【佳學(xué)基因檢測】視網(wǎng)膜色素變性基因檢測有什么用？

 遺傳咨詢

由于視網(wǎng)膜色素變性（RP）是一種遺傳性疾病，遺傳咨詢在視網(wǎng)膜色素變性（RP）管理中起著重要作用。遺傳咨詢的目的是向患者提供建議并告知其基因檢測結(jié)果對身體、社會心理和家庭的影響。遺傳咨詢在基因檢測之前和之后進(jìn)行，可由基因解碼師、專科眼科醫(yī)生、臨床遺傳學(xué)家或其他專業(yè)遺傳咨詢師提供 。不同中心和不同國家/地區(qū)的遺傳咨詢服務(wù)組織方式有所不同，具體取決于遺傳咨詢專業(yè)人員的可用性。美國最近的一項(xiàng)研究表明，大多數(shù)眼科醫(yī)生（和/或驗(yàn)光師）在患者就診期間進(jìn)行了一定程度的遺傳咨詢，但由于時間限制和/或遺傳學(xué)知識有限，這些做法往往僅限于了解家族史或解釋遺傳模式。因此，在大多數(shù)情況下，患者應(yīng)轉(zhuǎn)診給基因解碼師、臨床遺傳學(xué)家或遺傳咨詢師，以獲得更全面的咨詢。雖然這兩個職業(yè)都提供遺傳咨詢，但臨床遺傳學(xué)家是專門從事基因檢測、咨詢和確診的醫(yī)生，而遺傳咨詢師主要專注于提供咨詢服務(wù)。

遺傳咨詢始于基因檢測之前（即檢測前咨詢），在咨詢中，患者將被告知基因檢測對其疾病的潛在重要性和影響、基因檢測的局限性以及潛在的倫理問題。遺傳咨詢需要根據(jù)患者的需求和情況進(jìn)行量身定制。遺傳咨詢包括告知患者其疾病的遺傳性質(zhì)、預(yù)后和管理以及該疾病在其他家庭成員中表現(xiàn)的風(fēng)險。獲取家族數(shù)據(jù)對于確定新發(fā)現(xiàn)變異的因果關(guān)系非常重要，例如，通過系譜圖、連鎖分析和分離分析。如果疾病遵循孟德爾遺傳規(guī)律并且潛在的基因缺陷是已知的，則最容易估計(jì)復(fù)發(fā)風(fēng)險；因此，最好在基因檢測后進(jìn)行討論（即檢測后咨詢）。隨著 NGS 檢測技術(shù)的出現(xiàn)，基因檢測的診斷率有所提高，從而可以提供更加個性化的咨詢和更準(zhǔn)確的復(fù)發(fā)風(fēng)險估計(jì)。然而，診斷率的提高也導(dǎo)致偶然發(fā)現(xiàn)意義不明的變異的情況增加。遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)需要得到正確的解釋，置于臨床環(huán)境中，并適當(dāng)?shù)貍鬟_(dá)給患者，這需要高水平的眼科遺傳學(xué)專業(yè)知識和基因解碼知識。

就基因檢測技術(shù)而言，當(dāng)技術(shù)能夠檢測到更多的基因變異時，發(fā)現(xiàn)與視網(wǎng)膜疾病無關(guān)的基因疾病的基因突變的可能性就會增加。這些發(fā)現(xiàn)被稱為次要發(fā)現(xiàn)，大多可通過 WES 和 全基因組測序（WGS)發(fā)現(xiàn)。這是咨詢的一個重要方面，因?yàn)榛颊哌€有“不知道”的權(quán)利，這一權(quán)利應(yīng)在基因檢測同意書中披露。一旦發(fā)現(xiàn)次要發(fā)現(xiàn)，維護(hù)這種不知道的權(quán)利可能會在倫理上存在問題，因?yàn)榇我l(fā)現(xiàn)可能對患者的健康或生殖產(chǎn)生影響。應(yīng)評估每個次要發(fā)現(xiàn)的因果關(guān)系、臨床意義和可操作性。佳學(xué)基因、美國遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院發(fā)布了一份推薦基因和變異體列表，其中包括具有臨床意義的基因，如BRCA1和BRCA2。此外，由于 WES 和 全基因組測序（WGS)的讀取深度較低（與更窄的技術(shù)相比），因此更有可能錯過變異。遺傳咨詢的另一個重要方面是從心理上指導(dǎo)考慮進(jìn)行癥狀前檢測的患者并評估對患者的社會影響。對于 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者，這可能會影響他們在教育、職業(yè)生涯和生活方式方面的明智選擇。在某些情況下，診斷也會對保險產(chǎn)生影響，例如殘疾收入保險。如果后代患病的風(fēng)險較高，則可以并且應(yīng)該討論孕前和植入前咨詢的選擇。

孕前咨詢

一旦確定了遺傳方式，遺傳咨詢師就能評估復(fù)發(fā)風(fēng)險并提供生育選擇咨詢。生育選擇包括：（1）自然受孕——如果遺傳風(fēng)險相對較低、疾病影響可以接受，或個人信念不堅(jiān)定，則可進(jìn)行其他選擇；（2）接受配子或胚胎捐贈——這使父母一方可以與孩子保持遺傳聯(lián)系（通過配子捐贈），同時也降低了將遺傳疾病遺傳給后代的風(fēng)險；（3）收養(yǎng)——這樣遺傳性狀就不會遺傳，但被收養(yǎng)者仍有可能攜帶其他醫(yī)學(xué)健康問題；（4）或決定不生育。

如果患者決定自然受孕，還可以通過產(chǎn)前檢測篩查胎兒是否患有遺傳性眼部疾?。ㄈ绻阎虏』蜃儺悾?。侵入性產(chǎn)前基因檢測，如絨毛膜絨毛取樣或羊膜穿刺術(shù)，有較小的流產(chǎn)幾率，這可能會阻止患者接受這些檢測，盡管這種風(fēng)險在近幾十年來已顯著降低。非侵入性產(chǎn)前檢測 (NIPT) 也已存在，它可根據(jù)母體血液中的游離 DNA 檢測遺傳疾病，但目前尚不適用于 RP。如有需要，遺傳咨詢師將能夠指導(dǎo)患者選擇正確的產(chǎn)前篩查方案。

植入前基因檢測

另一種計(jì)劃生育選擇是通過輔助手段懷孕，例如體外受精 (IVF) 或卵胞漿內(nèi)單精子注射 (ICSI)。在 IVF 或 ICSI 之前會進(jìn)行植入前基因檢測 (PGT)，以前稱為植入前基因診斷。植入前基因檢測 (PGT)是一種在體外受精后和植入前篩查胚胎遺傳物質(zhì)的技術(shù)。植入前基因檢測 (PGT)在許多方面類似于其他形式的產(chǎn)前診斷。植入前基因檢測 (PGT)可細(xì)分為以下六類：PGT-A（重點(diǎn)是非整倍體篩查）；PGT-M（重點(diǎn)是單基因疾病和診斷）；PGT-SR（重點(diǎn)是染色體結(jié)構(gòu)重排）；聯(lián)合 PGT（結(jié)合 PGT-A 和 PGT-M）；擴(kuò)展 PGT（重點(diǎn)是多基因疾病）；以及非侵入性PGT（使用胚泡穿刺術(shù)或分析廢培養(yǎng)基作為胚胎活檢的替代方案）。PGT-M 和組合植入前基因檢測 (PGT)主要用于檢測與視網(wǎng)膜色素變性（RP）相關(guān)的潛在基因變異，而 PGT-A 和 PGT-SR 是描述針對染色體異常的篩查的子類別。子類別還決定了使用哪種基因篩查方法，PGT-M 主要使用 NGS 技術(shù)。PGT -M 測試提取的 DNA 量非常低，因此通常會對感興趣的變異進(jìn)行預(yù)篩查，以提高測試的準(zhǔn)確性。這可以通過對父母和其他可能的家庭成遺傳咨詢必須始終先于植入前基因檢測 (PGT)進(jìn)行，因?yàn)楸仨毟嬷颊咴摷夹g(shù)的優(yōu)點(diǎn)和局限性，并且患者必須明白，由于等位基因丟失、污染或嵌合體而導(dǎo)致誤診的可能性仍然存在，盡管這種可能性很小。
 

