根據(jù)其桿結(jié)構(gòu)域氨基酸序列分為五類(lèi)。 1 型中間絲（IF）包括酸性角蛋白，存在于上皮細(xì)胞中。 2 型中間絲（IF）包括堿性角蛋白，也存在于上皮細(xì)胞中。 3 型中間絲（IF）包括波形蛋白、結(jié)蛋白和膠質(zhì)纖維酸性蛋白。 4 型中間絲（IF）發(fā)生在神經(jīng)絲中。 5 型中間絲（IF）是核纖層蛋白。
細(xì)胞角蛋白是位于細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞骨架中的中間絲形成蛋白。 它們僅是上皮細(xì)胞的特征。 細(xì)胞角蛋白調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能，例如細(xì)胞大小決定、頂端-基底極化、蛋白質(zhì)翻譯控制、細(xì)胞器定位和膜蛋白靶向。根據(jù)人體組成成分的基因序列及其結(jié)構(gòu)功能基因解碼 ，角蛋白被分為兩類(lèi)。 I 型包括 28 個(gè)（20 個(gè)上皮細(xì)胞和 11 個(gè)毛發(fā)）角蛋白，II 型包括 26 個(gè)角蛋白（20 個(gè)上皮細(xì)胞和 6 個(gè)毛發(fā)）。 與其他中間絲（IF）類(lèi)似，角蛋白含有約 310 個(gè)氨基酸的中央卷曲 α-螺旋桿結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域又分為子結(jié)構(gòu)域（螺旋 1A、1B、2A 和 2B）。 子結(jié)構(gòu)域通過(guò)三個(gè)接頭 L1、L12 和 L2 連接。 非螺旋頭結(jié)構(gòu)域由子結(jié)構(gòu)域 V1 和 H2 組成。 非螺旋的尾部結(jié)構(gòu)域也有子結(jié)構(gòu)域 H2 和 V2 [254]。 細(xì)胞角蛋白已廣泛用作結(jié)直腸癌診斷中的免疫組織化學(xué)標(biāo)記物。
細(xì)胞角蛋白 7 (CK7)
細(xì)胞角蛋白 7 (CK7) 是角蛋白超家族的 II 型成員。 盡管在上皮細(xì)胞中廣泛表達(dá)，但其作用仍不清楚。 CK7表達(dá)與腫瘤分化差和腫瘤出芽程度顯著相關(guān)。 CK7 陽(yáng)性癌癥患者比 CK7 陰性患者更容易觀察到疾病進(jìn)展（52% 比 41%）。
CK7 在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中表達(dá)，與較短的總生存期和診斷時(shí)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。 有趣的是，在原發(fā)腫瘤中 CK7 表達(dá)與總生存率之間沒(méi)有觀察到這種相關(guān)性。 結(jié)直腸癌（CRC） 患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的 CK7 表達(dá)似乎是一個(gè)不良預(yù)后因素。
細(xì)胞角蛋白 20 (CK20)
與 CK20 陽(yáng)性相比，細(xì)胞角蛋白 20 (CK20) 的缺失與年齡較大（56 歲以上）、右側(cè)腫瘤、較高級(jí)別和粘液性組織學(xué)、晚期、腫瘤間淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增加（產(chǎn)生克羅恩病樣浸潤(rùn)）相關(guān) 腫瘤。 因此，CK20 的缺失與較低的無(wú)病生存率和總生存率相關(guān)。 反過(guò)來(lái)，CK20 缺乏染色或低表達(dá)與分化差、腫瘤體積大和錯(cuò)配修復(fù)缺陷顯著相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)對(duì)預(yù)后有顯著影響。 已檢測(cè)到低 CK20 水平與高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性相關(guān)。
