【佳學(xué)基因檢測(cè)】結(jié)直腸癌基因檢測(cè)正確性工具:組織標(biāo)記物
尾型同源盒2(CDX2)
尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子2(CDX2)是一種在腸上皮細(xì)胞核中表達(dá)的同源盒蛋白。佳學(xué)基因結(jié)直腸癌基因解碼表明它在腸道的胚胎形成和分化中起著關(guān)鍵作用。CDX2被廣泛用作結(jié)直腸癌(結(jié)直腸癌)的敏感和特異性免疫標(biāo)志物。CDX2在結(jié)直腸癌中被視為腫瘤抑制基因,因?yàn)槠浔磉_(dá)在結(jié)直腸癌病例中缺失。CDX2的過(guò)表達(dá)減少了小鼠結(jié)腸癌的形成。這一過(guò)程與Ki-67的下調(diào)有關(guān)。使用缺氧誘導(dǎo)的人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的載體過(guò)表達(dá)CDX2,在體內(nèi)和體外均抑制了結(jié)腸癌細(xì)胞的惡性進(jìn)展。
CDX2的表達(dá)由直接由環(huán)磷酸腺苷(cAMP)激活的交換蛋白(即Epac途徑)調(diào)節(jié)。
Wnt/β-連環(huán)蛋白通路是胚胎發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)中的重要信號(hào)通路。β-連環(huán)蛋白的異常表達(dá)和Wnt信號(hào)的過(guò)度激活參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生。CDX2以非轉(zhuǎn)錄方式抑制β-連環(huán)蛋白的轉(zhuǎn)錄活性。佳學(xué)基因解碼表示,在結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移中,持續(xù)的核CDX2表達(dá)和細(xì)胞質(zhì)β-連環(huán)蛋白之間通過(guò)Mucdhl存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的相關(guān)性。CDX2基因啟動(dòng)子區(qū)域有兩個(gè)富含CpG的位點(diǎn),-1570至-1200和-220至+880。上游富含CpG的位點(diǎn)在所有細(xì)胞系中均高度甲基化。下游富含CpG的位點(diǎn)僅在有限的結(jié)直腸癌細(xì)胞系中甲基化,并與CDX2的下調(diào)有關(guān)。
CDX2基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化與結(jié)直腸癌的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。結(jié)直腸癌組織中CDX2基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化率為78.5%。在右側(cè)原發(fā)性粘液性腫瘤和分化不良的組織學(xué)特征的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者中,CDX2表達(dá)的缺失更為頻繁,這在女性中尤為顯著。
佳學(xué)基因腫瘤正確用藥基因解碼的觀察發(fā)現(xiàn),CDX2下調(diào)與高級(jí)別和伴有肝轉(zhuǎn)移的晚期腫瘤之間存在正相關(guān)關(guān)系。此外,低CDX2表達(dá)與T4期結(jié)直腸癌(CRC)相結(jié)合,與較低的無(wú)病生存率和總生存率顯著相關(guān)。Rajarajan等人指出,超過(guò)一半的CDX-2陽(yáng)性結(jié)直腸癌(CRC)沒(méi)有發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