RP相關(guān)并發(fā)癥的管理

對于大多數(shù)患者，視網(wǎng)膜色素變性（RP）的臨床治療仍以癥狀為主，并非治愈性治療。視網(wǎng)膜色素變性（RP）通常會伴有多種并發(fā)癥，應(yīng)密切監(jiān)測這些并發(fā)癥，如果可能，應(yīng)及時治療，以盡量減少其影響。下面，佳學(xué)基因檢測列出了幾種與 視網(wǎng)膜色素變性（RP）相關(guān)的常見和不常見并發(fā)癥、它們對 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的潛在影響以及建議的治療方案。

白內(nèi)障

白內(nèi)障是視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者常見的前段并發(fā)癥。視網(wǎng)膜色素變性（RP）相關(guān)白內(nèi)障發(fā)病年齡小于年齡相關(guān)性白內(nèi)障，且最常見的是后囊下白內(nèi)障 (PSC)，這表明這兩組患者的白內(nèi)障形成病因不同。眼科疾病的致病基因鑒定基因解碼表明，與對照組相比，視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的房水和玻璃體液中促炎細(xì)胞因子和趨化因子的水平較高。這些炎癥水平的升高主要見于較年輕患者和視功能明顯較差的患者，這表明促炎環(huán)境可能在視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的白內(nèi)障形成中發(fā)揮重要作用。

嚴(yán)重的白內(nèi)障會損害視覺功能，并導(dǎo)致視力障礙，這可能會加劇視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者現(xiàn)有的功能癥狀。視力障礙的類型因晶狀體混濁的形態(tài)而異，其中包括眩光、畏光和對比敏感度降低等癥狀。白內(nèi)障引起的雜散光效應(yīng)會加重視力障礙?？紤]到白內(nèi)障對視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的影響，可以通過手術(shù)切除晶狀體混濁來改善視覺功能并緩解任何功能癥狀。目前，最常用的白內(nèi)障手術(shù)方法是自然晶狀體的超聲乳化和人工晶狀體 (IOL) 植入。在沒有其他（眼部）合并癥的情況下，白內(nèi)障手術(shù)可顯著改善視覺功能。然而，視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的視力預(yù)后不太確定，因?yàn)檫M(jìn)行性視力喪失的原因可能是晶狀體混濁加劇、視網(wǎng)膜色素變性（RP）引起的持續(xù)性視網(wǎng)膜變性或兩者兼而有之。視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者發(fā)生術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險也較大，包括術(shù)中視網(wǎng)膜光毒性損傷、（現(xiàn)有）CM 增加和懸韌帶分離等。此外，視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者在白內(nèi)障手術(shù)后有較高發(fā)生率的報(bào)道，后囊膜混濁和前囊膜包莖如果不及時治療，也會對視力結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。盡管視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者白內(nèi)障手術(shù)面臨挑戰(zhàn)，但多項(xiàng)研究已證明其益處，顯示不同研究間平均 BCVA 有所改善（表格1)。主觀上，這些研究中 44.8%–96.7% 的患者報(bào)告視力改善 。先前的研究提出，視力結(jié)局的可能預(yù)測因素包括中心凹 EZ 和 ELM 的完整性以及基線 BCVA。晚期RP患者通常出現(xiàn)黃斑EZ完整性大面積喪失，這可能導(dǎo)致不可逆的視力喪失，導(dǎo)致白內(nèi)障手術(shù)后視力沒有改善或僅有輕微改善。一些作者主張?jiān)谑中g(shù)中使用低光設(shè)置并使用藍(lán)光過濾 IOL，以試圖限制額外的視網(wǎng)膜光毒性，盡管在視網(wǎng)膜色素變性（RP）中支持這些預(yù)防措施的證據(jù)非常有限。

表1：視網(wǎng)膜色素變性患者白內(nèi)障手術(shù)研究概述

BCVA = 最佳矯正視力；PCO = 后囊膜混濁；CME = 黃斑囊樣水腫；CCS = 囊膜收縮綜合征；IOP = 眼壓；N/A = 不可用；PCR = 后囊膜破裂；Pts = 患者人數(shù)；ERM = 視網(wǎng)膜前膜；VMT = 玻璃體黃斑牽引。

出現(xiàn)新的黃斑囊樣水腫（CME)或現(xiàn)有黃斑囊樣水腫（CME)惡化，報(bào)告發(fā)生率高達(dá) 32%（表格1視網(wǎng)膜色素變性（RP）相關(guān)白內(nèi)障患者應(yīng)謹(jǐn)慎對待 CME，因?yàn)槁渣S斑囊樣水腫（CME)甚至可能加劇患者的光感受器喪失，因此應(yīng)及時治療。對于 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者，先前的一項(xiàng)研究建議術(shù)后同時使用局部非甾體抗炎藥和碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 至少 3 個月以預(yù)防黃斑囊樣水腫（CME)風(fēng)險。或者，也可以在手術(shù)結(jié)束時使用球旁類固醇，以降低術(shù)后 (增加)黃斑囊樣水腫（CME)的可能性。在 視網(wǎng)膜色素變性（RP）相關(guān)白內(nèi)障患者術(shù)前和術(shù)后護(hù)理中，SD-OCT 成像有助于監(jiān)測 CME。

據(jù)佳學(xué)基因檢測的數(shù)據(jù)，手術(shù)后懸韌帶分離的發(fā)生率高達(dá) 13%。人們認(rèn)為，這種懸韌帶分離風(fēng)險的增加是由 視網(wǎng)膜色素變性（RP）中的低度眼內(nèi)炎癥過程引起的，這種炎癥過程會導(dǎo)致懸韌帶附著處變?nèi)?。在術(shù)前攝入期間，可能存在懸韌帶無力的征象，包括晶狀體脫位和晶狀體半脫位，提示中度至重度懸韌帶無力。然而，在術(shù)中操縱核時最容易觀察到懸韌帶無力。外科醫(yī)生應(yīng)使用最佳的水分離和雙手旋轉(zhuǎn)核，避免對晶狀體懸韌帶進(jìn)行不必要的操作和拉傷。大囊膜撕囊術(shù)有助于最佳操縱，同時還可以降低囊膜包莖的風(fēng)險。使用囊袋張力環(huán)也能提供穩(wěn)定性并降低 IOL（半）脫位和前囊包莖的風(fēng)險，盡管插入囊袋張力環(huán)本身也可能導(dǎo)致晶狀體懸韌帶系統(tǒng)緊張，所以可能沒有必要預(yù)防性地插入這種環(huán)[ 177,182 ]。多例病例研究報(bào)告了 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者在短期或長期隨訪中出現(xiàn)了 IOL （半）脫位，這些病例的處理方法是：在取出（半）脫位的 IOL 后，用鞏膜縫線固定或更換一系列前房 IOL，通常需同時進(jìn)行玻璃體切除術(shù)。