CK20+/CK7−
CK20 對(duì)結(jié)腸癌、尿路上皮癌和默克爾細(xì)胞癌具有特異性。 CK7 是起源于乳腺、呼吸道、膽道和苗勒管上皮的腺體惡性腫瘤的特征。 約 75-95% 的 結(jié)直腸癌（CRC） 病例中有 CK20+/CK7− 表達(dá)。 因此，CK20+/CK7−譜是結(jié)腸癌的特征，并且是廣泛使用的診斷工具，用于確定轉(zhuǎn)移性癌的起源部位。 根據(jù) Al-Maghrabi 等人的說(shuō)法，賊常見(jiàn)的特征是 CK20+/CK7−，在 60.4% 的 結(jié)直腸癌（CRC） 病例中觀察到，以及 CK20−/CK7−，在 35.4% 的病例中觀察到。 據(jù)報(bào)道，混合 CK20+/CK7+ 和 CK20−/CK7+ 譜的比例為 2.1%。沒(méi)有注意到CK20/CK7免疫組化特征與臨床病理特征（如年齡、性別、腫瘤大小和位置、淋巴結(jié)狀態(tài)等）、預(yù)后和生存之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)性。 其他研究人員揭示了 CK20+/CK7+ 譜與 結(jié)直腸癌（CRC） 晚期之間的正相關(guān)性。 在另一項(xiàng)研究中，CK20−/CK7+ 譜是右側(cè)和高級(jí)別結(jié)腸癌的特征。
細(xì)胞角蛋白 15 (CK15)
細(xì)胞角蛋白 15 (CK15) 是一種缺乏明確的 II 型伴侶的 I 型角蛋白，參與維持細(xì)胞質(zhì)穩(wěn)定性 [275,276,277]。 CK15存在于復(fù)層上皮的基底角質(zhì)形成細(xì)胞中，而CK15的異常表達(dá)參與腫瘤發(fā)生和癌癥進(jìn)展。
CK15被發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)并且與較差的預(yù)后相關(guān)。 與CK15低表達(dá)的患者相比，CK15高表達(dá)的結(jié)直腸癌（CRC）患者的總生存期顯著較低。 CK15的高表達(dá)與結(jié)直腸癌（CRC）的分化和分期呈正相關(guān)。 CK15 可能被視為 結(jié)直腸癌（CRC） 的獨(dú)立預(yù)后因素。
細(xì)胞角蛋白 18 (CK18)
細(xì)胞角蛋白 18 (CK18) 在許多類(lèi)型的人類(lèi)癌癥（例如肝細(xì)胞癌、宮頸癌）中表達(dá)上調(diào)，并且與臨床進(jìn)展和較差的預(yù)后相關(guān)。 CK18 參與多種正常細(xì)胞過(guò)程，例如細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。
與鄰近的正常結(jié)直腸組織相比，結(jié)直腸癌（CRC） 癌組織中 CK18 的表達(dá)增加。 此外，CK18的高表達(dá)與臨床分期晚期、淋巴結(jié)或其他實(shí)體器官轉(zhuǎn)移以及分化不良呈正相關(guān)。 CK18 過(guò)表達(dá)是腫瘤組織中 CK18 表達(dá)上調(diào)的 結(jié)直腸癌（CRC） 患者總生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 在一項(xiàng)體外研究中，CK18 表達(dá)下調(diào)會(huì)抑制 結(jié)直腸癌（CRC） 細(xì)胞的活力、遷移和侵襲。
端粒酶
