【佳學基因檢測】檢測更多斜視基因位點的基因檢測機構(gòu)

更健康的家庭需要通過基因檢測阻斷斜視的發(fā)生

斜視，即雙眼錯位，是兒童中最常見的眼部疾病，影響約 2%–4% 的兒童。斜視會導致雙眼視力障礙、弱視、社會和職業(yè)歧視以及生活質(zhì)量下降。盡管人們普遍認為斜視具有家族遺傳性，但其遺傳模式復雜，其確切的遺傳機制并為被大多數(shù)醫(yī)生所認知。家庭、人口和雙胞胎研究都支持遺傳因素在斜視發(fā)展中的作用。斜視有多種形式，基因解碼基因檢測認為它們可能有有共同的遺傳機制，但是被認為屬于不同的遺傳疾病，這給斜視的基因檢測帶來了復雜性。如果某個病人的斜視是一種孟德爾疾病，特定家族中存在連鎖區(qū)域和候選基因，但沒有明確的致病基因。尋找導致斜視風險的常見變異的全基因組關(guān)聯(lián)研究已在白人群體中確定了兩個風險位點和三個拷貝數(shù)變異。先天性顱神經(jīng)支配障礙癥是一種眼球運動受限或癱瘓的綜合癥，已發(fā)現(xiàn)致病基因。致病基因?qū)е嘛B運動神經(jīng)元分化不當或軸突引導異常。佳學基因解碼基因檢測回顧了斜視的遺傳因素證據(jù)，以及最常見的斜視形式共同性斜視的遺傳學最新進展。

《檢測更多斜視基因位點的基因檢測機構(gòu)》關(guān)鍵詞：

斜視、遺傳學、內(nèi)斜視、外斜視、拷貝數(shù)變異、連鎖、GWAS、基因

北京基因檢測機構(gòu)詳述斜視基因檢測的重要性

斜視是兒童最常見的眼部疾病，可能會帶來終生后果，包括弱視、雙眼視力喪失、生活質(zhì)量下降（對兒童和父母而言）以及社會和職業(yè)歧視。斜視根據(jù)雙眼相對于彼此的對齊方式進行分類。當一只眼睛注視時，另一只眼睛可能向內(nèi)偏斜（內(nèi)斜視）、向外偏斜（外斜視）或垂直偏斜（遠斜視/下斜視）。偏差可以在所有注視位置都相同（共同性斜視），也可以基于眼位而變化（共同性斜視）。有一組罕見綜合征（先天性顱神經(jīng)支配障礙，CCDD）伴有共同性麻痹性斜視，它們表現(xiàn)出典型的孟德爾遺傳模式，其中已發(fā)現(xiàn)致病基因。這些已鑒定的基因影響腦運動神經(jīng)元的發(fā)育，受影響的患者和模型生物的腦神經(jīng)發(fā)育異常 。《檢測更多斜視基因位點的基因檢測機構(gòu)》重點介紹遺傳因素對更常見的共同性斜視（雙眼均能充分運動）的影響證據(jù)。人們早已認識到斜視具有家族遺傳性，人口、家庭和雙胞胎研究都支持遺傳因素，但遺傳模式復雜，需要不斷發(fā)現(xiàn)明確的致病基因。

遺傳變異的頻率（人群中的患病率）和外顯率（攜帶遺傳變異的個體患病的比例）各不相同。孟德爾遺傳病通常由外顯率高的罕見變異引起，而常見疾病通常由多種常見變異引起，每種變異的外顯率都相對較低。人們使用不同的研究技術(shù)來識別這些不同類型的變異，兩種類型的基因解碼都已在斜視中進行了。詳見斜視基因檢測的位點列表和基因列表。

斜視基因檢測大數(shù)據(jù)所指出的人口差異

兒童斜視的患病率約為 2%–4%，但患病率因地理區(qū)域和斜視亞型而異。一項對 56 項患病率研究的薈萃分析顯示，內(nèi)斜視和完全斜視患病率最高的是美洲和歐洲，但外斜視在亞洲，尤其是中國和澳大利亞的患病率更高。最近一項在香港對華裔兒童的研究發(fā)現(xiàn)，斜視的患病率為 3.1%，外斜視與內(nèi)斜視的比例為 9.75:1。在美國，多民族兒童眼病研究顯示不同民族內(nèi)斜視和外斜視的比例存在差異。非西班牙裔白人兒童內(nèi)斜視的發(fā)生率高于外斜視，而非洲裔美國人、亞裔和西班牙裔兒童中外斜視比內(nèi)斜視更常見。相反，巴爾的摩兒童眼病研究報告稱，白人和黑人兒童的內(nèi)斜視和外斜視發(fā)生率相同。多項其他研究報告稱，白人群體中內(nèi)斜視的患病率高于外斜視 ，這表明群體遺傳差異尤其會增加內(nèi)斜視的風險。

