【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)對(duì)黃斑變性的致病基因鑒定：黃斑營(yíng)養(yǎng)不良

檢測(cè)機(jī)構(gòu)介紹：

佳學(xué)基因（Jiaxuejiyin）是一家以基因檢測(cè)、基因信息的破解與解密所需要的基因組大數(shù)據(jù)分析為核心競(jìng)爭(zhēng)力，致力于遺傳病/罕見病基因輔助診斷及個(gè)體化診療等技術(shù)研究與服務(wù)的綜合型企業(yè)。旗下?lián)碛袊?guó)家衛(wèi)健委認(rèn)證的第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室，為各級(jí)醫(yī)院提供等著同于醫(yī)院檢驗(yàn)科的基因檢測(cè)報(bào)告。同時(shí)，佳學(xué)基因也面向健康人群的基因檢測(cè)公司。

黃斑營(yíng)養(yǎng)不良疾病概述：

黃斑營(yíng)養(yǎng)不良(macular dystrophy,MD)是一組主要影響中央視網(wǎng)膜(黃斑區(qū))的遺傳性視網(wǎng)膜疾病。它主要包括以下幾種類型:

青少年黃斑營(yíng)養(yǎng)不良/眼底黃色斑點(diǎn)癥(Stargardt disease/fundus flavimaculatus, STGD1):這是賊常見的一種繼發(fā)性黃斑營(yíng)養(yǎng)不良,好發(fā)于兒童和青少年。它的特征是黃斑區(qū)和周圍視網(wǎng)膜出現(xiàn)黃白色營(yíng)養(yǎng)不良斑,導(dǎo)致視力逐漸下降。這種疾病的遺傳方式通常是自治隱性遺傳。

卵黃樣黃斑營(yíng)養(yǎng)不良(Best vitelliform macular dystrophy,BVMD):這是一種少見的黃斑營(yíng)養(yǎng)不良,特征為黃斑區(qū)出現(xiàn)像蛋黃一樣的黃色脂質(zhì)病變,年輕患者視力 relatively 保留較好。這種疾病的遺傳方式通常是自治顯性遺傳。

常染色體隱性卵黃樣變(autosomal recessive bestrophinopathy,ARB):這是一種和BVMD相似但是更為少見的疾病,遺傳方式為常染色體隱性,也特徵性地出現(xiàn)黃斑區(qū)卵黃樣病變。

除了上述三種主要類型,還有較為少見的黃斑營(yíng)養(yǎng)不良類型,如成人發(fā)病的錐體-桿體黃斑營(yíng)養(yǎng)不良(cone/rod dystrophy)、模式黃斑營(yíng)養(yǎng)不良(pattern dystrophy)等。所有類型的黃斑營(yíng)養(yǎng)不良目前都沒有有效的治療方法,只能對(duì)癥治療,通過低視力訓(xùn)練和生活輔助來(lái)提高患者的生活質(zhì)量。

黃斑營(yíng)養(yǎng)變性的臨床表現(xiàn)及診斷要點(diǎn)：

黃斑營(yíng)養(yǎng)變性的臨床表現(xiàn)和診斷要點(diǎn)主要包括以下幾個(gè)方面:

臨床表現(xiàn)

賊常見的先進(jìn)癥狀是青少年期進(jìn)行性、雙眼對(duì)稱性中央視力下降,通常伴有眼底病變。

患者可不同程度地伴有光視障礙、夜盲、顏色識(shí)別困難等其他視功能障礙。

少部分患者可表現(xiàn)為急性或亞急性中央暗點(diǎn)。

個(gè)別類型如ARB還可伴有閉角型青光眼。

眼底檢查

根據(jù)不同期階段可顯示出黃斑區(qū)大小、形態(tài)、數(shù)量、顏色各異的病理性病灶。

部分類型如BVMD和ARB可出現(xiàn)典型的卵黃樣黃色病灶。

電生理檢查

STGD早期視網(wǎng)膜電圖各波形正常,病程中期及后期出現(xiàn)異常。

BVMD和ARB患者眼電圖Arden比值常低于1.5。

影像學(xué)檢查

眼底自發(fā)熒光、OCT可顯示黃斑區(qū)質(zhì)構(gòu)及代謝情況的細(xì)微改變。

FFA可提示早期血管密度及滲漏情況。

有助于疾病定性診斷、定量評(píng)估病情進(jìn)展及判斷預(yù)后。

綜上所述,黃斑營(yíng)養(yǎng)變性臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,缺乏特異性,需綜合各項(xiàng)檢查進(jìn)行系統(tǒng)分析,注意病程對(duì)應(yīng)特點(diǎn),方能增加診斷的正確性。隨著影像技術(shù)與遺傳學(xué)檢測(cè)的不斷發(fā)展,我們對(duì)其診斷與鑒別診斷將更加正確。
 

黃斑營(yíng)養(yǎng)變性遺傳特點(diǎn)：

MD的遺傳方式有常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X性連鎖遺傳。目前已確定的單純性MD致病基因有20余種，其中ABCA4是STGD1的少有致病基因，BEST1是BVMD的致病基因。

人體疾病表征與基因突變位點(diǎn)的關(guān)系

基因檢測(cè)策略：

技術(shù)策略二代測(cè)序

范圍策略：全外顯子組

佳學(xué)基因（提供單基因檢測(cè)，針對(duì)特點(diǎn)亞型、眼科遺傳病檢測(cè)包和全基因組外顯子三種選項(xiàng)，具體異同請(qǐng)咨詢佳學(xué)基因解碼師）