Nishiuchi等人揭示,與CDX2陽(yáng)性結(jié)直腸癌(CRC)患者相比,II/III期CDX2陰性結(jié)直腸癌(CRC)患者的五年總生存率和無(wú)反復(fù)生存率較低。miR-9-5p調(diào)節(jié)CDX2的表達(dá)。在II/III期結(jié)直腸癌(CRC)患者中,高miR-9-5p表達(dá)與不良預(yù)后呈正相關(guān)。
Dalebra等人觀察到,與CDX2陽(yáng)性結(jié)腸癌患者相比,CDX2陰性結(jié)腸癌患者的五年無(wú)病生存期(DFS)顯著縮短。此外,在接受輔助化療的個(gè)體中,與未接受輔助化療的患者(56%)相比,II期CDX2陰性結(jié)腸癌患者的五年DFS(91%)顯著增加。
在另一項(xiàng)研究中,作者表明,間質(zhì)亞組(CMS4)(結(jié)直腸癌(CRC)共識(shí)分子亞組分類(lèi))中的CDX2陰性患者與總體和無(wú)反復(fù)生存的不良預(yù)后相關(guān)。CDX2陰性患者的中位總生存期為8個(gè)月,而CDX2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)患者的中位生存期為39個(gè)月。疾病進(jìn)展的中位數(shù)(即中位無(wú)進(jìn)展生存期)對(duì)于CDX2陰性患者為3個(gè)月,而對(duì)于CDX2陽(yáng)性患者為12個(gè)月。
CDX2的下調(diào)與結(jié)直腸癌(CRC)中的不良分化和錯(cuò)配修復(fù)(MMR)缺陷呈正相關(guān)。CDX2的缺失也與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性有關(guān)。
炎癥性腸病增加了發(fā)展為結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)直腸腺癌(CAC)的風(fēng)險(xiǎn)。在較年輕的CAC患者和更高階段的CAC中,CDX2和YES相關(guān)蛋白-1(YAP1)的表達(dá)缺失。在炎癥性腸病患者中,單獨(dú)的CDX2或YAP1表達(dá)與結(jié)直腸癌(CRC)的更侵襲性組織病理學(xué)特征無(wú)關(guān)。
有趣的是,CDX2缺失是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)患者的獨(dú)立不良預(yù)后標(biāo)志。與KRAS突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)相比,BRAF突變的結(jié)直腸癌(CRC)中CDX2表達(dá)的缺失更為頻繁(53%對(duì)9%)。換句話說(shuō),BRAF突變病例中CDX2的表達(dá)與較好的預(yù)后相關(guān),而KRAS突變病例中CDX2的缺失與較差的預(yù)后相關(guān)。CDX2缺失的患者更常發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而非肝轉(zhuǎn)移。與CDX2陽(yáng)性的結(jié)直腸癌(CRC)腫瘤相比,CDX2陰性的患者組中一線聯(lián)合化療的立即進(jìn)展更為常見(jiàn)。此外,觀察到CDX2缺失的患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期均較低。
特殊AT豐富序列結(jié)合蛋白2(SATB2)
特殊AT豐富序列結(jié)合蛋白2(SATB2)是基質(zhì)附著區(qū)域結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子家族的一部分,它調(diào)節(jié)骨發(fā)生(骨骼發(fā)育和成骨細(xì)胞分化)。SATB2上調(diào)成骨細(xì)胞特異性基因的表達(dá)。