哪些人因更容易發(fā)生斜視而需要進行基因檢測？

斜視既有遺傳風險因素，也有環(huán)境風險因素。除了家族史，非眼部斜視風險因素還包括低出生體重、早產(chǎn)、妊娠期間母親吸煙、宮內(nèi)藥物暴露、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和高齡母親。眼部風險因素包括遠視（>2 D）和中度屈光參差，這些因素可能具有遺傳風險因素。不同性別的斜視發(fā)病率沒有顯著差異。有趣的是，其中一些環(huán)境風險因素與新生兒群體的表觀遺傳變化（特別是甲基化變化）有關(guān)。母親吸煙、出生體重、早產(chǎn)和母親年齡較大均與甲基化改變獨立相關(guān)。甲基化模式會影響基因表達，這表明斜視的遺傳風險因素和環(huán)境風險因素之間可能存在機制聯(lián)系。

雙胞胎和家庭研究的揭示斜視基因的遺傳性

希波克拉底首先注意到斜視有家族遺傳的傾向；他觀察到：“父母眼睛歪斜，孩子大多也會斜視”。雖然遺傳風險顯然在斜視的發(fā)展中起著一定的作用，但很多醫(yī)生不清楚內(nèi)斜視、外斜視和垂直偏差是否由獨特的遺傳風險因素造成，或者是否有共同的遺傳風險是所有形式斜視的基礎(chǔ)。在大多數(shù)家族中，所有受影響的個體都具有相同類型的斜視（內(nèi)斜視與外斜視），但也有家族不一致的例子。很明顯，沒有一個基因可以解釋所有的斜視病例，斜視基因檢測需要覆蓋更多的基因序列和基因類型。

雙胞胎研究表明，斜視與遺傳因素有關(guān)，特別是對于內(nèi)斜視。同卵雙胞胎的斜視一致率為 54%–82%，而異卵雙胞胎的斜視一致率為 14%–47%。一些家族研究表明，斜視患兒的家庭成員中斜視的患病率很高 。斜視基因解碼基因檢測結(jié)合先前的 12 項家族研究報告稱， 30.6% 的斜視患者的近親患有斜視。更期的一項研究報告稱， 18.7% 的斜視病例至少有一名患有斜視的一級親屬?；疾』純阂患売H屬的相對風險估計在 3 至 5 之間。在校正上述環(huán)境風險因素后，遺傳因素仍然顯著。

