【佳學基因檢測】46,XX睪丸性發(fā)育差異基因解碼基因檢測

遺傳病、罕見病基因檢測導讀：

根據(jù)《人體基因序列變化及臨床表征》以及《生殖科常見遺傳病的基因檢測分析》，46,XX睪丸性發(fā)育差異基因檢測是對英文名稱為46,XX testicular difference of sex development的性別發(fā)育障礙疾病從基因序列、基因突變的變化是否是疾病發(fā)生的原因的角度進行的醫(yī)學檢測分析。該病又叫做46,XX testicular disorder of sex development 、46,XX testicular DSD、 nonsyndromic 46,XX testicular disorder/difference of sex development、XX male syndrome。46-XX睪丸性發(fā)育差異基因檢測在不同的機構、從不同的醫(yī)生的描述中又叫做46，XX睪丸性發(fā)育障礙遺傳測試、46，XX睪丸DSD基因分析、非綜合征性46，XX睪丸疾病/性別發(fā)育差異分子診斷、XX男性綜合征基因測試。

具有什么的臨床特征的人醫(yī)生需提出46,XX睪丸性發(fā)育差異基因檢測的檢測申請

46,XX睪丸性發(fā)育差異的特征是： 存在 46,XX 核型； 從典型的男性到模棱兩可的外生殖器； 兩個睪丸； 無精癥; 沒有苗勒管結構； 并且沒有其他綜合征特征，例如泌尿生殖系統(tǒng)以外的先天性異常、學習障礙/認知障礙或行為問題。 大約 85% 的46,XX睪丸性發(fā)育差異患者在青春期后出現(xiàn)正常的陰毛和正常大小的陰莖，但睪丸小、發(fā)育成為男性乳房和無精子癥導致的不育癥。 大約 15% 的非綜合征性46,XX睪丸性發(fā)育差異在出生時存在不明確的生殖器。 性別角色和性別認同為男性。 如果不治療，患有46,XX睪丸性發(fā)育差異的男性會出現(xiàn)睪酮缺乏。

46,XX睪丸性發(fā)育差異所應進行的診斷/測試

46,XX睪丸性發(fā)育差異的診斷基于臨床表現(xiàn)、內(nèi)分泌檢測和細胞遺傳學檢測的結合。 內(nèi)分泌研究通常顯示繼發(fā)于睪丸衰竭的高促性腺激素性腺功能減退癥。 550帶水平的細胞遺傳學研究表明 46,XX 核型。 SRY 是編碼性別決定區(qū) Y 蛋白的基因，是已知與 46,XX 睪丸 DSD 相關的主要基因。 約 80% 的46,XX睪丸性發(fā)育差異為 SRY 陽性，如使用 FISH 或染色體微陣列所示。 SRY 陰性個體的其他原因包括 SOX3 或 SOX9 中或周圍的小拷貝數(shù)變異 (CNV) 以及 NR5A1 或 WT1 中的特定雜合致病變異。
 

46,XX睪丸性發(fā)育差異基因檢測案例

性發(fā)育障礙 (DSD) 是一個涵蓋范圍廣泛的條件，其中染色體、性腺或表型（生殖器）性別不典型。性發(fā)育障礙 (DSD) 分為 3 類，即性染色體 DSD、46,XY DSD 和 46,XX DSD。 卵睪 DSD (OT-DSD)，以前稱為真性雌雄同體，是指同時具有睪丸和卵巢組織的個體，總發(fā)生率為 100,000 例活產(chǎn)中的 1 例。

人們普遍認為，睪丸特異性蛋白 Y 連鎖區(qū) (TSPY) 會增加 DSD 患者患性腺生殖細胞瘤 (GCT) 的風險。 因此，不是 TSPY 嵌合體的 46, XX DSD 患者患癌癥的風險并不高。 在患有 46,XX OT-DSD 的個體的性腺中出現(xiàn)腫瘤的實例并不常見。在佳學基因男科生殖異常病案集中，收錄了一例男性表型 46, XX OT-DSD 患有精原細胞瘤，通過手術結合新化療、化學療法和睪丸激素替代品成功治療。