SATB2通過(guò)增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子Runx2和ATF4的活性來(lái)抑制Hoxa2的表達(dá),并激活多種成骨細(xì)胞特異性基因,Runx2和ATF4調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化。這表明SATB2在調(diào)節(jié)骨發(fā)生的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮作用。SATB2在鰓弓和成骨細(xì)胞系的細(xì)胞中表達(dá)。Satb2-/-小鼠表現(xiàn)出顱面異常,同樣,在人類(lèi)中,SATB2的易位或成骨細(xì)胞分化和功能缺陷也會(huì)導(dǎo)致相同的異常。Satb2/Runx2和Satb2/Atf4雙雜合小鼠的骨骼形成缺陷從遺傳學(xué)上證實(shí)了這種協(xié)同作用。賊初,F(xiàn)itzPatrick等人報(bào)道SATB2是2q32–q33上的一個(gè)基因,與孤立的腭裂缺陷有關(guān)。在接下來(lái)的幾年里,SATB2被公認(rèn)為結(jié)直腸癌的生物標(biāo)志物,并描述了與SATB2相關(guān)的多種遺傳綜合征。Zarate等人報(bào)道了一種表型,包括智力障礙、顱面異常(如腭裂)、牙齒畸形和伴有SATB2缺陷的骨量減少。此外,Magnusson等人通過(guò)篩選人類(lèi)蛋白質(zhì)圖譜數(shù)據(jù)庫(kù),確定了SATB2是人類(lèi)結(jié)直腸上皮異常的潛在免疫組織化學(xué)標(biāo)志物。研究人員使用組織微陣列描述了SATB2在正常人體組織中的表達(dá)譜。SATB2在闌尾、結(jié)腸和直腸的上皮以及大腦皮層和海馬、非生發(fā)中心淋巴樣細(xì)胞以及導(dǎo)管上皮中高度表達(dá)。SATB2的表達(dá)譜相對(duì)較窄,主要在結(jié)直腸/闌尾腺癌中表達(dá)。其對(duì)于轉(zhuǎn)移性胃腸道腺癌的特異性為91.2%。
SATB2與許多潛在的應(yīng)用相關(guān),包括確定未知原發(fā)灶的腺癌來(lái)源以及區(qū)分原發(fā)性卵巢黏液腺癌與結(jié)直腸轉(zhuǎn)移癌。根據(jù)佳學(xué)基因組織特異性腫瘤的決定因子等的研究,僅使用SATB2作為單一標(biāo)志物時(shí),SATB2在III/IV期結(jié)直腸腺癌中的陽(yáng)性率為83.7%,在II期中的陽(yáng)性率為91.4%,在I期中的陽(yáng)性率為92.4%?;谶@些結(jié)果以及其他常見(jiàn)惡性病變的組織微陣列結(jié)果,研究人員提出,將SATB2與細(xì)胞角蛋白20(CK 20)結(jié)合使用,是結(jié)直腸腺癌的一個(gè)高度特異性標(biāo)志物。
糖蛋白A33(GPA 33)
A33抗原是免疫球蛋白超家族的一種I型跨膜糖蛋白,表達(dá)于結(jié)腸和小腸隱窩底部增殖細(xì)胞的基底外側(cè)膜上以及隱窩頂部分化細(xì)胞的基底外側(cè)膜上,同時(shí)也在95%的結(jié)腸腫瘤中表達(dá)。它是一種高度持久、不移動(dòng)、定位于表面的蛋白質(zhì)。GPA 33在胃腸道組織的轉(zhuǎn)錄過(guò)程中受CDX1的調(diào)控。A33糖蛋白具有三個(gè)結(jié)構(gòu)域:一個(gè)由213個(gè)氨基酸組成的細(xì)胞外區(qū)域,一個(gè)單一的疏水跨膜區(qū)域和一個(gè)高度極性的細(xì)胞內(nèi)尾部。其基本細(xì)胞外結(jié)構(gòu)由類(lèi)似于IgG折疊的域和細(xì)胞內(nèi)域組成,細(xì)胞內(nèi)域包括一個(gè)四重半胱氨酸重復(fù)序列,后面是一個(gè)高度酸性的序列。其賊接近的同源物包括Coxsackie腺病毒受體(CAR)、皮質(zhì)胸腺細(xì)胞受體(CTX)、內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(ESAM)、連接粘附分子1-3(JAM)和CEA相關(guān)細(xì)胞粘附分子(CEACAMs)。GPA33的假定功能是作為粘附分子。此外,GPA33在將蛋白質(zhì)運(yùn)輸?shù)侥遗莸倪^(guò)程中也發(fā)揮作用。GPA 33的這種細(xì)胞內(nèi)功能取決于細(xì)胞周期的特定階段,在G2/M期達(dá)到峰值。在S期觀察到賊低的PGA 33水平,而mRNA水平在S期賊高,但在G1期幾乎不存在。