斜視基因檢測所進行的大型家族連鎖分析——斜視是孟德爾遺傳病嗎？

在斜視以明顯的孟德爾模式遺傳的大型斜視家系中，一些研究已經(jīng)使用連鎖分析來識別與斜視相關(guān)的潛在基因座（表格1）。7p22.1 (STBM1) 上的一個基因座被定位在一個大家族中，屬于隱性模型，盡管遺傳似乎是顯性的。這個基因座在另一個顯性模型下的家族中被多次發(fā)現(xiàn)，說明了這一基因的致病性。通過合并日本家族，在顯性模型中顯示在 4q28.22 處有連鎖，在隱性模型中顯示在 7q31.2 處有連鎖。MGST2和WNT2已被提議作為這些基因座的候選基因，基因檢測數(shù)據(jù)庫沒有收錄特定的變異。斜視基因解碼基因檢測可以較為準確的做出判斷。在一個大家族中，家庭成員之間的斜視表型各異，在 14q12 處顯示出連鎖；最有可能的候選變異是FOXG1附近的 4 bp 非編碼缺失。還有兩項關(guān)于大血親家族的基因解碼，其中一些人患有嬰兒內(nèi)斜視，另一些人患有 Duane 眼后退綜合征。第一項基因檢測基因解碼在 16p13.12-p12.3 染色體上發(fā)現(xiàn)了一個隱性 6MB 帶；另一項基因檢測基因解碼在一個家系中發(fā)現(xiàn)了兩個潛在基因座（3p26.3–26.2 和 6q24.2–25.1），該家系中有三名兄弟姐妹患有內(nèi)斜視，四名兄弟姐妹患有 Duane 眼后退綜合征。在一個中國大家族中，在 2q22.3–2q32.1 處發(fā)現(xiàn)了連鎖，外顯子組測序在連鎖區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)了LRP2的罕見雜合變異。在一個無關(guān)家族中發(fā)現(xiàn)了同一基因中的另一個罕見變異。對另一個中國家族的外顯子組分析發(fā)現(xiàn)了幾個候選變異，但由于沒有使用基因解碼技術(shù)，未明確變異的功能證據(jù)。另一項基因解碼基因檢測貢獻了 18 個斜視家系的外顯子組分析。在五個家族中，發(fā)現(xiàn)了一種潛在風險變異（定義為與疾病分離的罕見、預測有害的變異）。具有潛在風險變異的基因是FAT3、KCNH2、CELSR1和TTYH1。由于這些研究都在不同的家族中發(fā)現(xiàn)了不同的潛在風險變異，因此很明顯斜視存在顯著的遺傳異質(zhì)性。

表1：通過連鎖分析確定常見的斜視基因位點。

斜視的 GWAS ——斜視是一種常見的疾病嗎？

人群中常見的疾病往往有多個基因起作用，每個基因變異的影響都很小。在尋找導致斜視風險的常見變異方面，兩項全基因組關(guān)聯(lián)研究（納入標準不同）各報道了一個風險等位基因。一項關(guān)于非調(diào)節(jié)性內(nèi)斜視的 GWAS 研究，包括發(fā)現(xiàn)隊列中的 826 名具有歐洲血統(tǒng)的美國患者和復制隊列中的 689 名來自澳大利亞和英國的患者，發(fā)現(xiàn)了一個風險等位基因，即 21 號染色體 rs2244352 處 WRB 基因內(nèi)含子中的功能性單核苷酸多態(tài)性 (SNP)，它影響 WRB 和鄰近基因的表達。該區(qū)域是印跡，風險等位基因優(yōu)先由父系遺傳。第二項 GWAS 納入了英國生物樣本庫中 1,345 名自報患有斜視的個體，在 17q25 染色體上發(fā)現(xiàn)了一個位點，其主要 SNP 位于TSPAN10內(nèi)。17q25 位點跨越NPLOC4 – TSPAN10 – PDE6G基因簇，該基因簇通過 GWAS 與多種其他眼部疾病相關(guān)，包括黃斑厚度、散光、視網(wǎng)膜微血管大小 ( 68 ) 和近視。英國生物樣本庫的表型分析基于年齡在 37 至 73 歲之間的參與者的自報。具體來說，參與者報告他們是否戴眼鏡，如果戴，則被要求選擇原因。選擇“自兒童時期斜視或轉(zhuǎn)動眼睛（稱為斜視）”的參與者被歸類為患有斜視。這可能會導致調(diào)節(jié)性內(nèi)斜視（以及相關(guān)的遠視）或?qū)⑿币暬颊咤e誤地歸類為對照組（如果他們不戴眼鏡的話）。斜視組的遠視程度比對照組更嚴重，但斜視與 17q25 基因座之間的關(guān)聯(lián)與屈光不正無關(guān)。在一組經(jīng)斜視矯正師檢查并被確定患有斜視的 7 歲兒童中，也復制了與該基因座的關(guān)聯(lián)。在那群 5,200 名兒童中（其中 145 名患有斜視），領(lǐng)先變異與任何斜視和外斜視均有關(guān)，但與內(nèi)斜視無獨立關(guān)聯(lián)。然而，斜視的基因解碼基因要仙河風暴 指出，一些外斜視兒童可能在接受內(nèi)斜視手術(shù)后變?yōu)橥庑币?，而且外斜視兒童的?shù)量相當少（只有 28 名）。在 FinnGenn 隊列中復制了這些等位基因與斜視的關(guān)聯(lián)，該隊列根據(jù)電子健康記錄數(shù)據(jù)對患者進行表型分析。芬蘭隊列包括 3,515 例所有亞型的斜視病例（包括會聚性斜視、發(fā)散性斜視、麻痹性斜視和垂直斜視、調(diào)節(jié)性內(nèi)斜視、間歇性異斜視等）和 173,384 例對照，WRB 多態(tài)性與“任何斜視”和“發(fā)散性斜視”相關(guān)，TSPAN10 多態(tài)性與“任何斜視”、“會聚性斜視”和“發(fā)散性斜視”相關(guān)?？傮w而言，數(shù)據(jù)表明這兩種多態(tài)性對斜視的人群歸因風險有顯著影響，但還需要更多樣本量更大、表型一致的 GWAS 研究。