2019 年 8 月 29 日，佳學基因合作醫(yī)院男科收治一名以腹部包塊為主訴 3 個月的 36 歲表型男性。患者已婚，無親生子女，家族中沒有顯著的歷史。 患者報告可以正常勃起。 身高170cm，體重51kg。 體格檢查示右腹有一質(zhì)硬腫塊，可輕度活動。 發(fā)現(xiàn)腹面有手術疤痕和尿道瘺，睪丸缺失。 患者描述通過瘺管漏尿和規(guī)律月經(jīng)。 既往病史顯示，他在12歲時被診斷為“尿道下裂雙側(cè)隱睪癥”，并接受了尿道下裂尿道成形術（詳情不詳）。 外生殖器外觀呈男性表型，陰莖發(fā)育良好。 尿道口位置正常。 第二性征正常，未發(fā)現(xiàn)男性乳房發(fā)育。腹盆腔計算機斷層掃描顯示一個巨大的腫瘤，大小為 15 × 10 cm，占據(jù)了腹盆腔、子宮和左側(cè)的囊性卵巢。 胸部計算機斷層掃描顯示沒有轉(zhuǎn)移的證據(jù)。 生化評估顯示睪酮 (0.16 ng/mL) 降低，催乳素 (26.39 ng/mL)、雌二醇 (94 pg/mL)、黃體酮 (10.92 ng/mL)、β-人絨毛膜促性腺激素 (β-HCG，65.58 mIU/ 毫升）和碳水化合物抗原 125（CA125，421.5 U/毫升）。 其他標記物，如甲胎蛋白 (AFP) 和促卵泡激素，均在正常范圍內(nèi)（圖 2.2）。 染色體分析基因檢測顯示 46，XX 核型。 沒有發(fā)現(xiàn) Y 染色體。 使用 Y 染色體性別決定區(qū) (SRY) 特異性引物對外周血白細胞 DNA 進行聚合酶鏈反應擴增，結果為陰性。鑒于這些發(fā)現(xiàn)和惡性腫瘤的可能性，患者接受了超聲引導下的活檢。 病理檢查顯示精原細胞瘤。 免疫組化結果如下：Sal樣蛋白4（SALL 4，+）、胎盤堿性磷酸酶（PLAP，+）、波形蛋白（部分+）、抗原Ki67（Ki67，+，約40%）、分化簇（ CD) 30 (−)、CD117 (+)、CD20 (−)、CD3 (−)、CD5 (−)、CD56 (−)、AFP (−)、細胞角蛋白 (CK) 8/18 (−)、CK7 ( −), CK20 (−), CK 高分子量 (CKH, −), CK 低分子量 (CKL, −), CK 泛 (−), 白細胞共同抗原 (LCA, −), Sox-10 (−), 突觸素 (SYN, -)、GATA3 (-)、可溶性蛋白 100 (S-100, -)、人黑色素瘤黑 45 (HMB45, -)、間變性淋巴瘤激酶 (ALK, -) 和配對盒 8 (PAX8 , −). 患者臨床分期為T1N0M0。患者在手術前接受了 2 個周期的依托泊苷和順鉑（依托泊苷：100 毫克，第 1 天至第 5 天；順鉑：100 毫克，第 1 天）。 根據(jù)實體瘤反應評估標準（RECIST 1.1 版）評估腫瘤對化療的反應。 化療2個周期后，腫瘤縮小至9 × 6 cm。 CA125 和 β-HCG 水平也下降。 成功進行了開放性隱睪切除術（腫瘤）、子宮陰道切除術和輸卵管卵巢切除術。 沒有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的證據(jù)。 病理檢查顯示存在小子宮、輸卵管和囊性卵巢。 腫塊由壞死和疤痕組織組成，沒有殘留的精原細胞瘤。 患者術后出院，無圍手術期并發(fā)癥?；颊咴谑中g后 2 個月接受了 2 個額外的化療周期，并且在 13 個月的隨訪中沒有疾病的證據(jù)。 AFP、β-HCG、CA125等腫瘤標志物均正常。 給患者開了睪丸激素以維持一般健康。 他報告了令人滿意的勃起。
 

46,XX睪丸性發(fā)育差異基因檢測的業(yè)內(nèi)共識性意見

在 OT-DSD 中，大約 60% 的患者有 46，XX，33% 有攜帶 Y 染色體（45，X/46，XY，46，XX/47，XXY）的鑲嵌或嵌合核型，只有 7% 有 46 ，XY。 以前的研究報告稱 SRY 是睪丸決定因素。 然而，大多數(shù) OT-DSD 患者沒有單獨的 Y 染色體，SRY 易位至 X 染色體或常染色體是一種常見機制。 賊近的證據(jù)表明，SRY 對男性發(fā)育是允許的，但不是強制性的。 XX OT-DSD 的其他原因包括 NR5A1 突變、SOX3 異常表達、SOX9 重復以及 RSPO1 和 WNT4 突變。

性別分配是 OT-DSD 管理中賊重要的方面。 然而，關于分配和手術沒有統(tǒng)一的共識。在非洲，由于文化因素，大多數(shù) 46,XX OT-DSDs 被作為男性扶養(yǎng)； 然而，在非洲以外的國家，這些個體往往被作為雌性養(yǎng)大。 理想情況下，由泌尿科、婦科、內(nèi)分泌科、心理學、精神病學、放射學、病理學、遺傳學和臨床生物化學專家組成的多學科團隊應該強制對此類患者進行評估和護理。 賊重要的是，應確定內(nèi)部和外部生殖器的功能潛力，因為在男性和女性的 OT-DSD 病例中，生育能力往往受損。如果內(nèi)生殖器合適，女性可以生育。而精子發(fā)生需要完整的 Y 染色體。 因此，46,XX OT-DSD導致男性不育。 在佳學基因的本例男科生殖異?；颊呤悄行?，沒有親生子女。

目前的知識表明，患有 DSD 的患者發(fā)生惡性腫瘤的風險增加，例如精原細胞瘤、性腺母細胞瘤和無性細胞瘤。 腫瘤發(fā)展的風險取決于許多參數(shù)，包括性腺形態(tài)、生殖細胞位置、生殖細胞的存在、生殖器形態(tài)、患者年齡和 TSPY 的存在。 此外，GCT 發(fā)展的風險因不同的 DSD 而異。 佳學基因解碼在基因檢測的實踐中將 DSD 分為幾個發(fā)生 II 型 GCT 的風險組，并報告說 OT-DSD 患者發(fā)生 GCT 的風險較低。 46,XY OT-DSD 的惡性風險為 3%，46,XX OT-DSD 的惡性風險更低。 迄今為止，已報道的 46,XX OT-DSD 個體性腺腫瘤發(fā)生的病例不到 10 例。 所有成年人都被歸類為男性。 7 名患者中有 5 名患有精原細胞瘤。 中位年齡為 35 歲（范圍，2 個月至 56 歲）。 手術是先進，其次是化療手術。