端粒是保護(hù)染色體末端的區(qū)域，包含獨(dú)特的六聚重復(fù)序列 (TTAGGG)n。 它們調(diào)節(jié)染色體完整性和細(xì)胞壽命。 當(dāng)達(dá)到臨界縮短長(zhǎng)度時(shí)，細(xì)胞開(kāi)始經(jīng)歷復(fù)制衰老。 端粒酶是一種核糖核蛋白酶復(fù)合物，其活性有助于細(xì)胞避免衰老。 端粒酶含有端粒特異性逆轉(zhuǎn)錄酶 (hTERT)，其結(jié)構(gòu)和功能與病毒轉(zhuǎn)錄酶相似。 第二個(gè)組成部分是內(nèi)部 RNA（端粒酶 RNA-hTR）模板序列，在其上合成端粒重復(fù)序列。
端粒酶存在于永生化細(xì)胞中，例如生殖系細(xì)胞和 80-90% 的人類(lèi)癌細(xì)胞。
hTERT 的過(guò)度表達(dá)增加了 結(jié)直腸癌（CRC） 的復(fù)制潛力和反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)。 研究發(fā)現(xiàn)，與 hTERT 低表達(dá)的腫瘤患者相比，hTERT 表達(dá)升高的 結(jié)直腸癌（CRC） 患者的中位總生存期顯著較差（37 個(gè)月與未達(dá)到），無(wú)論分期或給予的全身治療如何。 hTERT 升高的轉(zhuǎn)移性疾病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比 hTERT 表達(dá)低的患者高 15 倍。
在其他研究中，觀察到 hTERT 表達(dá)升高與更晚期和更差的預(yù)后相關(guān)，結(jié)直腸癌患者的無(wú)病生存期 (DFS) 和總生存期 (OS) 較低。
hTERT 似乎是反復(fù)的生物標(biāo)志物，可用于監(jiān)測(cè)對(duì)全身治療的反應(yīng)。
端粒長(zhǎng)度是結(jié)直腸癌（CRC）的獨(dú)立預(yù)后因素。 平均端粒長(zhǎng)度小于 6.35 Kb 的癌癥預(yù)后較好。 含有非編碼端粒重復(fù)的 RNA (TERRA) 調(diào)節(jié)端粒酶，影響端粒長(zhǎng)度。佳學(xué)基因解碼結(jié)果表明，18p TERRA 表達(dá)與端粒長(zhǎng)度顯著相關(guān)。 多變量分析表明，18p TERRA 表達(dá)是 結(jié)直腸癌（CRC） 患者無(wú)病生存的重要獨(dú)立預(yù)后因素。 腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的正確分析基因解碼稱(chēng)，結(jié)腸癌組織（尤其是右側(cè)腫瘤與左側(cè)腫瘤）中的端粒酶活性水平顯著高于直腸癌組織。 與直腸癌患者相比，在結(jié)腸癌患者的正常鄰近組織中觀察到端粒酶活性同樣增加。 結(jié)腸癌的 hTERT 活性高于直腸癌。 在另一項(xiàng)研究中觀察到，與顯示中度或低端粒酶活性的癌癥相比，高端粒酶活性與較差的預(yù)后顯著相關(guān)。 癌性結(jié)腸組織中的端粒長(zhǎng)度和 hTERT 表達(dá)與組織病理學(xué)特征和總生存率顯著相關(guān)。 癌組織的端粒明顯短于周?chē)Ｕ衬ぁ?與 I 期腫瘤相比，晚期 結(jié)直腸癌（CRC）（II-IV 期）的端粒更長(zhǎng)。 與鄰近正常粘膜相比，結(jié)直腸癌（CRC） 組織中的 hTERT 表達(dá)水平顯著降低。
然而，端粒酶活性并不總是與結(jié)腸癌中的 hTERT 表達(dá)相關(guān)，可能是因?yàn)檎Ｕ衬さ慕?rùn)淋巴細(xì)胞中存在 hTERT。 因此，單獨(dú)測(cè)量 hTERT 可能會(huì)高估正常和癌性腸上皮細(xì)胞中端粒酶的實(shí)際存在情況。
端粒酶活性和 hTERT 的特異性非常好，但敏感性相對(duì)較低。
由于賊近的醫(yī)學(xué)進(jìn)步，端粒長(zhǎng)度測(cè)量和端粒酶表達(dá)分析已顯示出作為早期 結(jié)直腸癌（CRC） 癌癥檢測(cè)和監(jiān)測(cè)以及識(shí)別預(yù)后不良患者的有用分子生物標(biāo)志物的前景。