斜視基因檢測包括了拷貝數(shù)變異 (CNV)嗎？

群體遺傳變異的其他來源是拷貝數(shù)變異 (CNV) 和結(jié)構(gòu)變異。CNV 是 DNA 大片段的重復或缺失，而結(jié)構(gòu)變異是 DNA 的重排，例如倒位、從一條染色體到另一條染色體的序列插入或染色體之間的易位。CNV 是遺傳變異的重要來源，也是產(chǎn)生人與人這間不同的重要因素，包括疾病的發(fā)生和天賦潛能的形成。許多常見的 CNV 代表良性多態(tài)性，但特定基因座的罕見 CNV 會導致疾病。CNV 會增加幾種具有復雜遺傳的神經(jīng)精神疾病的遺傳風險，包括智力障礙、自閉癥譜系障礙、重度抑郁癥、注意力缺陷多動障礙和圖雷特綜合癥 。在斜視方面，一項研究報告稱，內(nèi)斜視樣本中存在大量 CNV，而且三種特定的重復會顯著增加內(nèi)斜視的風險。他們將 1,614 名患有單獨內(nèi)斜視的白人與 3,992 名種族匹配的對照個體進行了比較，所有個體均在 Illumina Omni SNP 陣列上進行基因分型，并使用兩種隱馬爾可夫模型 (hmm) CNV 調(diào)用算法 PennCNV和 QuantiSNP來識別 CNV。三種罕見的復發(fā)性重復在內(nèi)斜視患者中顯著（p < 1 × 10 –6）更常見。4p15.2 處的 23 kb 重復包括未知的 lncRNA LOC101929161（也稱為 lnc-SEL1L3–2）的外顯子 1，并且與猴子保守，但在其他動物中不保守。 2p11.2 染色體上的重復跨越 lncRNA CYTOR和 microRNA miR4435，包含幾個假定的調(diào)控區(qū)域，并且某些區(qū)域在哺乳動物中是保守的，但在其他脊椎動物中并不保守。10q11.22 染色體上的重復跨越兩個 lncRNA：LINC00842和LOC105378577；三個蛋白質(zhì)編碼基因：ANTXRL（炭疽毒素受體樣基因）、ANXA8L1（膜聯(lián)蛋白 A8 樣基因 1）和NPY4R（神經(jīng)肽 Y 受體 4）；以及三個轉(zhuǎn)錄假基因：ANTXRLP1、FAM25BP和HNRNPA1P33。每次重復都會顯著增加內(nèi)斜視的風險 [OR 11.1（95% CI 4.6–25.2）、OR 14.16（95% CI 5.4–38.1）和 OR 8.96（95% CI 5.4–14.9）]。斜視基因解碼基因檢測正在進一步研究這些重復導致斜視的機制。

眼科致病基因鑒定基因解碼基因檢測指出，拷貝數(shù)變異與包括斜視在內(nèi)的神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。在神經(jīng)典型患者中，已報道兩例患有卡爾曼綜合征、X 連鎖魚鱗病和斜視的病例，這些病例在 X 染色體上有部分重疊的缺失。ANOS1 和 STS 的缺失分別引起了卡爾曼綜合征和 X 連鎖魚鱗病。兩名患者中缺失的另外四個基因是NLGN4X、VCX-A、PUDP和PNPLA4。兩名患者均無智力障礙或發(fā)育遲緩。

