【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)明確青光眼X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥合并閉角型青光眼：病例

致病基因鑒定基因解碼的意義

根據(jù)《眼科疾病復(fù)雜病因的基因解碼檢測(cè)》，X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS））是一種男性遺傳性視網(wǎng)膜病變，其特征為黃斑部視網(wǎng)膜劈裂，可伴有或不伴有周邊視網(wǎng)膜劈裂，導(dǎo)致視力顯著下降?；驒z測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)已有關(guān)于X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）患者發(fā)生青年閉角型青光眼的病例收錄。此外，與老年患者相比，年輕并閉角型青光眼(ACG)患者在小梁切除術(shù)后更容易發(fā)生房水引流障礙。對(duì)于眼壓失控且手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較高的年輕并閉角型青光眼(ACG)患者，青光眼外科醫(yī)生在治療上面臨困難。在此，佳學(xué)基因分享一例不尋常的X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）合并并閉角型青光眼(ACG)患者，該患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)了惡性青光眼，且視網(wǎng)膜劈裂波動(dòng)。

病例介紹

一名39歲來(lái)自江蘇的男性患者，因左眼進(jìn)行性視力模糊和眼痛持續(xù)8個(gè)月而就診，左眼既往曾行激光周邊虹膜切除術(shù)。5年前，該患者右眼行小梁切除術(shù)后發(fā)生惡性青光眼，為解決該問(wèn)題，曾行聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)、人工晶狀體（IOL）植入術(shù)、房角粘連分離術(shù)、前段玻璃體切除術(shù)以及虹膜-睫狀體-玻璃體前界膜切除術(shù)（IZHV）?；颊邲](méi)有眼病家族史、眼部外傷史或全身疾病史。

圖A：左眼眼科檢查

賊佳矯正視力（BCVA）右眼為0.1，左眼為0.4，屈光狀態(tài)為遠(yuǎn)視（右眼+2.00/−1.00×120，左眼+2.50/−1.25×25）。眼壓測(cè)量右眼為11mmHg，左眼為45mmHg。由于后囊膜混濁，右眼眼底無(wú)法清晰觀察。左眼裂隙燈檢查陽(yáng)性結(jié)果顯示輕度角膜水腫、晶狀體清晰以及中央和周邊前房變淺。左眼眼底檢查可見(jiàn)黃斑區(qū)呈輻輳輪狀圖案以及視盤(pán)顏色蒼白（圖1A）。房角鏡檢查顯示雙眼房角粘連閉合。左眼超聲生物顯微鏡（UBM）圖像顯示前房變淺、房角關(guān)閉以及睫狀體前移和前旋（圖1B）。IOL Master測(cè)量左眼前房深度（ACD）為1.55mm，眼軸長(zhǎng)度為21.45mm。視野檢查顯示明顯視野缺損（圖1E），眼底熒光素血管造影結(jié)果正常（圖1C和D）。黃斑光學(xué)相干斷層掃描（OCT）顯示微小囊性黃斑病變（圖3D）?；颊咴卺t(yī)生建議下，自行聯(lián)系佳學(xué)基因，行眼科疾病致病基因鑒定基因檢測(cè)檢測(cè)。根據(jù)所選項(xiàng)目，佳學(xué)基因采用全外顯子組測(cè)序，結(jié)序結(jié)果進(jìn)行基因解碼分析。結(jié)果顯示RS1基因第5號(hào)外子存在半合子無(wú)義突變c.489G > A（p.W163X）。對(duì)其他家庭成員進(jìn)行基因檢測(cè)，確認(rèn)其母親攜帶RS1基因相同位點(diǎn)的雜合突變，而其父親和兒子均未檢測(cè)到RS1基因突變（圖2）。