后囊膜混濁是白內(nèi)障手術(shù)后另一種常見并發(fā)癥，據(jù)信在 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中發(fā)展得更快，兩項(xiàng)研究報(bào)告稱，術(shù)后中位時間為 12-15 個月后會出現(xiàn)嚴(yán)重的后囊膜混濁。由于白內(nèi)障手術(shù)結(jié)束時后囊膜白內(nèi)障殘留，后囊膜混濁可能已經(jīng)存在。后囊膜混濁可用摻釹釔鋁加納激光囊切開術(shù)治療，最好使用低能量水平，因?yàn)樵撌中g(shù)也可能誘發(fā) CME。

總之，目前的基因解碼研究表明，只要術(shù)前診斷評估良好，白內(nèi)障手術(shù)對大部分 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者有益，術(shù)后客觀和主觀視力結(jié)果指標(biāo)均有改善。建議眼科醫(yī)生在術(shù)前和術(shù)后使用 SD-OCT 成像來評估 EZ 完整性和 CME，并注意懸韌帶無力的跡象。應(yīng)告知患者術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險增加和視力預(yù)后謹(jǐn)慎，以便設(shè)定現(xiàn)實(shí)的期望。

囊樣黃斑水腫

關(guān)于CME 存在的報(bào)告各不相同，不同研究人群中至少一只眼睛的患病率為 10% 至 70%。雖然黃斑囊樣水腫（CME)可發(fā)生在 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的每個遺傳亞型中，但在常染色體顯性遺傳視網(wǎng)膜色素變性（adRP）患者中更常見。視網(wǎng)膜色素變性（RP）中的嚴(yán)重黃斑囊樣水腫（CME)可能導(dǎo)致視力下降，如果不及時治療，可能會導(dǎo)致視網(wǎng)膜進(jìn)一步退行性改變，包括黃斑裂孔形成。然而，視網(wǎng)膜色素變性（RP）中黃斑囊樣水腫（CME)的短期和長期額外視力影響和有害影響尚未確定 。OCT成像在臨床實(shí)踐中的出現(xiàn)使得黃斑囊樣水腫（CME)的檢測更加高效，從而可以更早地診斷和治療。值得注意的是，視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的囊樣改變不一定與活動性液體漏出和黃斑囊樣水腫（CME)相符。

RP-CME 的具體病理生理學(xué)仍有待闡明，但已提出了多種機(jī)制：由于 RPE 泵液功能不足導(dǎo)致液體通過 RPE 漏出、玻璃體黃斑牽引、血視網(wǎng)膜屏障破裂、Müller 細(xì)胞功能障礙和抗視網(wǎng)膜抗體。先前的研究表明，RP-CME 通常位于視網(wǎng)膜的內(nèi)核層 (INL) 內(nèi)，不會導(dǎo)致血管叢的嚴(yán)重破壞。這些發(fā)現(xiàn)支持以下假設(shè)：RP-CME 更可能與 Müller 細(xì)胞功能障礙有關(guān)，而不是血管生成，盡管迄今為止不能排除其他可能的潛在機(jī)制。在白內(nèi)障摘除術(shù)后發(fā)生黃斑囊樣水腫（CME)的情況下，多達(dá) 20% 的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者會發(fā)生這種情況，血管生成因素和主動性漏出可能起著更重要的作用。

由于其病理生理學(xué)在進(jìn)行基因解碼的過程中，并且不同的基因突變與 RP-CME 的不同可能性相關(guān)，因此適當(dāng)?shù)闹委煼椒ㄈ允菭幷摰闹黝}。Bakthavatchalam等人對 RP-CME 治療進(jìn)行了深入審查，表明口服碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 乙酰唑胺是一種有效的一線治療方法。CAI對RP - CME的確切機(jī)制仍有待闡明，但有推測認(rèn)為碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 選擇性地抑制位于 RPE 細(xì)胞中的不同碳酸酐酶同工酶，從而改善 RPE 細(xì)胞的極性并改善液體運(yùn)輸。幾項(xiàng)相對較小的前瞻性和回顧性研究表明，口服乙酰唑胺可導(dǎo)致多達(dá) 80% 的黃斑囊樣水腫（CME)患者黃斑中央厚度顯著降低。雖然碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 可以恢復(fù)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，但其對視網(wǎng)膜功能（即視力）的影響似乎有限，而且減少視網(wǎng)膜色素變性（RP）的黃斑囊樣水腫（CME)的長期功能和解剖益處仍有待觀察。此外，全身性碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 有一系列潛在的不良反應(yīng)，包括感覺異常、不適、惡心、味覺改變、抑郁和嗜睡，以及潛在的血清生化變化，包括血清鉀降低和氯化物水平升高，因此不鼓勵長期使用 CAI  。在極少數(shù)情況下，患者長期使用碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 也會導(dǎo)致腎結(jié)石。

作為全身性碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 的替代方案，局部 CAI（例如多佐胺和布林佐胺）可用于治療 CME。先前的研究表明，使用局部碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 后，30%–81% 的研究眼中的黃斑囊樣水腫（CME)顯著減少，盡管全身性碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 減少黃斑囊樣水腫（CME)的療效高于局部用藥。如果患者出現(xiàn)全身用藥的任何不良反應(yīng)，可以開具局部 CAI。盡管黃斑囊樣水腫（CME)顯著減少，但在停止使用碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 一段時間后黃斑囊樣水腫（CME)復(fù)發(fā)仍很常見。因此，需要積極監(jiān)測患者是否復(fù)發(fā)CME ，若復(fù)發(fā)則需要重新開始使用CAI。

此外，玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子 (anti-VEGF) 也被提議用于治療 RP-CME。血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 是一種對血管生成和血管生成都很重要蛋白質(zhì)。到目前為止，鑒于療效證據(jù)有限以及患者負(fù)擔(dān)，尚無證據(jù)表明抗 VEGF 可用于治療無并發(fā)癥的 RP-CME。

玻璃體內(nèi)注射地塞米松植入物也用于治療 RP-CME。Veritti 等人的一項(xiàng)前瞻性研究比較了地塞米松植入物與口服乙酰唑胺的療效（每組 30 只眼），表明與口服乙酰唑胺相比，地塞米松植入物更能減少中央黃斑厚度，并使 BCVA 字母增益更高。雖然地塞米松植入物用于治療 RP-CME 可能有希望，但目前關(guān)于其在 RP-CME 中的使用和長期影響的證據(jù)有限。此外，玻璃體內(nèi)注射地塞米松植入物可導(dǎo)致眼壓升高、白內(nèi)障形成和結(jié)膜下出血，以及更嚴(yán)重和罕見的并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜脫離、植入物錯位和眼內(nèi)炎。

根據(jù)現(xiàn)有基因解碼結(jié)果，如果有治療 RP-CME 的指征，目前首選 CAI，全身碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 優(yōu)于局部 CAI，前提是副作用特征對患者來說是可以接受的。當(dāng)存在嚴(yán)重的中央（涉及中央凹）CME 時，可以開具口服乙酰唑胺，并應(yīng)告知患者常見的不良反應(yīng)、難治性黃斑囊樣水腫（CME)的可能性以及對視覺功能的長期益處的不確定性。需要對 RP-CME 的長期自然病程、抗 VEGF 和類固醇植入物的使用、視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者黃斑囊樣液體的潛在有害影響以及黃斑囊樣水腫（CME)的治療是否具有短期和長期功能益處進(jìn)行更多研究。