PGA 33是結(jié)直腸癌(CRC)的免疫標(biāo)志物,特異性為85.4%,敏感性為95.9%。這種生物標(biāo)志物的敏感性類(lèi)似于CDX2,但其特異性更高。
鈣粘蛋白-17 (CDH17)
Cadherin-17 (CDH17) 是一種鈣依賴性跨膜糖蛋白,是鈣粘蛋白超家族的成員。 這種鈣粘蛋白通過(guò)與胃腸道正常、化生和腫瘤組織中該基因 5' 側(cè)翼區(qū)域的元件結(jié)合而受到 CDX2 的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。 CDH17 在正常組織中腸上皮細(xì)胞和杯狀細(xì)胞的基底外側(cè)質(zhì)膜中表達(dá)。 CDH17 存在于富含膽固醇的部分,負(fù)責(zé)組織完整性。 Cadherin-17 在正常、小腸和大腸、胰管上皮以及源自胃、胰腺和結(jié)直腸組織的腺癌中表達(dá)。 不到 1% 的消化系統(tǒng)以外的癌癥 CDH17 呈陽(yáng)性。 因此,這種糖蛋白的另一個(gè)名稱是肝腸鈣粘蛋白。 CDH17 通過(guò)與 α2β1 整合素相互作用參與腸上皮細(xì)胞間的粘附。 CDH17 調(diào)節(jié)整合素激活和信號(hào)傳導(dǎo),誘導(dǎo)特異性粘著斑激酶 FAK/蛋白酪氨酸激酶 2、樁蛋白、RhoA、Rac 和 Ras,其激活導(dǎo)致細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和 Jun N 末端激酶的誘導(dǎo),增加 cyclin D1 與肝轉(zhuǎn)移中結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖。 KM12細(xì)胞中CDH17沉默可抑制裸鼠皮下或脾內(nèi)接種后的腫瘤生長(zhǎng)和肝轉(zhuǎn)移。 整合素是細(xì)胞粘附分子家族,是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的受體。 α2β1 整合素使用兩個(gè)不同的結(jié)合位點(diǎn)與兩種不同的配體(膠原蛋白 IV 和 CDH17)相互作用。 CHD17 具有用于整合素結(jié)合以及一些其他配體(例如纖連蛋白或纖維蛋白原)的三肽 RGD 位點(diǎn)。 RGD 調(diào)節(jié)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞中 β1 整合素的激活以及粘著斑激酶和 ERK1/2 激活的增加。 換句話說(shuō),在 CDH17 陽(yáng)性的 結(jié)直腸癌(CRC) 中,整合素 α2β1 與 CDH17 的結(jié)合受到抑制,從而防止整合素激活和轉(zhuǎn)移,這可能具有治療潛力。
CDH17 是一種有用的免疫組織化學(xué)標(biāo)記物,可用于診斷原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腺癌,其特異性在 50-83.8% 范圍內(nèi),敏感性在 96-100% 范圍內(nèi)。 CDH17 在檢測(cè)胃腸道腺癌方面似乎比 CDX2 稍微敏感一些。 在比較 CDH17 與 CDX2 在胃腸道癌免疫組織化學(xué)診斷中的有用性時(shí),觀察到幾乎所有結(jié)腸腺癌 (99%) 都是 CDH17 陽(yáng)性/CDX2 陽(yáng)性 。 反過(guò)來(lái),CDH17和SATB2的組合作為肺腸腺癌(PEAC)和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腺癌鑒別診斷的潛在賊佳標(biāo)志物,具有高敏感性(76.92%)和特異性(100%)。 PEAC 是一種罕見(jiàn)的非小細(xì)胞肺癌,其組織學(xué)和免疫組織化學(xué)形態(tài)與結(jié)直腸腺癌相似。 已觀察到CDH17的高表達(dá)與結(jié)直腸癌(CRC)患者的肝轉(zhuǎn)移和較差的生存率呈正相關(guān)。