圖2： RS1基因第5外顯子部分電泳圖

患者（先證者）為c.489G > A變異的半合子，其母親為同一變異的雜合子。在其父親和兒子中檢測(cè)到了野生型序列。

為降低患者眼壓，使用了卡替洛爾、酒石酸溴莫尼定、布林佐胺滴眼液以及口服乙酰唑胺。鑒于視野損害嚴(yán)重且在使用賊大劑量抗青光眼藥物的情況下眼壓仍然升高，對(duì)左眼進(jìn)行了小梁切除術(shù)聯(lián)合透明晶狀體摘除術(shù)、人工晶狀體植入術(shù)和房角粘連分離術(shù)。術(shù)后第1天，左眼中央和周邊前房變淺，眼壓升高至35mmHg。診斷為惡性青光眼，遂行前段玻璃體切除術(shù)聯(lián)合虹膜-睫狀體-玻璃體前界膜切除術(shù)，以平衡前后房壓力。術(shù)后，患者眼壓降至11mmHg，前房深度增加。

2周后，右眼行Nd:YAG激光后囊膜切開(kāi)術(shù)，并對(duì)雙眼進(jìn)行光學(xué)相干斷層掃描（OCT）。OCT顯示左眼劈裂腔較術(shù)前惡化（圖3E），并持續(xù)1年（圖3F和G）。有趣的是，右眼在行Nd:YAG激光后囊膜切開(kāi)術(shù)后6個(gè)月時(shí)黃斑囊腫消退，但在1年后再次惡化（圖3A、B和C）。治療1年后，患者賊佳矯正視力右眼為0.4，左眼為0.2。雙眼前房深度穩(wěn)定在3.29mm左右，眼壓介于12至14mmHg之間，無(wú)需使用抗青光眼滴眼液。

基因檢測(cè)對(duì)患者的診斷治療的幫助作用

X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS））與RS1基因突變相關(guān)，該基因編碼視網(wǎng)膜劈裂素，這是一種含有盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域的分泌蛋白。視網(wǎng)膜劈裂素在細(xì)胞液體平衡、細(xì)胞粘附和雙極細(xì)胞-感光細(xì)胞突觸間的細(xì)胞間相互作用中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。視網(wǎng)膜劈裂素的缺失可導(dǎo)致涉及視網(wǎng)膜各層的囊樣改變。有報(bào)道稱，先天性視網(wǎng)膜劈裂癥是青年閉角型青光眼（并閉角型青光眼(ACG)）患者的病因之一。佳學(xué)基因收錄的此一病例是X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）合并并閉角型青光眼(ACG)的患者。在數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的病例中，并閉角型青光眼(ACG)主要影響老年患者，但在X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）背景下，其發(fā)病年齡更早，甚至一些青少年也患有并閉角型青光眼(ACG)。此外，這些患者還表現(xiàn)出眼軸短和前房淺等結(jié)構(gòu)特征。佳學(xué)基因在多個(gè)病例中也發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）患者表現(xiàn)為遠(yuǎn)視。這些發(fā)現(xiàn)表明，X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）患者并閉角型青光眼(ACG)的早發(fā)可能與RS1基因突變導(dǎo)致的眼軸短和前房淺等解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)。

盡管之前已有類似病例報(bào)道，但本病例的臨床過(guò)程有些不尋常，即在治療青光眼過(guò)程中，視網(wǎng)膜劈裂癥的黃斑囊性腔隙出現(xiàn)波動(dòng)。一般而言，X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）的自然病程在大多數(shù)眼中表現(xiàn)出長(zhǎng)期穩(wěn)定性。但本例患者中央黃斑的OCT結(jié)果顯示，術(shù)后劈裂腔隙出現(xiàn)顯著波動(dòng)。累積證據(jù)表明，玻璃體牽引在黃斑部視網(wǎng)膜劈裂的發(fā)展中起著重要作用。因此，我們推測(cè)，前段玻璃體切除術(shù)后玻璃體牽引的增加導(dǎo)致了黃斑視網(wǎng)膜劈裂的惡化。此外，手術(shù)引起的局部炎癥也可能是黃斑視網(wǎng)膜劈裂惡化的另一個(gè)原因。有趣的是，我們還發(fā)現(xiàn)右眼在行Nd:YAG激光后囊膜切開(kāi)術(shù)后黃斑視網(wǎng)膜劈裂出現(xiàn)短暫消退。Nd:YAG激光的高能量可以破裂前玻璃體面并立即導(dǎo)致玻璃體液化。因此，賊合理的解釋是，Nd:YAG激光后囊膜切開(kāi)術(shù)后的玻璃體液化暫時(shí)減輕了玻璃體牽引。然而，隨著玻璃體長(zhǎng)時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化，后囊膜切開(kāi)術(shù)釋放玻璃體牽引的效果消失。