其他黃斑異常和視網(wǎng)膜脫離

據(jù)估計(jì)，視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中黃斑異常（例如視網(wǎng)膜前膜 (ERM)、黃斑裂孔和玻璃體黃斑牽引綜合征）的患病率約為 1.9%。嚴(yán)重的視網(wǎng)膜前膜會導(dǎo)致視力障礙（例如視力下降、視物變形和復(fù)視），也會導(dǎo)致黃斑裂孔。視網(wǎng)膜前膜形成的確切病因尚不清楚，但在視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的玻璃體中觀察到炎癥因子升高，這表明炎癥可能是促成因素。視網(wǎng)膜色素變性（RP）中 ERM 治療的手術(shù)結(jié)果有限；一項(xiàng)涉及 10 例接受睫狀體平坦部玻璃體切除術(shù)和內(nèi)界膜剝離術(shù)治療 ERM 的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的研究表明，大多數(shù)病例（82%）的視網(wǎng)膜形態(tài)得到改善，但未觀察到 BCVA 的顯著改善。

同樣，黃斑裂孔在視網(wǎng)膜色素變性（RP）中很少見，因此，僅有少數(shù)涉及少數(shù)眼睛的精選案例研究報(bào)告了 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)的結(jié)局。Jin 等人的研究顯示，在接受治療的五只眼睛中，有三只在接受睫狀體平坦部玻璃體切除術(shù)后，視力和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)完整性得到改善，黃斑裂孔的封閉情況也得到改善。剩下的一名患者也有大面積視網(wǎng)膜脫離，但視力沒有變化。Garcia-Fernandez 等人的另一份病例報(bào)告顯示，初次手術(shù)導(dǎo)致接受治療的患者黃斑裂孔封閉，但兩年后裂孔再次復(fù)發(fā)。

據(jù)報(bào)道，視網(wǎng)膜色素變性（RP）中視網(wǎng)膜脫離 (RD) 的患病率為 0.7% 至 1.3% 。視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者發(fā)生視網(wǎng)膜脫離的年齡相對低于非視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者。視網(wǎng)膜脫離常為孔源性，但也有報(bào)道描述為滲出性和牽引性。在 Chan 等人的研究中，滲出性 RD 主要見于CRB1相關(guān)遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD）患者。先前的三項(xiàng)研究報(bào)告稱，使用鞏膜扣帶術(shù)或玻璃體切除術(shù)，最終復(fù)位率為 86% 至 96%，提示解剖結(jié)果良好。

葡萄膜炎

視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的葡萄膜炎相對罕見，一項(xiàng)研究估計(jì)患病率約為 0.26%，但這一數(shù)字可能被低估，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者的葡萄膜炎程度較輕和/或無癥狀。視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的葡萄膜炎最常見的表現(xiàn)是前葡萄膜炎，其次是中間葡萄膜炎，甚至更罕見的是后葡萄膜炎。某些形式的葡萄膜炎，如急性區(qū)域性隱匿性外層視網(wǎng)膜病變和（非典型）晚期鳥槍彈樣脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，可能與 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的特征相似，如色素凝集和視網(wǎng)膜血管衰減，這會導(dǎo)致最初的誤診。在視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中發(fā)現(xiàn)的一種特殊形式的葡萄膜炎是 Fuchs 異色性葡萄膜炎，已在多項(xiàng)病例系列研究中得到報(bào)道 。視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者同時出現(xiàn)葡萄膜炎可能是巧合，但潛在的免疫異常也可能是 視網(wǎng)膜色素變性（RP）疾病病因中的一部分，多項(xiàng)動物和免疫組織化學(xué)研究支持這一點(diǎn)。

目前，關(guān)于視網(wǎng)膜色素變性（RP）葡萄膜炎治療的證據(jù)有限。只有少數(shù)研究描述了治療方式，這些病例報(bào)告似乎表明其在預(yù)防葡萄膜炎復(fù)發(fā)方面的療效較低。Majumder 及其同事描述了使用局部、眼周和口服皮質(zhì)類固醇治療 22 例前葡萄膜炎和/或中間葡萄膜炎患者的情況，結(jié)果各不相同。兩例前葡萄膜炎患者出現(xiàn)了 CME，使用局部非甾體抗炎藥后得到緩解。在隨訪中，葡萄膜炎的治療并未顯示視力改善。雖然葡萄膜炎的治療不一定能改善視功能，但監(jiān)測炎癥活動度仍然很重要，以防止進(jìn)一步導(dǎo)致視功能惡化的并發(fā)癥，例如黃斑囊樣水腫（CME)形成以及視神經(jīng)和/或視網(wǎng)膜血管滲漏，這些情況在 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中都有描述。

青光眼

視網(wǎng)膜色素變性（RP）中一種常見的青光眼是原發(fā)性閉角型青光眼 (PACG)，患病率為 1.0% - 2.3%。先前的研究表明，視網(wǎng)膜色素變性（RP）和 PACG 之間的關(guān)聯(lián)與小眼球、短眼軸、白內(nèi)障和晶狀體半脫位有關(guān)。從解剖學(xué)上講，眼軸短和/或白內(nèi)障患者的前房相對較淺，更容易發(fā)生阻塞。此外，視網(wǎng)膜色素變性（RP）中懸韌帶功能不全和晶狀體異位可能導(dǎo)致晶狀體向前移位，這也可能導(dǎo)致前房角閉合。由于 PACG 可導(dǎo)致不可逆的視神經(jīng)損傷，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者進(jìn)一步喪失剩余視功能，因此臨床診斷和及時干預(yù)至關(guān)重要。在急性情況下，PACG 治療的總體目標(biāo)是降低眼壓和緩解房角閉合。青光眼藥物可用于降低眼壓、減輕疼痛，并為激光周邊虹膜切開術(shù)做準(zhǔn)備，激光周邊虹膜切開術(shù)是 PACG 的終極治療方法。對側(cè)眼也應(yīng)預(yù)防性地接受虹膜切開術(shù)，因?yàn)樗鼈円灿谢?PACG 的風(fēng)險。

康復(fù)和心理管理

視網(wǎng)膜色素變性（RP）引起的視力障礙及其進(jìn)行性可能會對患者的總體健康、自給自足和獨(dú)立性產(chǎn)生不利影響，從而嚴(yán)重影響患者自身及其照顧者的生活質(zhì)量。視網(wǎng)膜色素變性（RP）的影響是多方面的，可能導(dǎo)致身體、精神、情感和社交障礙。視網(wǎng)膜色素變性（RP）對患者生活的影響程度因人而異，取決于多種因素，包括其功能能力、年齡、日?；顒?、工作、教育、家庭、支持網(wǎng)絡(luò)和應(yīng)對機(jī)制。并非所有患者都知道康復(fù)服務(wù)可以在這些方面提供幫助，因此他們的臨床需求未得到滿足。醫(yī)療保健提供者應(yīng)篩查患者的康復(fù)需求，并根據(jù)需要將他們轉(zhuǎn)介至適當(dāng)?shù)姆?wù)，如視覺康復(fù)中心通常提供的低視力康復(fù)、心理咨詢和活動訓(xùn)練服務(wù)。這些服務(wù)的目的是幫助患者控制疾病后果，過上盡可能自主的生活，從而優(yōu)化他們的生活質(zhì)量。低視力康復(fù)服務(wù) (LVRS) 需要一個多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，旨在最大限度地發(fā)揮患者殘余視力的潛力。這個多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的組成在不同國家有所不同，可能包括但不限于眼科醫(yī)生、驗(yàn)光師、職業(yè)治療師、社會工作者和心理學(xué)家。多項(xiàng)研究表明，視力障礙患者在接受LVRS 治療后生活質(zhì)量有所改善?？祻?fù)服務(wù)是根據(jù)患者的個人情況量身定制的，基于患者當(dāng)前的視覺能力和他們自己的康復(fù)目標(biāo)?，F(xiàn)有多種工具可用于在入院時篩查重要的康復(fù)需求，并衡量康復(fù)服務(wù)的效果。 LVRS 初始評估中使用的常用工具可能包括美國國家眼科研究所視覺功能問卷（一種測量視覺相關(guān)生活質(zhì)量的工具）的變體，以及活動清單（系統(tǒng)地評估患者最重要的生活領(lǐng)域和具體任務(wù)）。上述問卷的局限性在于，它們并非針對視網(wǎng)膜黃斑變性患者量身定制，視網(wǎng)膜黃斑變性患者可能遇到與青光眼等患者不同的困難。鑒于即將推出的新療法，正在專門為視網(wǎng)膜黃斑變性患者開發(fā)新的問卷，作為主觀結(jié)果測量指標(biāo)，例如密歇根視網(wǎng)膜變性問卷。

