【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)指導(dǎo)芳香化酶抑制劑阿曲那唑治療男性不育癥的臨床實(shí)驗(yàn)

為什么要研究基因檢測(cè)指導(dǎo)下采用阿曲那唑治療男性不育癥？

用于治療男性不育癥的 AI 的給藥可以追溯到 1981 年，當(dāng)時(shí) Vigersky 和 ??Glass 報(bào)告給 10 名連續(xù)的特發(fā)性少精癥 delta 1-睪內(nèi)酯患者，一種類(lèi)固醇 AI，每天 1 克，持續(xù) 6 到 12 個(gè)月。他們?cè)O(shè)法觀察到血清 E2 (-34%) 水平顯著降低，T (+47%) 水平和 T/E2 比值 (+126%) 升高，其中 8 名患者的精子濃度和精子總數(shù)顯著增加數(shù)數(shù)。從那時(shí)起，許多研究評(píng)估了類(lèi)固醇和非類(lèi)固醇芳香化酶抑制劑對(duì)少精癥和弱精子癥患者的影響。

然而，直到 Pavlovich 等人進(jìn)行的研究，AI 治療的 T/E2 比值的臨界值才確定。發(fā)表于 2001 年。在他們的研究中，患有嚴(yán)重男性不育癥的男性的特征是 T/E2 比率為 6.9，而生育對(duì)照的平均 T/E2 比率為 14.5。因此，根據(jù)可育對(duì)照的下 20 個(gè)百分位數(shù)，建議將 10 作為正常 T/E2 比值的下限（T 以 ng/dL 為單位，E2 以 pg/mL 為單位）。

基于此提議，幾乎所有后續(xù)研究均以T/E2比值<10作為男性不育患者AIs治療的指征，普遍顯示出T/E2比值正?；途簠?shù)正?；挠行?。然而，尚無(wú)研究評(píng)估芳香化酶抑制劑對(duì) T/E2 比值 > 10 的患者的影響，尤其是更具選擇性和更廣泛使用的非甾體類(lèi) AI。這些患者是否也可以從 AIs 治療中獲益仍然未知。

不過(guò)，三項(xiàng)研究為這個(gè)問(wèn)題提供了線索。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，比較了 357 名特發(fā)性不育男性和 318 名已證實(shí)可育男性的血清 T、LH、E2 水平和 E2/T 比值，Andersson 等人。觀察到這兩組之間存在顯著差異。更重要的是，對(duì)于絕大多數(shù)可生育對(duì)照，T/E2 比率介于 14 到 71 之間，盡管沒(méi)有提供確切的數(shù)字。在這種情況下，可育男性“正常”T/E2 比值的真實(shí)臨界值至少應(yīng)大于 10，更何況 Andersson 研究中可育對(duì)照的樣本量遠(yuǎn)大于 Pavlovich 等人的研究阿爾。 （318 對(duì) 40）。因此，10 作為正常 T/E2 比率定義值的合理性受到質(zhì)疑。

另外兩項(xiàng)研究提供了間接證據(jù)。 Çakan等人。評(píng)估了檸檬酸他莫昔芬 (TAM) 對(duì) 127 名患有特發(fā)性少弱畸精癥的正常促性腺激素患者的影響，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者在治療期間的 T/E2 比率顯著下降。通過(guò)使用阿那曲唑替代 TAM 再過(guò)三個(gè)月使該比例正常化，可以有效提高精子濃度和活力。賊近，Shoshany 等人。進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，以評(píng)估阿那曲唑?qū)ι倬Y低雄激素性低生育力男性的影響，其中少數(shù)患者（n = 8）先前對(duì)克羅米芬檸檬酸鹽（CC）有不良反應(yīng)。所有這八名患者的精子濃度、活力和 T/E2 比率均顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，CC 和 TAM 的無(wú)反應(yīng)者仍然可以從阿那曲唑治療中獲益，因此對(duì) T/E2 >10 的患者使用阿那曲唑可能是有希望的。

基因檢測(cè)指導(dǎo)下的男性不育癥治療研究為這一假設(shè)提供了一定的驗(yàn)證。 T組患者精液量、精子濃度、總精子數(shù)、PR%、TPMC、血清T和T/E2比值顯著增加，見(jiàn)效率達(dá)86%。這些參數(shù)的變化也與 T/E2 比值 <10 的患者相當(dāng)，表明由于芳香酶抑制導(dǎo)致的 T 增加、E2 減少和 T/E2 比值升高可刺激精子發(fā)生，即使在血清 T 水平正常的少弱畸精子患者中也是如此和 T/E2 比率。 AIs 對(duì)這類(lèi)患者的有效性可能通過(guò)睪丸內(nèi) T 和睪丸內(nèi) T/E2 比值的作用來(lái)解釋?zhuān)@可能不同于血清 T 水平和 T/E2 比值。這得到了 Lardone 等人的支持。他們發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，有效性支持細(xì)胞綜合征患者的睪丸內(nèi) T/E2 比率顯著降低，而他們的血清 T、E2 和 T/E2 比率保持在正常范圍內(nèi)。此外，與外周脂肪組織的活性相比，睪丸內(nèi)芳香化酶的活性可能是壓倒性的，正如我們研究中超重患者的亞組分析所示，與 BMI < 的正?；颊呦啾?，精液參數(shù)沒(méi)有顯著益處。 然而，需要更直接的證據(jù)來(lái)證明這一想法。