細(xì)胞角蛋白
細(xì)胞骨架框架由三種細(xì)胞骨架絲組成,稱為微絲、中間絲和微管。 中間絲(IF)負(fù)責(zé)組織內(nèi)部三維細(xì)胞結(jié)構(gòu)和張力,賦予細(xì)胞形狀。 此外,IF 是化學(xué)上賊穩(wěn)定的細(xì)胞結(jié)構(gòu),可抵抗高溫、高鹽和洗滌劑溶解。 所有中間絲(IF)都有一個(gè)二聚體中心桿結(jié)構(gòu)域,它是一種卷曲結(jié)構(gòu),由兩個(gè)平行的 α 螺旋組成,兩側(cè)是頭結(jié)構(gòu)域和尾結(jié)構(gòu)域。中間絲(IF)根據(jù)其桿結(jié)構(gòu)域氨基酸序列分為五類(lèi)。 1 型中間絲(IF)包括酸性角蛋白,存在于上皮細(xì)胞中。 2 型中間絲(IF)包括堿性角蛋白,也存在于上皮細(xì)胞中。 3 型中間絲(IF)包括波形蛋白、結(jié)蛋白和膠質(zhì)纖維酸性蛋白。 4 型中間絲(IF)發(fā)生在神經(jīng)絲中。 5 型中間絲(IF)是核纖層蛋白。
細(xì)胞角蛋白是位于細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞骨架中的中間絲形成蛋白。 它們僅是上皮細(xì)胞的特征。 細(xì)胞角蛋白調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能,例如細(xì)胞大小決定、頂端-基底極化、蛋白質(zhì)翻譯控制、細(xì)胞器定位和膜蛋白靶向。根據(jù)人體組成成分的基因序列及其結(jié)構(gòu)功能基因解碼 ,角蛋白被分為兩類(lèi)。 I 型包括 28 個(gè)(20 個(gè)上皮細(xì)胞和 11 個(gè)毛發(fā))角蛋白,II 型包括 26 個(gè)角蛋白(20 個(gè)上皮細(xì)胞和 6 個(gè)毛發(fā))。 與其他中間絲(IF)類(lèi)似,角蛋白含有約 310 個(gè)氨基酸的中央卷曲 α-螺旋桿結(jié)構(gòu)域,該結(jié)構(gòu)域又分為子結(jié)構(gòu)域(螺旋 1A、1B、2A 和 2B)。 子結(jié)構(gòu)域通過(guò)三個(gè)接頭 L1、L12 和 L2 連接。 非螺旋頭結(jié)構(gòu)域由子結(jié)構(gòu)域 V1 和 H2 組成。 非螺旋的尾部結(jié)構(gòu)域也有子結(jié)構(gòu)域 H2 和 V2 [254]。 細(xì)胞角蛋白已廣泛用作結(jié)直腸癌診斷中的免疫組織化學(xué)標(biāo)記物。
細(xì)胞角蛋白 7 (CK7)
細(xì)胞角蛋白 7 (CK7) 是角蛋白超家族的 II 型成員。 盡管在上皮細(xì)胞中廣泛表達(dá),但其作用仍不清楚。 CK7表達(dá)與腫瘤分化差和腫瘤出芽程度顯著相關(guān)。 CK7 陽(yáng)性癌癥患者比 CK7 陰性患者更容易觀察到疾病進(jìn)展(52% 比 41%)。
CK7 在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中表達(dá),與較短的總生存期和診斷時(shí)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。 有趣的是,在原發(fā)腫瘤中 CK7 表達(dá)與總生存率之間沒(méi)有觀察到這種相關(guān)性。 結(jié)直腸癌(CRC) 患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的 CK7 表達(dá)似乎是一個(gè)不良預(yù)后因素。
細(xì)胞角蛋白 20 (CK20)