導致斜視發(fā)生的基因鑒定可以解釋患者的慢性疲勞綜合癥

到目前為止，在 CCDD 中發(fā)現(xiàn)的一個導致斜視的致病基因。由于相應腦運動神經(jīng)的神經(jīng)元分化或軸突引導異常，眼部 CCDD 患者會出現(xiàn)一條或多條眼外肌麻痹。先天性眼外肌纖維化 (CFEOM) 影響腦神經(jīng) 3 和 4，是由 KIF21A 、 TUBB3 、 TUBB2B 或 TUBA1A 的常染色體顯性錯義變異或 PHOX2A 的常染色體隱性變異引起的。Duane眼球后退綜合征影響腦神經(jīng)，導致一只或兩只眼睛外展受限。大多數(shù)病例具有不同的致病基因，但CHN1或MAFB的常染色體顯性變異可導致單獨的 Duane 綜合征， SALL4 的變異導致Duane-放射狀射線綜合征（Duane 綜合征加上前臂發(fā)育異常）。Duane 綜合征也是阿薩巴斯卡腦發(fā)育不良綜合征 (ABDS)/Bosley–Salih–Alorainy 綜合征 (BSAS) 的特征，由HOXA1的常染色體隱性變異引起。伴有進行性脊柱側(cè)彎的水平凝視麻痹 (HGPPS) 涉及眼球無法外展或內(nèi)收，是由ROBO3的常染色體隱性變異引起的。HOXB1變異導致一種綜合征，包括面癱和內(nèi)斜視，同時眼球無法完全運動。然而，很明顯，共同性斜視是由與 CCDD 不同的機制引起的，因為共同性斜視患者的運動能力和 MRI 上的腦運動神經(jīng)功能和外觀正常。

斜視基因檢測如何明確斜視遺傳綜合癥還是單純性斜視？

雖然共同性斜視通常是單獨的眼部疾病，但它也是許多遺傳綜合征和神經(jīng)發(fā)育障礙的共同特征。唐氏綜合征患者的斜視發(fā)病率為 33%。根據(jù)《眼科疾病的發(fā)病原因與針地性方案》，斜視與許多其他與智力障礙相關(guān)的染色體疾病有關(guān)，包括 7q 部分三體、10p 部分三體和 13q 重復。任何原因?qū)е碌闹橇φ系K者患斜視的可能性都顯著高于一般人群；比值比為 5.46。自閉癥譜系障礙患者的斜視發(fā)病率也增加（8%–22%）。斜視的基因解碼基因檢測根據(jù)斜視是相關(guān)遺傳綜合征的特征，編制了一份可能與斜視有關(guān)的233個基因列表。對這些潛在基因的分析表明，它們優(yōu)先在小腦、杏仁核和后腹頂葉皮層中表達，特別是在胎兒和早期發(fā)育階段。

斜視在導致視力不佳的眼部疾病中也很常見，包括視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、先天性白內(nèi)障、視神經(jīng)發(fā)育不全和白化病。視力不佳是導致這些疾病中斜視發(fā)展的原因，但導致視網(wǎng)膜、視神經(jīng)或晶狀體發(fā)育不良或功能障礙的基因變化也可能影響眼球運動系統(tǒng)。

斜視基因檢測的重要作用

斜視具有明顯的遺傳性，而其遺傳機制復雜且異質(zhì)性強。在個別家族中已發(fā)現(xiàn)幾個相關(guān)基因座和候選基因，單純的外顯子組測序尚未揭示出在相當大比例的斜視患者中存在的明確致病變異，說明基因檢測一定要伴隨著基因解碼進行使用。在整個人群中，GWAS 已確定兩個基因座會增加斜視風險，每個基因座的影響大小都相當小。三種 CNV 會增加斜視風險；它們的 OR 很大，但很少見。許多神經(jīng)發(fā)育障礙都包括斜視；一種假設(shè)是，單獨的斜視可能是由基因調(diào)控改變引起的，而基因調(diào)控的改變會導致更嚴重的神經(jīng)功能障礙。改變的基因調(diào)控可能是將所有斜視風險因素聯(lián)系起來的共同機制。CNV 可能通過破壞增強子和沉默子與啟動子的接近度來改變基因調(diào)控，GWAS 確定的 SNP 會影響附近基因的調(diào)控，環(huán)境風險因素會影響表觀遺傳甲基化，進而影響基因調(diào)控。需要使用基因解碼技術(shù)進一步呈現(xiàn)和改進識別調(diào)控區(qū)域變異的方法，以充分了解斜視的遺傳原因。