【佳學基因檢測】基因檢測指導芳香化酶抑制劑阿曲那唑治療男性不育癥的臨床實驗

為什么要研究基因檢測指導下采用阿曲那唑治療男性不育癥？

用于治療男性不育癥的 AI 的給藥可以追溯到 1981 年，當時 Vigersky 和 ??Glass 報告給 10 名連續(xù)的特發(fā)性少精癥 delta 1-睪內酯患者，一種類固醇 AI，每天 1 克，持續(xù) 6 到 12 個月。他們設法觀察到血清 E2 (-34%) 水平顯著降低，T (+47%) 水平和 T/E2 比值 (+126%) 升高，其中 8 名患者的精子濃度和精子總數顯著增加數數。從那時起，許多研究評估了類固醇和非類固醇芳香化酶抑制劑對少精癥和弱精子癥患者的影響。

然而，直到 Pavlovich 等人進行的研究，AI 治療的 T/E2 比值的臨界值才確定。發(fā)表于 2001 年。在他們的研究中，患有嚴重男性不育癥的男性的特征是 T/E2 比率為 6.9，而生育對照的平均 T/E2 比率為 14.5。因此，根據可育對照的下 20 個百分位數，建議將 10 作為正常 T/E2 比值的下限（T 以 ng/dL 為單位，E2 以 pg/mL 為單位）。

基于此提議，幾乎所有后續(xù)研究均以T/E2比值<10作為男性不育患者AIs治療的指征，普遍顯示出T/E2比值正?；途簠嫡；挠行?。然而，尚無研究評估芳香化酶抑制劑對 T/E2 比值 > 10 的患者的影響，尤其是更具選擇性和更廣泛使用的非甾體類 AI。這些患者是否也可以從 AIs 治療中獲益仍然未知。

不過，三項研究為這個問題提供了線索。在一項前瞻性隊列研究中，比較了 357 名特發(fā)性不育男性和 318 名已證實可育男性的血清 T、LH、E2 水平和 E2/T 比值，Andersson 等人。觀察到這兩組之間存在顯著差異。更重要的是，對于絕大多數可生育對照，T/E2 比率介于 14 到 71 之間，盡管沒有提供確切的數字。在這種情況下，可育男性“正常”T/E2 比值的真實臨界值至少應大于 10，更何況 Andersson 研究中可育對照的樣本量遠大于 Pavlovich 等人的研究阿爾。 （318 對 40）。因此，10 作為正常 T/E2 比率定義值的合理性受到質疑。

另外兩項研究提供了間接證據。 Çakan等人。評估了檸檬酸他莫昔芬 (TAM) 對 127 名患有特發(fā)性少弱畸精癥的正常促性腺激素患者的影響，發(fā)現(xiàn)大多數患者在治療期間的 T/E2 比率顯著下降。通過使用阿那曲唑替代 TAM 再過三個月使該比例正?；?，可以有效提高精子濃度和活力。賊近，Shoshany 等人。進行了一項回顧性研究，以評估阿那曲唑對少精癥低雄激素性低生育力男性的影響，其中少數患者（n = 8）先前對克羅米芬檸檬酸鹽（CC）有不良反應。所有這八名患者的精子濃度、活力和 T/E2 比率均顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，CC 和 TAM 的無反應者仍然可以從阿那曲唑治療中獲益，因此對 T/E2 >10 的患者使用阿那曲唑可能是有希望的。

基因檢測指導下的男性不育癥治療研究為這一假設提供了一定的驗證。 T組患者精液量、精子濃度、總精子數、PR%、TPMC、血清T和T/E2比值顯著增加，見效率達86%。這些參數的變化也與 T/E2 比值 <10 的患者相當，表明由于芳香酶抑制導致的 T 增加、E2 減少和 T/E2 比值升高可刺激精子發(fā)生，即使在血清 T 水平正常的少弱畸精子患者中也是如此和 T/E2 比率。 AIs 對這類患者的有效性可能通過睪丸內 T 和睪丸內 T/E2 比值的作用來解釋，這可能不同于血清 T 水平和 T/E2 比值。這得到了 Lardone 等人的支持。他們發(fā)現(xiàn)與對照組相比，有效性支持細胞綜合征患者的睪丸內 T/E2 比率顯著降低，而他們的血清 T、E2 和 T/E2 比率保持在正常范圍內。此外，與外周脂肪組織的活性相比，睪丸內芳香化酶的活性可能是壓倒性的，正如我們研究中超重患者的亞組分析所示，與 BMI < 的正?；颊呦啾龋簠禌]有顯著益處。 然而，需要更直接的證據來證明這一想法。