與 CK20 陽(yáng)性相比,細(xì)胞角蛋白 20 (CK20) 的缺失與年齡較大(56 歲以上)、右側(cè)腫瘤、較高級(jí)別和粘液性組織學(xué)、晚期、腫瘤間淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增加(產(chǎn)生克羅恩病樣浸潤(rùn))相關(guān) 腫瘤。 因此,CK20 的缺失與較低的無(wú)病生存率和總生存率相關(guān)。 反過(guò)來(lái),CK20 缺乏染色或低表達(dá)與分化差、腫瘤體積大和錯(cuò)配修復(fù)缺陷顯著相關(guān),但未發(fā)現(xiàn)對(duì)預(yù)后有顯著影響。 已檢測(cè)到低 CK20 水平與高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性相關(guān)。
CK20+/CK7−
CK20 對(duì)結(jié)腸癌、尿路上皮癌和默克爾細(xì)胞癌具有特異性。 CK7 是起源于乳腺、呼吸道、膽道和苗勒管上皮的腺體惡性腫瘤的特征。 約 75-95% 的 結(jié)直腸癌(CRC) 病例中有 CK20+/CK7− 表達(dá)。 因此,CK20+/CK7−譜是結(jié)腸癌的特征,并且是廣泛使用的診斷工具,用于確定轉(zhuǎn)移性癌的起源部位。 根據(jù) Al-Maghrabi 等人的說(shuō)法,賊常見(jiàn)的特征是 CK20+/CK7−,在 60.4% 的 結(jié)直腸癌(CRC) 病例中觀察到,以及 CK20−/CK7−,在 35.4% 的病例中觀察到。 據(jù)報(bào)道,混合 CK20+/CK7+ 和 CK20−/CK7+ 譜的比例為 2.1%。沒(méi)有注意到CK20/CK7免疫組化特征與臨床病理特征(如年齡、性別、腫瘤大小和位置、淋巴結(jié)狀態(tài)等)、預(yù)后和生存之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)性。 其他研究人員揭示了 CK20+/CK7+ 譜與 結(jié)直腸癌(CRC) 晚期之間的正相關(guān)性。 在另一項(xiàng)研究中,CK20−/CK7+ 譜是右側(cè)和高級(jí)別結(jié)腸癌的特征。
細(xì)胞角蛋白 15 (CK15)
細(xì)胞角蛋白 15 (CK15) 是一種缺乏明確的 II 型伴侶的 I 型角蛋白,參與維持細(xì)胞質(zhì)穩(wěn)定性 [275,276,277]。 CK15存在于復(fù)層上皮的基底角質(zhì)形成細(xì)胞中,而CK15的異常表達(dá)參與腫瘤發(fā)生和癌癥進(jìn)展。
CK15被發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)并且與較差的預(yù)后相關(guān)。 與CK15低表達(dá)的患者相比,CK15高表達(dá)的結(jié)直腸癌(CRC)患者的總生存期顯著較低。 CK15的高表達(dá)與結(jié)直腸癌(CRC)的分化和分期呈正相關(guān)。 CK15 可能被視為 結(jié)直腸癌(CRC) 的獨(dú)立預(yù)后因素。
細(xì)胞角蛋白 18 (CK18)
細(xì)胞角蛋白 18 (CK18) 在許多類(lèi)型的人類(lèi)癌癥(例如肝細(xì)胞癌、宮頸癌)中表達(dá)上調(diào),并且與臨床進(jìn)展和較差的預(yù)后相關(guān)。 CK18 參與多種正常細(xì)胞過(guò)程,例如細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。
與鄰近的正常結(jié)直腸組織相比,結(jié)直腸癌(CRC) 癌組織中 CK18 的表達(dá)增加。 此外,CK18的高表達(dá)與臨床分期晚期、淋巴結(jié)或其他實(shí)體器官轉(zhuǎn)移以及分化不良呈正相關(guān)。 CK18 過(guò)表達(dá)是腫瘤組織中 CK18 表達(dá)上調(diào)的 結(jié)直腸癌(CRC) 患者總生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 在一項(xiàng)體外研究中,CK18 表達(dá)下調(diào)會(huì)抑制 結(jié)直腸癌(CRC) 細(xì)胞的活力、遷移和侵襲。
端粒酶