E 組的結(jié)果與大多數(shù)先前關(guān)于芳香化酶抑制劑治療 T/E2 比率 <10 的患者的研究一致。賽拉姆等人。還報(bào)道了來(lái)曲唑治療后 T/E2 比率、精液量、精子活力和活動(dòng)精子總數(shù)顯著增加。然而，人工智能對(duì)幾個(gè)精液參數(shù)的改善仍然存在爭(zhēng)議。 Shoshany 等人的結(jié)果。顯示精子濃度和活動(dòng)精子總數(shù)增加，但射精量和精子活力沒(méi)有顯著改善。具體而言，在 E 組中，4 名非梗阻性無(wú)精子癥患者中有 2 名精子返回射精，8 名隱精子癥患者中有 5 名精子濃度升高至 >2 M/mL，為這一觀點(diǎn)提供了證據(jù)AIs 治療可以使 T/E2 比率 <10 的精子發(fā)生嚴(yán)重受損的患者受益。

佳學(xué)基因檢測(cè)的結(jié)果也有助于解決芳香化酶抑制劑和 SERM 之間的藥物選擇難題，尤其是當(dāng)患者的 T/E2 比率 > 10 時(shí)。赫洛等人。比較了阿那曲唑和 CC 在性腺功能減退不育男性中的療效。然而，參與研究的所有 26 名患者的平均 T/E2 比率均小于 10。盡管 SERMs 長(zhǎng)期以來(lái)一直被提倡作為特發(fā)性少精子癥的經(jīng)驗(yàn)性治療，但賊新的一項(xiàng)包括 16 項(xiàng)研究的薈萃分析未能顯示 SERMs 治療對(duì)特發(fā)性不育患者的精子濃度、進(jìn)行性和總活力有顯著影響。此外，幾項(xiàng)比較研究報(bào)告了 CC 和 TAM 的副作用和精液參數(shù)下降。在一份案例報(bào)告中，Pasqualotto 等人。甚至發(fā)現(xiàn) 3 例嚴(yán)重少精子癥患者在 CC 治療后出現(xiàn)無(wú)精子癥。因此，無(wú)論 T/E2 比率如何，我們的研究都傾向于芳香化酶抑制劑而不是 SERM。

不可避免地，由于采用回顧性設(shè)計(jì)，我們的研究存在一些局限性，例如選擇偏倚。我們?cè)噲D將所有接受阿那曲唑治療的患者都包括在內(nèi)，以盡量減少偏差。 T 組的樣本量也相對(duì)較小，這可能會(huì)削弱證據(jù)。此外，由于一名患者的妻子在治療期間實(shí)現(xiàn)了自然妊娠，其他患者的妊娠結(jié)局并未得到跟蹤，因此精液參數(shù)改善的臨床意義可能被低估。

盡管有這些局限性，佳學(xué)基因關(guān)于男性不育癥與基因檢測(cè)的研究支持阿那曲唑在更普遍的臨床情況下對(duì)少弱精子癥男性的有效性。 T/E2 比率 <10 和 >10 的患者同樣可以從阿那曲唑給藥中獲益。因此，T/E2 比率不應(yīng)被視為 AIs 治療的分?jǐn)?shù)值，真正正常的 T/E2 比率有必要由未來(lái)具有更大樣本量的生育對(duì)照研究來(lái)確定。我們的結(jié)果還表明，在治療少弱精子癥患者時(shí)，芳香化酶抑制劑可以?xún)?yōu)先于 SERM，其療效和耐受性良好。此外，可以研究睪丸內(nèi) T/E2 比率和芳香酶活性的作用，還需要前瞻性、隨機(jī)、盲法、安慰劑對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證基因檢測(cè)的結(jié)果。

基因檢測(cè)指導(dǎo)阿曲那唑治療男性育癥的研究結(jié)論

大多數(shù)有或沒(méi)有異常 T/E2 比率的不育男性對(duì)阿那曲唑治療有反應(yīng)，精液參數(shù)和性激素水平顯著改善。阿那曲唑在 T/E2 超過(guò) 10 的男性不育患者中顯示出潛在的有效性，這有待未來(lái)的前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究證實(shí)。

基因檢測(cè)指導(dǎo)阿曲那唑治療男性育癥的研究關(guān)鍵詞

阿那曲唑,芳香酶抑制劑,男性不育癥,睪酮與雌二醇的比例,基因檢測(cè),用藥指導(dǎo),臨床實(shí)驗(yàn)