檢出率：

對(duì)于BVMD的BEST1致病基因在有陽(yáng)性家族史患者人群檢出率約為9７%，在無(wú)家族史患者人群檢出率約為７0%-８0%。

其他類型暫無(wú)致病基因在該患者人群檢出率。

 佳學(xué)基因檢測(cè)案例分析 

臨床信息：

患者，李亞鵬（化名），男性，1４歲，經(jīng)北京同仁醫(yī)院診斷疑似黃斑變性？黃斑中心變薄，視網(wǎng)膜后極部有黃色斑點(diǎn)

檢測(cè)項(xiàng)目

全外顯子組致病基因鑒定基因解碼

佳學(xué)基因全外顯子組基因檢測(cè)針對(duì)人類基因組的外顯子組的全部區(qū)域，覆蓋20000多個(gè)基因，涵蓋8７%以上的人類遺傳性疾病。檢測(cè)范圍包括基因編碼區(qū)單核苷酸位點(diǎn)變異（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突變類型

檢測(cè)結(jié)果

檢出2個(gè)匹配受檢者臨床表型的致病性的基因變異：

ABCA4基因c.C3056T:p.T1019M和c.418dupC:p.R140fs雜合變異。

基因檢測(cè)報(bào)告給出的突變信息

注：人群頻率：gnomAD_exome_EAS；“D”：可能有害;“.”：無(wú)注釋
 

為什么ABCA4基因突變?yōu)閷?dǎo)致病疾病的發(fā)生？

ABCA4（ATP binding cassette subfamily A member 4)基因編碼ATP結(jié)合（ATP-binding cassette，ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，ABC蛋白表達(dá)于視網(wǎng)膜感光細(xì)胞，調(diào)控細(xì)胞功能。

ATP結(jié)合盒A亞家族成員4(ABCA4)是一種跨膜蛋白,編碼ABCR運(yùn)輸?shù)鞍?。它的結(jié)構(gòu)和功能主要包括:

ABCA4的結(jié)構(gòu)

ABCA4蛋白由1281個(gè)氨基酸組成,包含兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)核苷酸結(jié)合域。每個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域都包含6個(gè)跨膜螺旋段。

ABCA4的功能

ABCA4作為一種翻轉(zhuǎn)酶,主要定位于視錐細(xì)胞的外節(jié)區(qū)膜,參與視網(wǎng)膜循環(huán)視物質(zhì)all-trans-視黃醛的運(yùn)輸。它可以將all-trans-視黃醛翻轉(zhuǎn)為11-順式視黃醛,并運(yùn)送出視細(xì)胞外節(jié)區(qū),防止視黃醛聚集對(duì)視網(wǎng)膜的損害。

ABCA4 臨床意義

ABCA4基因突變將導(dǎo)致其編碼蛋白功能缺陷,視黃醛聚集而引起視網(wǎng)膜病變。這是STGD和其他一些黃斑變性及視網(wǎng)膜變性疾病的分子病因基礎(chǔ)。

因此,ABCA4蛋白通過參與視網(wǎng)膜視物質(zhì)的循環(huán)復(fù)原過程,發(fā)揮關(guān)鍵的保護(hù)視網(wǎng)膜細(xì)胞的作用,其功能異常與多種繼發(fā)性黃斑營(yíng)養(yǎng)不良及視網(wǎng)膜色素變性相關(guān)。

基因關(guān)聯(lián)疾病表型簡(jiǎn)介:人體基因序列變化與人體疾病表征的關(guān)系

匹配受檢者表型，OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)收錄與ABCA4基因關(guān)聯(lián)表型如下：

基因檢測(cè)報(bào)告對(duì)基因突變的解釋

（1）受檢者樣本中檢出ABCA4基因c.C3056T:p.T1019M和c.418dupC:p.R140fs雜合變異。

（2）ABCA4基因c.C3056T:p.T1019M變異為錯(cuò)義突變，已被ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)收錄，臨床意義注釋為致病性的變異，信息參見：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/289310/#summary-evidence。

（3）ABCA4基因c.418dupC:p.R140fs為移碼突變，較可能影響蛋白功能，未被ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)收錄，未被gnomAD_exome_EAS人群數(shù)據(jù)庫(kù)收錄。

（4）家系一代測(cè)序驗(yàn)證結(jié)果顯示檢出變異在父母樣本呈反式排列，父母均為雜合子攜帶者（攜帶者一般不表現(xiàn)疾病病理表型），受檢者則構(gòu)成復(fù)合雜合變異基因型，并匹配臨床表型。

（5）根據(jù)ACMG遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南，判定檢出變異均為致病性的基因變異。
 

根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果所給出的遺傳咨詢建議

（1）受檢者將來(lái)婚育，有100%概率將檢出變異的其中1個(gè)遺傳給子代，子代一般為雜合子攜帶者，建議再行遺傳咨詢。

（2）受檢者父母若再生育，受檢者同胞將有25%概率攜帶與其相同基因型，并有患病風(fēng)險(xiǎn)，建議家系遺傳咨詢。

基因檢測(cè)結(jié)果多次驗(yàn)證，以確保正確性

受檢者一代驗(yàn)證結(jié)果如下：（略）