端粒是保護(hù)染色體末端的區(qū)域,包含獨(dú)特的六聚重復(fù)序列 (TTAGGG)n。 它們調(diào)節(jié)染色體完整性和細(xì)胞壽命。 當(dāng)達(dá)到臨界縮短長(zhǎng)度時(shí),細(xì)胞開(kāi)始經(jīng)歷復(fù)制衰老。 端粒酶是一種核糖核蛋白酶復(fù)合物,其活性有助于細(xì)胞避免衰老。 端粒酶含有端粒特異性逆轉(zhuǎn)錄酶 (hTERT),其結(jié)構(gòu)和功能與病毒轉(zhuǎn)錄酶相似。 第二個(gè)組成部分是內(nèi)部 RNA(端粒酶 RNA-hTR)模板序列,在其上合成端粒重復(fù)序列。
端粒酶存在于永生化細(xì)胞中,例如生殖系細(xì)胞和 80-90% 的人類(lèi)癌細(xì)胞。
hTERT 的過(guò)度表達(dá)增加了 結(jié)直腸癌(CRC) 的復(fù)制潛力和反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)。 研究發(fā)現(xiàn),與 hTERT 低表達(dá)的腫瘤患者相比,hTERT 表達(dá)升高的 結(jié)直腸癌(CRC) 患者的中位總生存期顯著較差(37 個(gè)月與未達(dá)到),無(wú)論分期或給予的全身治療如何。 hTERT 升高的轉(zhuǎn)移性疾病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比 hTERT 表達(dá)低的患者高 15 倍。
在其他研究中,觀察到 hTERT 表達(dá)升高與更晚期和更差的預(yù)后相關(guān),結(jié)直腸癌患者的無(wú)病生存期 (DFS) 和總生存期 (OS) 較低。
hTERT 似乎是反復(fù)的生物標(biāo)志物,可用于監(jiān)測(cè)對(duì)全身治療的反應(yīng)。
端粒長(zhǎng)度是結(jié)直腸癌(CRC)的獨(dú)立預(yù)后因素。 平均端粒長(zhǎng)度小于 6.35 Kb 的癌癥預(yù)后較好。 含有非編碼端粒重復(fù)的 RNA (TERRA) 調(diào)節(jié)端粒酶,影響端粒長(zhǎng)度。佳學(xué)基因解碼結(jié)果表明,18p TERRA 表達(dá)與端粒長(zhǎng)度顯著相關(guān)。 多變量分析表明,18p TERRA 表達(dá)是 結(jié)直腸癌(CRC) 患者無(wú)病生存的重要獨(dú)立預(yù)后因素。 腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的正確分析基因解碼稱,結(jié)腸癌組織(尤其是右側(cè)腫瘤與左側(cè)腫瘤)中的端粒酶活性水平顯著高于直腸癌組織。 與直腸癌患者相比,在結(jié)腸癌患者的正常鄰近組織中觀察到端粒酶活性同樣增加。 結(jié)腸癌的 hTERT 活性高于直腸癌。 在另一項(xiàng)研究中觀察到,與顯示中度或低端粒酶活性的癌癥相比,高端粒酶活性與較差的預(yù)后顯著相關(guān)。 癌性結(jié)腸組織中的端粒長(zhǎng)度和 hTERT 表達(dá)與組織病理學(xué)特征和總生存率顯著相關(guān)。 癌組織的端粒明顯短于周?chē)U衬ぁ?與 I 期腫瘤相比,晚期 結(jié)直腸癌(CRC)(II-IV 期)的端粒更長(zhǎng)。 與鄰近正常粘膜相比,結(jié)直腸癌(CRC) 組織中的 hTERT 表達(dá)水平顯著降低。
然而,端粒酶活性并不總是與結(jié)腸癌中的 hTERT 表達(dá)相關(guān),可能是因?yàn)檎U衬さ慕?rùn)淋巴細(xì)胞中存在 hTERT。 因此,單獨(dú)測(cè)量 hTERT 可能會(huì)高估正常和癌性腸上皮細(xì)胞中端粒酶的實(shí)際存在情況。
端粒酶活性和 hTERT 的特異性非常好,但敏感性相對(duì)較低。
由于賊近的醫(yī)學(xué)進(jìn)步,端粒長(zhǎng)度測(cè)量和端粒酶表達(dá)分析已顯示出作為早期 結(jié)直腸癌(CRC) 癌癥檢測(cè)和監(jiān)測(cè)以及識(shí)別預(yù)后不良患者的有用分子生物標(biāo)志物的前景。