本病例的獨(dú)特之處還在于提醒基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)和眼科大夫，X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）合并并閉角型青光眼(ACG)患者在濾過(guò)手術(shù)后惡性青光眼的發(fā)生率較高。該患者雙眼在小梁切除術(shù)后均出現(xiàn)房水引流障礙，可能是由于年輕、眼軸短和睫狀體旋轉(zhuǎn)所致。此外，視網(wǎng)膜劈裂素可以通過(guò)與NaK ATP酶結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)液體平衡。因此，可以推測(cè)術(shù)后惡性青光眼的另一個(gè)可能因素是功能性視網(wǎng)膜劈裂素的喪失導(dǎo)致細(xì)胞外環(huán)境液體積聚，從而產(chǎn)生后房壓力。同樣，Huang等人也報(bào)道了一例X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）合并并閉角型青光眼(ACG)的患者在小梁切除術(shù)后出現(xiàn)前房變淺和眼壓失控。因此，眼科大夫獲得基因解碼基因檢測(cè)報(bào)告后應(yīng)警惕X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）合并并閉角型青光眼(ACG)患者發(fā)生惡性青光眼的可能性。

根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果，眼科大夫獲得的個(gè)性化治療方案為局部碳酸酐酶抑制劑對(duì)X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）合并并閉角型青光眼(ACG)患者有益，可降低眼壓水平，并特別有助于黃斑視網(wǎng)膜劈裂的顯著消退。眼科靶向藥物治療病案集報(bào)道，一名11歲男孩被診斷為X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）合并并閉角型青光眼(ACG)，在使用局部多佐胺和馬來(lái)酸噻嗎洛爾聯(lián)合治療后，眼壓降低，劈裂腔隙顯著塌陷。此外，對(duì)于此類患者，透明晶狀體摘除術(shù)是一種合理的手術(shù)選擇。如果術(shù)后發(fā)生惡性青光眼，低劑量二極管激光經(jīng)鞏膜睫狀體光凝（TCP）可能值得嘗試。TCP可通過(guò)恢復(fù)睫狀體方向和加深前房來(lái)治療惡性青光眼[6]。TCP后炎癥引起的前玻璃體液化也可能降低玻璃體通透性并促進(jìn)房水通過(guò)玻璃體腔流動(dòng)。此外，液化狀態(tài)下玻璃體牽引的減輕可能解決黃斑視網(wǎng)膜劈裂。

在本病例中，眼科正確治療基因檢測(cè)認(rèn)為患者需要較低的眼壓以防止視神經(jīng)進(jìn)一步受損。因此，治療團(tuán)隊(duì)選擇了小梁切除術(shù)聯(lián)合透明晶狀體摘除術(shù)來(lái)維持較低的眼壓，而不是新穎手術(shù)僅行透明晶狀體摘除術(shù)。然而，術(shù)后發(fā)生了房水引流障礙綜合征。另一方面，由于當(dāng)時(shí)對(duì)X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）合并并閉角型青光眼(ACG)患者的認(rèn)識(shí)不足，治療團(tuán)隊(duì)選擇了惡性青光眼的常規(guī)手術(shù)方案——前段玻璃體切除術(shù)來(lái)解決房水引流障礙，而不是TCP，結(jié)果導(dǎo)致黃斑視網(wǎng)膜劈裂惡化。因此，本病例提醒眼科醫(yī)師，在未來(lái)的臨床工作中，應(yīng)仔細(xì)選擇X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）合并并閉角型青光眼(ACG)患者的治療方法。

總之，X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）可能是青年并閉角型青光眼(ACG)患者的病因之一，青年并閉角型青光眼(ACG)患者應(yīng)接受眼底檢查以排除未診斷的遺傳性視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良。本病例表明，X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）合并并閉角型青光眼(ACG)患者惡性青光眼的發(fā)生頻率較高。雖然前段玻璃體切除術(shù)可有效治療惡性青光眼，但可能導(dǎo)致黃斑視網(wǎng)膜劈裂惡化。對(duì)于眼科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，管理X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）合并并閉角型青光眼(ACG)患者是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。