E 組的結果與大多數先前關于芳香化酶抑制劑治療 T/E2 比率 <10 的患者的研究一致。賽拉姆等人。還報道了來曲唑治療后 T/E2 比率、精液量、精子活力和活動精子總數顯著增加。然而，人工智能對幾個精液參數的改善仍然存在爭議。 Shoshany 等人的結果。顯示精子濃度和活動精子總數增加，但射精量和精子活力沒有顯著改善。具體而言，在 E 組中，4 名非梗阻性無精子癥患者中有 2 名精子返回射精，8 名隱精子癥患者中有 5 名精子濃度升高至 >2 M/mL，為這一觀點提供了證據AIs 治療可以使 T/E2 比率 <10 的精子發(fā)生嚴重受損的患者受益。

佳學基因檢測的結果也有助于解決芳香化酶抑制劑和 SERM 之間的藥物選擇難題，尤其是當患者的 T/E2 比率 > 10 時。赫洛等人。比較了阿那曲唑和 CC 在性腺功能減退不育男性中的療效。然而，參與研究的所有 26 名患者的平均 T/E2 比率均小于 10。盡管 SERMs 長期以來一直被提倡作為特發(fā)性少精子癥的經驗性治療，但賊新的一項包括 16 項研究的薈萃分析未能顯示 SERMs 治療對特發(fā)性不育患者的精子濃度、進行性和總活力有顯著影響。此外，幾項比較研究報告了 CC 和 TAM 的副作用和精液參數下降。在一份案例報告中，Pasqualotto 等人。甚至發(fā)現(xiàn) 3 例嚴重少精子癥患者在 CC 治療后出現(xiàn)無精子癥。因此，無論 T/E2 比率如何，我們的研究都傾向于芳香化酶抑制劑而不是 SERM。

不可避免地，由于采用回顧性設計，我們的研究存在一些局限性，例如選擇偏倚。我們試圖將所有接受阿那曲唑治療的患者都包括在內，以盡量減少偏差。 T 組的樣本量也相對較小，這可能會削弱證據。此外，由于一名患者的妻子在治療期間實現(xiàn)了自然妊娠，其他患者的妊娠結局并未得到跟蹤，因此精液參數改善的臨床意義可能被低估。

盡管有這些局限性，佳學基因關于男性不育癥與基因檢測的研究支持阿那曲唑在更普遍的臨床情況下對少弱精子癥男性的有效性。 T/E2 比率 <10 和 >10 的患者同樣可以從阿那曲唑給藥中獲益。因此，T/E2 比率不應被視為 AIs 治療的分數值，真正正常的 T/E2 比率有必要由未來具有更大樣本量的生育對照研究來確定。我們的結果還表明，在治療少弱精子癥患者時，芳香化酶抑制劑可以優(yōu)先于 SERM，其療效和耐受性良好。此外，可以研究睪丸內 T/E2 比率和芳香酶活性的作用，還需要前瞻性、隨機、盲法、安慰劑對照研究來驗證基因檢測的結果。

基因檢測指導阿曲那唑治療男性育癥的研究結論

大多數有或沒有異常 T/E2 比率的不育男性對阿那曲唑治療有反應，精液參數和性激素水平顯著改善。阿那曲唑在 T/E2 超過 10 的男性不育患者中顯示出潛在的有效性，這有待未來的前瞻性、隨機、對照研究證實。

基因檢測指導阿曲那唑治療男性育癥的研究關鍵詞

阿那曲唑,芳香酶抑制劑,男性不育癥,睪酮與雌二醇的比例,基因檢測,用藥指導,臨床實驗