如果不進(jìn)行康復(fù)，視力障礙患者可能不得不放棄一些任務(wù)，例如閱讀等需要詳細(xì)視覺的任務(wù)。低視力輔助設(shè)備 (LVA) 可改善視覺功能，包括矯正眼鏡；濾光鏡片；光學(xué)和非光學(xué)低視力輔助設(shè)備（如放大鏡、望遠(yuǎn)鏡、閱讀架）；電子輔助技術(shù)，如閉路電視、屏幕閱讀器；以及最近的便攜式電子設(shè)備（如 Orcam 或 eSight）。臨床研究通過閱讀速度和敏銳度的提高證明了 LVA 的有效性，盡管對其他重要因素（如 LVA 的主觀偏好和成本）的了解也可以在推薦這些設(shè)備方面發(fā)揮重要作用。也可以在家里、學(xué)?；蚬ぷ鲌鏊M(jìn)行簡單的調(diào)整，以改善自主功能并創(chuàng)建安全的環(huán)境。這些調(diào)整的例子包括改善照明控制、消除絆倒危險以及在物體之間創(chuàng)造對比以便于識別。

在其他非常嚴(yán)重的疾病中，失明通常被普通人群列為最糟糕的疾病，也被認(rèn)為是對日常生活影響最大的疾病 。然而，其心理后果可能被低估。視力喪失與抑郁、社會孤立、悲傷、焦慮和恐懼有關(guān)。很少有研究調(diào)查過 LVRS 的心理影響，這些研究表明康復(fù)后心理健康有所改善。需要進(jìn)一步研究來了解 LVRS 對心理健康的有效性，以及是否應(yīng)該在 LVRS 中常規(guī)實(shí)施心理干預(yù)措施（如認(rèn)知行為療法）。

對于視野廣泛喪失的患者（如視網(wǎng)膜脫離患者），獨(dú)立出行會變得越來越困難，尤其是在陌生和光線不足的環(huán)境中。無法出行會阻礙生活的許多方面，如社交互動和工作；因此，行動障礙也可能嚴(yán)重影響個人的生活質(zhì)量。在這種情況下，定向和行動訓(xùn)練可能很有用，旨在教會患者安全獨(dú)立地在（不）熟悉的環(huán)境中行走。行動訓(xùn)練目標(biāo)的例子包括訓(xùn)練患者在使用公共交通工具、騎自行車和旅行時使用白手杖。

低視力輔助治療中心應(yīng)成為眼部疾病護(hù)理不可或缺的一部分，尤其是對于視力嚴(yán)重受損（如由視網(wǎng)膜脫離導(dǎo)致的視力受損）的患者，以提高他們的獨(dú)立性和整體健康狀況。建議在患者有明顯未滿足需求時以及這些需求不太明顯時將患者轉(zhuǎn)診至低視力輔助治療中心，因?yàn)榈鸵暳χ行奶峁┰S多患者不一定知道的有用服務(wù)。

視網(wǎng)膜色素變性基因檢測對治療的指導(dǎo)作用

對視網(wǎng)膜退化潛在機(jī)制的深入了解推動了當(dāng)前的研究，從而催生了新的治療策略。視網(wǎng)膜退化的發(fā)生時間和潛在機(jī)制決定了患者是否適合接受治療。下面，佳學(xué)基因檢測簡要介紹當(dāng)前和新興治療方式的主要特點(diǎn)、它們在視網(wǎng)膜退化和遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD） 治療中的相關(guān)性以及它們的優(yōu)勢和局限性。

基因依賴策略

眼部基因療法已成為各種遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD） 的新興治療方式，并已成功用于小鼠、狗，目前已在臨床患者中應(yīng)用。視網(wǎng)膜疾病似乎是基因療法的極佳靶點(diǎn)，因?yàn)檠鄄扛叨葏^(qū)域化、免疫特權(quán)、局部給藥相對方便，同時有一套復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和功能測試來評估治療效果。基因療法在疾病的早期階段最有效，因?yàn)樗鼈冎荚诜乐剐掖娴陌屑?xì)胞進(jìn)一步退化，但它們無法修復(fù)已經(jīng)退化的細(xì)胞。根據(jù)轉(zhuǎn)移和使用的不同的核酸的方式，基因治療具有不同的類型。

基因增強(qiáng)治療

最直接的策略是基因增強(qiáng)療法，即使用載體將突變基因的野生型（正常）拷貝遞送到目標(biāo)位點(diǎn)，載體中包裝了正確的基因以遞送到靶細(xì)胞。通常使用的載體是腺相關(guān)病毒 (AAV)，該病毒已被廣泛研究，具有高轉(zhuǎn)導(dǎo)效率且表現(xiàn)出相對較低的免疫原性。然而，其他病毒和非病毒載體也在研究中，每種載體都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。載體攜帶的正確基因拷貝旨在通過恢復(fù)野生型表達(dá)來補(bǔ)償疾病，從而防止進(jìn)一步發(fā)病。這種方法對于常染色體隱性和X連鎖 視網(wǎng)膜色素變性（RP）特別有用，因?yàn)檫@些變異通常會導(dǎo)致功能喪失。相反，常染色體顯性遺傳視網(wǎng)膜色素變性（RP）可能導(dǎo)致功能獲得或顯性負(fù)變異，這可能需要替代方法，例如基因沉默或敲低和替換策略。對于RPE65相關(guān)遺傳性視網(wǎng)膜疾病（IRD）患者，使用腺相關(guān)病毒載體在視網(wǎng)膜下注射 RPE65 功能性拷貝可導(dǎo)致功能改善（例如 BCVA、FST 藍(lán)和多亮度移動性測試） 。一項(xiàng)薈萃分析顯示，治療后 1年BCVA 變化顯著，但隨后在治療后2-3年下降到基線 BCVA。光感受器可能由于功能基因遞送不足而繼續(xù)退化，或者光感受器在治療干預(yù)時已經(jīng)達(dá)到凋亡前狀態(tài)。最近的一項(xiàng)綜述表明，RPE65基因治療的治療效果在給藥后可持續(xù)長達(dá) 7.5 年，這表明需要多次基因治療劑量才能在患者的一生中提供臨床穩(wěn)定性。 FDA 批準(zhǔn)的 Luxturna 單劑量治療費(fèi)用約為每眼每次 425,000 美元。此外，一部分RPE65患者因視網(wǎng)膜下注射基因治療而出現(xiàn)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮的副作用。

基因增強(qiáng)策略的挑戰(zhàn)在于它是一種基因特異性療法，因此不能普遍應(yīng)用于所有遺傳性視網(wǎng)膜疾病（IRD）。視網(wǎng)膜色素變性（RP）中的每個基因在臨床病程、影響的細(xì)胞類型和大小以及其他因素方面各不相同。因此，每個基因在治療干預(yù)的最佳時機(jī)、給藥方法和治療遞送方面可能有所不同。雖然視網(wǎng)膜下遞送對感光細(xì)胞有更直接的影響，但它只能治療視網(wǎng)膜的有限區(qū)域，因此需要多個或更大的治療區(qū)域才能獲得更好的效果。此外，玻璃體內(nèi)和視網(wǎng)膜下遞送可誘導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)，通常可通過類固醇療法控制，但在極少數(shù)情況下可能導(dǎo)致嚴(yán)重的眼部炎癥和有視力威脅性的并發(fā)癥。對于視網(wǎng)膜色素變性（RP）中的許多大基因，如USH2A、ABCA4和EYS，考慮到約 4.7 Kb 的有限包裝容量，AAV 載體不能用作載體。已提出不同的病毒載體，它們的基因攜帶能力、細(xì)胞趨向性、免疫原性和致突變性各不相同。除RPE65外，目前基因治療試驗(yàn)還針對一系列視網(wǎng)膜色素變性（RP）相關(guān)基因，包括但不限于RPGR、GUCY2D、XLRS和CRB1。

基于 CRISPR/CAS9 的治療

基因編輯策略，例如重新利用成簇的規(guī)律間隔短回文重復(fù)序列 (CRISPR)-Cas9 系統(tǒng)，最近已成為解決基因增強(qiáng)策略帶來的局限性的潛在解決方案。在 CRISPR-Cas9 基因治療中，Cas9 內(nèi)切酶通過向?qū)?RNA 遞送到目標(biāo)區(qū)域，從而導(dǎo)致基因組預(yù)定區(qū)域發(fā)生雙鏈斷裂。隨后，DNA 修復(fù)機(jī)制被激活，即非同源末端連接 (NHEJ) 或同源定向修復(fù) (HDR)。基于這兩種修復(fù)機(jī)制，可以進(jìn)行多種類型的基因編輯。使用 NHEJ，切割的 DNA 末端在添加或不添加堿基對的情況下進(jìn)行連接，通常導(dǎo)致基因失活。如果引入多個靶向分隔位點(diǎn)的向?qū)?RNA，則可以使用 NHEJ 來刪除特定序列。如果與 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)一起引入與目標(biāo)區(qū)域同源的 DNA 模板，細(xì)胞甚至可以糾正基因，或者利用 HDR 機(jī)制插入新基因。

與任何形式的基因療法一樣，CRISPR-Cas9 的主要挑戰(zhàn)包括 CRISPR-Cas9 復(fù)合物的遞送，以及潛在的免疫反應(yīng)風(fēng)險。此外，使用 CRISPR-Cas9 療法的一個主要缺點(diǎn)是潛在的脫靶效應(yīng)。使用 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)時，由于基因組內(nèi)的相似性，向?qū)?RNA 可能會靶向不同于預(yù)期的區(qū)域，從而導(dǎo)致不必要的基因組修飾 。此外，在視網(wǎng)膜細(xì)胞中，糾正遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD） 致病變異所需的 HDR 效率較低。HDR 主要在分裂細(xì)胞中發(fā)揮作用，在有絲分裂后的視網(wǎng)膜細(xì)胞中效率不高。

反義寡核苷酸療法

RNA 療法，例如反義寡核苷酸 (AON)，是一種有趣的遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD） 治療方式，因?yàn)樗鼈優(yōu)槟承┻z傳變異不適合接受 AAV 基因治療的患者（例如剪接位點(diǎn)缺陷的患者）提供了一種可能的解決方案。反義寡核苷酸 (AON)是短鏈核酸，可與特定的互補(bǔ)信使 RNA ( mRNA ) 結(jié)合以修飾特定核苷酸序列的表達(dá)。不同 反義寡核苷酸 (AON)之間的確切工作機(jī)制不同，因?yàn)樗鼈兛捎糜诶缂m正前 mRNA 剪接、外顯子跳躍或 mRNA 敲低 [ 294 ]。

與基于 DNA 的療法相比，反義寡核苷酸 (AON)具有一些潛在優(yōu)勢：反義寡核苷酸 (AON)尺寸相對較小，可以裝入目前的載體中；它們不會直接修飾 DNA；它們不會誘導(dǎo)雙鏈斷裂，因此不會干擾靶基因的內(nèi)源性表達(dá)。反義寡核苷酸 (AON)的局限性在于，根據(jù)其半衰期，反義寡核苷酸 (AON)的作用持續(xù)時間有限，因此可能需要在疾病過程中多次玻璃體內(nèi)注射。目前，尚無針對遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD） 的獲批 RNA 療法，需要更多數(shù)據(jù)來支持其對這類疾病的療效，盡管針對CEP290、USH2A和RHO變體的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

不遺傳于基因的治療方法

光遺傳學(xué)

在晚期視網(wǎng)膜色素變性患者中，光感受器細(xì)胞的退化可能會達(dá)到一定程度，此時眼部基因療法的治療機(jī)會窗口已經(jīng)過去。剩余的神經(jīng)元，如休眠的視錐細(xì)胞、雙極細(xì)胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，通常會保留到疾病的終末期，這使得它們成為光遺傳療法的可能目標(biāo)。

光遺傳學(xué)療法的關(guān)鍵思想是通過病毒載體將基因編碼的光敏蛋白（視蛋白）遞送并表達(dá)到RP患者內(nèi)層視網(wǎng)膜中剩余的光不敏感神經(jīng)元中[ 308 ]。一旦視蛋白在這些靶細(xì)胞中表達(dá)，它們就會受到光的刺激并引發(fā)視覺反應(yīng)，從而繞過丟失或受損的光感受器。如果靶細(xì)胞與視網(wǎng)膜回路中的其他細(xì)胞類型相連，光也會調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的活性。理論上，光遺傳學(xué)療法可應(yīng)用于所有終末期RP患者，無論其基因型如何。

目前有多項(xiàng)涉及 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者光遺傳學(xué)療法的人體臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT02556736、NCT03326336、NCT04919473和NCT04278131）。人們使用了不同類型的視蛋白，但所有研究都使用 AAV2 或類似變體作為病毒載體，通過玻璃體內(nèi)注射，靶向視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)或雙極細(xì)胞。在 Sahel 等人的研究中，在一名具有光感視力的患者中觀察到視覺功能部分恢復(fù)，該患者接受了含有光敏蛋白 ChrimsonR 的 AAV 載體。通過工程護(hù)目鏡進(jìn)行光刺激，患者能夠在受控環(huán)境中定位和感知不同的物體，這證明了在 視網(wǎng)膜色素變性（RP）中使用光遺傳學(xué)療法的概念驗(yàn)證，盡管可能需要進(jìn)一步優(yōu)化。

干細(xì)胞治療

干細(xì)胞療法涉及使用干細(xì)胞來替換或修復(fù)視網(wǎng)膜中的細(xì)胞，并且可以應(yīng)用于終末期RP患者，無論其基因型如何。根據(jù)效果（即替換或保存細(xì)胞）和干細(xì)胞類型，治療可分為以下幾類：胚胎干細(xì)胞（ESC）；誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）；造血干細(xì)胞；間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）；和視網(wǎng)膜祖細(xì)胞（RPC）。具有更高細(xì)胞潛能的干細(xì)胞，如多能性ESC和iPSC，具有更廣泛的分化特性，可用于替換視網(wǎng)膜細(xì)胞。與細(xì)胞潛能較低的干細(xì)胞相比，這些細(xì)胞及其衍生物具有更高的腫瘤形成和不可控的細(xì)胞遷移風(fēng)險。在將治療劑量的細(xì)胞給予患者之前，會密切監(jiān)測其腫瘤形成情況，但目前還沒有大量的長期數(shù)據(jù)。視網(wǎng)膜祖細(xì)胞（RPC）可以從 ESC、iPSC 和 MSC 等細(xì)胞中提取。這些細(xì)胞在注射后的眼睛中顯示出良好的效果，可以提高 BCVA 結(jié)果，但與多能細(xì)胞系相比，其擴(kuò)增相對具有自我限制。在臨床前研究中，視網(wǎng)膜祖細(xì)胞（RPC）還保留了分化能力，這給移植后帶來了挑戰(zhàn)。MSC 的細(xì)胞潛能較低，被認(rèn)為更安全，并且具有更多關(guān)于腫瘤形成風(fēng)險的長期數(shù)據(jù)。接受骨髓 MSCs 治療的患者最初最佳矯正視力 (BCVA) 有所改善，但在 12 個月的隨訪中視力恢復(fù)到基線水平 。干細(xì)胞療法仍處于早期發(fā)展階段，需要進(jìn)一步研究來改進(jìn)和優(yōu)化其技術(shù)，并確定其在治療遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD） 中的安全性和有效性。干細(xì)胞療法的重要障礙包括潛在的免疫排斥、致瘤性和手術(shù)并發(fā)癥 。盡管如此，它仍可能是終末期視網(wǎng)膜疾病患者的一種有前途的治療選擇。

視網(wǎng)膜假體

電子視網(wǎng)膜植入物旨在為嚴(yán)重視力受損的患者提供基本的視覺功能。本質(zhì)上，視網(wǎng)膜假體通過電極陣列用電脈沖刺激剩余的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞。這種治療主要針對視覺功能很少或完全喪失的患者，因?yàn)槟壳暗囊曈X分辨率較低。電極數(shù)量、刺激量和剩余的視網(wǎng)膜功能都會影響視網(wǎng)膜假體產(chǎn)生的感知質(zhì)量。此外，患者需要相對完整的后視覺通路以確保正確的光刺激視覺處理。視網(wǎng)膜假體可通過直接電刺激使用，其中外部處理單元（例如安裝在眼鏡上的數(shù)碼相機(jī)）捕獲實(shí)時圖像，然后傳輸?shù)揭暰W(wǎng)膜植入物，或通過光電二極管陣列使用，光電二極管陣列直接嵌入視網(wǎng)膜空間并將投射的光圖案轉(zhuǎn)換為局部電流。

視網(wǎng)膜植入物可安裝在視網(wǎng)膜上、視網(wǎng)膜下或脈絡(luò)膜上腔。在視網(wǎng)膜上配置中，植入物放置在附近并與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞直接相互作用。在視網(wǎng)膜下配置中，植入物位于外視網(wǎng)膜層和視網(wǎng)膜色素上皮之間，位于光感受器的位置。脈絡(luò)膜上腔入路的開發(fā)是為了防止損傷神經(jīng)視網(wǎng)膜，因?yàn)榇碳る姌O陣列不直接連接到視網(wǎng)膜。然而，這意味著電極放置的位置離目標(biāo)細(xì)胞更遠(yuǎn)，因此需要更高的電流進(jìn)行刺激。

目前已開發(fā)出多種視網(wǎng)膜植入物，其中三種已獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)，并在過去 20 年內(nèi)植入于 500 多名患者體內(nèi)。它們分別是：Second Sight Medical Products 開發(fā)的 Argus II，這是一種視網(wǎng)膜前植入物，配有與處理單元配對的眼鏡；Retina Implant AG 開發(fā)的視網(wǎng)膜植入物 Alpha-AMS 和視網(wǎng)膜植入物 Alpha-IMS，使用了視網(wǎng)膜下電極陣列。使用 Argus II 可獲得高達(dá) 20/1260 的 Snellen 視力，使用視網(wǎng)膜植入物 Alpha-AMS 可獲得 20/546 的 Snellen 視力。

但植入物也并非沒有風(fēng)險，植入后 5 個月內(nèi)，多達(dá) 30%–40% 的 Argus II 用戶出現(xiàn)結(jié)膜糜爛、眼壓過低、結(jié)膜裂開或眼內(nèi)炎等不良事件。Alpha-IMS (由 Retina Implant AG 生產(chǎn)) 顯示，19 名患者中有 1 名 (5.3%) 因視網(wǎng)膜下出血而出現(xiàn)眼壓 (IOP) 升高。Retina Implant AG 和 Second Sight Medical Products 已撤回其現(xiàn)有產(chǎn)品，后者目前正在測試皮質(zhì)視覺假體，試圖滿足更廣泛的受眾。

視網(wǎng)膜假體適用于視力功能受限的患者，盡管目前技術(shù)對視力的改善似乎不大。視網(wǎng)膜假體的未來發(fā)展應(yīng)側(cè)重于提高視力和視野的分辨率，并盡量減少電極陣列植入帶來的不良影響，這需要從工程、軟件和電生理學(xué)角度進(jìn)行創(chuàng)新。

神經(jīng)營養(yǎng)因子

神經(jīng)營養(yǎng)因子是促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞存活、分化和生長的蛋白質(zhì)。已在動物模型中研究了幾種神經(jīng)營養(yǎng)因子治療視網(wǎng)膜色素變性的可能性，包括睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子。與對照眼相比，接受睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子 (CNTF) 的眼睛的暗視和明視反應(yīng)有所改善。對于臨床給藥，直接玻璃體內(nèi)或視網(wǎng)膜下注射神經(jīng)營養(yǎng)因子是最常見的途徑。然而，也有人建議使用植入式裝置，因?yàn)樗试S長期釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而最大限度地降低重復(fù)注射的風(fēng)險。已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)來評估睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子 (CNTF)作為治療視網(wǎng)膜色素變性的安全性和有效性。在一項(xiàng) 1/2 期臨床試驗(yàn)中，通過眼內(nèi)的緩釋植入物為視網(wǎng)膜色素變性患者施用睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子 (CNTF)。該試驗(yàn)結(jié)果表明，睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子 (CNTF)通常耐受性良好，可能對視網(wǎng)膜色素變性患者的視功能產(chǎn)生有益影響。進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗(yàn)評估了封裝細(xì)胞睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子植入物在視網(wǎng)膜色素變性治療中的應(yīng)用，結(jié)果顯示在短期（12 個月）或長期（60-96 個月）內(nèi)，患者的 BCVA 和視野敏感度均未見顯著改善。

13.5. 神經(jīng)保護(hù)劑

在視桿細(xì)胞特異性視網(wǎng)膜疾病中，視錐細(xì)胞仍可能會退化 [ 49,50 ]。有假設(shè)認(rèn)為，當(dāng) 視網(wǎng)膜色素變性（RP）中大量視桿細(xì)胞退化時，視網(wǎng)膜的耗氧量會嚴(yán)重降低，從而導(dǎo)致大量有毒自由基的產(chǎn)生 [ 57 ]。這些化合物對剩余的視錐細(xì)胞有害 [ 2 ]。此外，視桿細(xì)胞衍生的視錐細(xì)胞活力因子的產(chǎn)生也會受到影響，使視錐細(xì)胞更容易退化 [ 59,60 ]。N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 及其更強(qiáng)效的 N-乙酰半胱氨酸酰胺 (NACA) 是強(qiáng)效抗氧化劑，已被證明可在 視網(wǎng)膜色素變性（RP）動物模型中保留視錐細(xì)胞功能 [ 3,4 ] 。FIGHT-RP1 研究調(diào)查了每日攝入NAC的治療益處，結(jié)果顯示在 6 個月的研究期間內(nèi)視覺功能有所改善 [ 334 ]。一旦患者停止服用研究藥物，這些改善就會消失。同一研究小組的回顧性研究通過微視野測量發(fā)現(xiàn)，黃斑具有類似的神經(jīng)保護(hù)特征[ 334 ]。另一種研究的神經(jīng)保護(hù)因素包??括二氧化鈰納米顆粒 (CeO2 - NPs )，它們是從稀土元素鈰中提取的具有抗氧化作用的納米晶體[ 335 ]。在大鼠模型中，它們被證明能有效地保護(hù)光感受器功能，并減緩光感受器的丟失[ 336,337 ]。到目前為止，尚未進(jìn)行眼科人體臨床試驗(yàn)。目前，尚無神經(jīng)營養(yǎng)藥物獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。

營養(yǎng)療法

先前已有關(guān)于膳食補(bǔ)充劑（如維生素 A、葉黃素和二十二碳六烯酸 (DHA) 補(bǔ)充劑）在視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中的研究。Berson 等人于 1993 年發(fā)表了他們的研究，他們?yōu)?601 名無基因分型視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者分配了 15,000 IU/d 維生素 A、15,000 IU/d 維生素 A 加 400 IU/d 維生素 E、微量兩種維生素或 400 IU/d 維生素 E。根據(jù)全視野錐體視網(wǎng)膜電圖顯示，前兩組患者的視網(wǎng)膜功能衰退速度比后兩組慢。該小組于 2004 年進(jìn)行了一項(xiàng)隨訪研究，為視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者分配了 DHA 加維生素 A（治療組）或脂肪酸加維生素 A（對照組），隨訪時間為 2 年。作者得出結(jié)論，與未服用 DHA 的患者相比，DHA + 維生素 A 組的患者視網(wǎng)膜色素變性的病程減緩了。Berson 等人也發(fā)現(xiàn)維生素 A 補(bǔ)充劑在兒童中具有類似的效果。有人推測，由于維生素 A 是視覺周期中的重要發(fā)色團(tuán)，因此補(bǔ)充維生素 A 可以彌補(bǔ)視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的缺陷。目前，視網(wǎng)膜色素變性（RP）中不到 10% 的基因涉及與維生素 A 代謝相關(guān)的基因。

Hoffman 及其同事開展的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（DHAX 試驗(yàn)）研究了 4 年間高劑量 DHA 對 X 連鎖 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的使用情況。該研究結(jié)果表明，DHA 無法有效減緩視桿細(xì)胞或視錐細(xì)胞 ERG 進(jìn)展。對 DHAX 試驗(yàn)的第二次分析顯示，DHA 可能會降低最終暗適應(yīng)閾值和視野敏感度參數(shù)的進(jìn)展速度 。

最近的評論得出結(jié)論，就視野或 ERG 平均變化而言，維生素 A 和/或 DHA 對視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者沒有明顯益處。Massof等人在評論中得出結(jié)論，沒有令人信服的證據(jù)表明維生素 A 有益，甚至可能帶來潛在的健康風(fēng)險。過量的維生素 A 會損害肝功能，并可能導(dǎo)致出生缺陷。此外，應(yīng)仔細(xì)考慮 視網(wǎng)膜色素變性（RP）是由特定基因變異（例如ABCA4基因）引起的可能性，因?yàn)閯游锬Ｐ鸵扬@示過量的維生素 A 可能會促進(jìn)視網(wǎng)膜中脂褐素的積累并加速疾病進(jìn)展 。

綜上所述，沒有強(qiáng)有力的證據(jù)支持對 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者使用營養(yǎng)補(bǔ)充劑。營養(yǎng)補(bǔ)充劑可能會減緩與視網(wǎng)膜維生素 A 通路（如LRAT、RPE65、RLBP1、RDH5和RDH11）密切相關(guān)的遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD） 的病情進(jìn)展，盡管其明顯益處尚未得到充分研究證明。對于易受維生素 A 過量影響的基因亞型（如ABCA4變異）的患者，應(yīng)避免使用維生素 A，因?yàn)檫@可能會加速病情進(jìn)展。接受高劑量維生素 A 的患者應(yīng)在治療前進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，因?yàn)殚L期使用維生素 A 會導(dǎo)致毒性（如出生缺陷、肝功能衰竭、骨質(zhì)疏松癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病）。出于這些原因，大多數(shù)眼科醫(yī)生不會將營養(yǎng)補(bǔ)充劑作為常規(guī)治療給 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者。

視網(wǎng)膜色素變性基因檢測的共性意見

視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的管理是多學(xué)科的，需要一個有針對性和結(jié)構(gòu)化的系統(tǒng)，所有參與 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者護(hù)理的醫(yī)療保健提供者都應(yīng)密切合作。佳學(xué)基因?qū)σ暰W(wǎng)膜色素變性（RP）潛在疾病機(jī)制的了解不斷增加，從而開發(fā)出新的治療方式，每種方式都有各自的優(yōu)點(diǎn)和局限性。視網(wǎng)膜色素變性（RP）的治療前景不斷發(fā)展，需要進(jìn)行致病基因鑒定基因解碼來評估哪些治療方法對視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的特定亞組最有益。確認(rèn) 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的臨床和基因診斷應(yīng)該是管理的第一步，因?yàn)樵S多連續(xù)的管理步驟都依賴于對基因和臨床特征的透徹了解。疾病監(jiān)測、視覺預(yù)后和患者參與即將進(jìn)行和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)都是可以采取的進(jìn)一步幫助患者的步驟。需要評估和開發(fā)復(fù)雜的、客觀的和主觀的結(jié)果參數(shù)來衡量未來臨床試驗(yàn)的治療效果。隨著 NGS 時代的到來，新診斷技術(shù)的出現(xiàn)已成為揭示 視網(wǎng)膜色素變性（RP）遺傳背景的重要里程碑之一，并有助于分子檢測以前無法檢測到的疾病相關(guān)遺傳變異。建議以較低的門檻咨詢遺傳咨詢師，因?yàn)檫z傳咨詢師可以解釋和解釋遺傳發(fā)現(xiàn)對 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的影響。遺傳咨詢師可以通過孕前咨詢和植入前咨詢促進(jìn)知情的生殖決策，這可以幫助患者進(jìn)行計(jì)劃生育。視網(wǎng)膜色素變性（RP）中最常見的合并癥，如黃斑囊樣水腫（CME)和白內(nèi)障，可以使用當(dāng)前的治療方案進(jìn)行管理。臨床醫(yī)生和低視力康復(fù)中心之間的視覺康復(fù)協(xié)調(diào)優(yōu)化了患者的治療效果，并幫助患者進(jìn)行日常生活活動以保持獨(dú)立?；颊卟粌H應(yīng)了解新的治療進(jìn)展，還應(yīng)了解除治愈性治療之外目前可用的臨床管理可能性，因?yàn)樗鼈兛赡軠p輕身體、心理和社會負(fù)擔(dān)，直到可以進(jìn)行早期治療干預(yù)和預(yù)防。視網(wǎng)膜色素變性（RP）臨床管理的示例流程如圖。

圖 ：流程圖展示了視網(wǎng)膜色素變性 (RP) 患者的臨床管理。第一步應(yīng)通過臨床識別可能患有 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的患者，然后如果診斷為疑似 RP，應(yīng)在可用時進(jìn)行基因檢測。同時，應(yīng)通過咨詢、低視力輔助、家庭調(diào)整和合并癥治療提供進(jìn)一步的臨床管理。根據(jù) 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的潛在致病基因、癥狀和嚴(yán)重程度，評估治療資格。此外，患者可以選擇參與正在進(jìn)行的研究。視網(wǎng)膜色素變性（RP）的前景不斷變化，建議定期隨訪以了解當(dāng)前的臨床管理和新療法。